心血管系统疾病检查方法多样，其中无创性诊断并获取预后信息是目前相关影像学检查的研究热点。正电子发射断层扫描（PET）/磁共振成像（MRI）是将 PET 的分子影像与 MRI 的软组织对比功能结合起来达到优势互补的一种先进融合显像新技术。本文就目前心脏 PET/MRI 应用于心血管疾病诊断的几个主要方面进行简要介绍，包括动脉粥样硬化、缺血性心肌病、结节性心脏病以及心肌淀粉样病变等，以期促进心脏 PET/MRI 在该领域精准医学中更广泛地应用。
引用本文： 陈皓田, 王让, 魏敬, 范成中. 心脏正电子发射断层扫描/磁共振成像技术用于心血管疾病诊断的研究进展. 生物医学工程学杂志, 2020, 37(5): 897-902. doi: 10.7507/1001-5515.201812033 复制
引言
随着分子影像技术的不断发展，人们对心血管疾病的关注点已由原先对解剖形态改变的探查逐步转变为对早期功能改变的识别。正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）利用核素标记的显像剂，实现了在分子层面对生物学改变的探测，而磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）利用多参数成像，其分辨率高且无辐射，优势明显。如今，PET/MRI 融合显像的有机结合，克服了既往硬件不相容、图像效果差等问题，整体性能大幅提升，已逐渐进入临床。虽然目前尚缺乏 PET/MRI 在心血管疾病中大样本临床研究结论，但其临床应用价值已初步显现。本文就相关临床实践进行简要综述。
1 PET/MRI 应用优势及相关技术
相比于 PET/电子计算机断层扫描成像（computed tomography，CT），PET/MRI 具有以下优势：① MRI 多参数成像可获得优良的软组织分辨信息，为 PET 图像提供准确定位；② MRI 可用于生物分子及代谢评估，与 PET 互补；③ 运动伪影减少；④ 辐射剂量降低；⑤ 同一生理状况下获得的信息匹配度高。然而，受限于成像方式的物理学特性，PET/MRI 仍存在一些不足，如扫描时间较长、金属禁忌、费用较高等。
PET/MRI 融合显像为了获得优良的显示效果，需要重点解决:① 如何避免两种设备之间互相干扰；② 如何利用 MRI 数据对 PET 图像进行准确衰减校正。近年来，许多学者针对上述问题做了深入研究并取得进展。总体而言，PET/MRI 装配方式目前以设备一体化为主流，将改良的 PET 光电倍增管（photomultiplier tube，PMT），即雪崩光电倍增管（avalanche photodiodes，APD）或硅光电倍增管（silicon photomultipliers，SiPM），以嵌入或置入模式与 MRI 线圈整合，最大程度减少两种设备之间的干扰，实现 PET 与 MRI 图像同时采集，发挥仪器最大价值[1-2]。其次，在 PET/MRI 设备一体化的基础上，应用飞行时间（time of flight，TOF）技术，使 PET 图像重建噪声更低，对比度更高[1, 3]。目前几种主要商用 PET/MRI 设备的部分参数对比如表 1 所示。
表1
几种不同 PET/MRI 设备中相关 PET 参数的比较
Table1.
Comparison of PET related parameters in several different PET/MRI scanners
衰减校正对于 PET 图像的定量研究至关重要，然而 MRI 图像的采集缺乏类似于 CT 数据的组织衰减信息，因此其衰减校正是一难点。目前基于 MRI 图像的 PET 衰减校正方法主要分为区域分割法和图谱配准法，以前者应用较多。即，根据全身不同区域组织的衰减特性不同，图像被分割为空气、肺、软组织及骨骼等。在目前 MRI 的常用扫描序列当中，Dixon 序列能区分脂肪和含水组织，但无法对骨骼成像，主要应用于心脏 PET/MRI 的衰减校正[4]；而超短回波时间（ultrashort echo time，UTE）序列优势在于可对骨与空气清楚辨别；零回波时间（zero echo time，ZTE）序列对骨皮质的识别则更加精准[2]。需要注意的是，虽然上述几种 MRI 序列如今已得到广泛应用，但临床中基于 MRI 的 PET 衰减校正，应当避免或纠正金属伪影、截断伪影、组织反转以及呼吸伪影等异常图像的产生，防止误判[2, 5]。
2 PET/MRI 在心血管系统疾病中的应用
2.1 探测动脉粥样硬化斑块
动脉粥样硬化常发生在外周血管或冠脉内，炎症反应贯穿其形成的各个阶段。伴随巨噬细胞等炎症细胞浸润增多，斑块不稳定性加大，易发生破裂并导致血栓形成，这类斑块称为易损斑块（vulnerable plaque，VP）。近年来探测 VP 形成，靶向 VP 显像的分子探针主要围绕炎症分子、微小钙化、微血管生成以及活化酶等 VP 中存在的病理过程进行研究。PET 粥样硬化显像可先于病变血管出现狭窄前识别 VP，从而预防不良事件发生。目前，18F-氟脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）作为常用的 PET 显像剂的基础是，当巨噬细胞等炎症细胞浸润增多时，粥样硬化斑块不稳定性增加，斑块对显像剂 18F-FDG 的摄取也随之增加[9]。此外，还有 18F-氟化钠（18F-NaF）可作用于斑块内微小钙化灶，可特异性结合于钙化灶表面的羟基磷灰石，在 VP 识别和治疗监测中具有应用潜力，其敏感性更优于传统 CT 图像采集以及血管内超声等技术[10]。另外利用 18F 标记糖基化的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽（arg-gly-asp，RGD）得到 18F-galacto-RGD，在进行动脉粥样硬化显像时，可反映斑块内炎症及血管生成情况。Saraste 等[11]通过低脂饮食干预，使得实验组小鼠在斑块负荷无明显减小的情况下，摄取的 18F-galacto-RGD 量减低，提示 18F-galacto-RGD 可用于治疗监测。除上述三种显像剂外，其余还有多种靶向 VP 显像的显像剂也在研究之中[9]。
磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）技术通过多参数成像识别和探测斑块，无创并且无辐射，其利用“黑血”技术，即 T1 加权、T2 加权和质子密度加权成像实现了对斑块的定位和形态描述；而利用“亮血”技术，即主要使用 TOF-MRA 法，可观察斑块脂质核心及纤维帽等结构，目前较多应用于颈动脉斑块诊断及临床指导中。然而，在利用 MRA 进行冠状动脉成像时，存在着分辨率不足、易受生理运动干扰等问题[12]。Robson 等[13]使用 PET/MRI 技术，采用三维自由呼吸扰相梯度回波序列替代以往屏气梯度回波序列，并将 PET 重建迭代次数提高至 6 次，结果显示图像质量明显提高，冠脉病灶被显像剂准确定位，具有一定的应用前景。得益于分子影像和解剖学形态的精准融合，Fernández-Friera 等[14]对 755 例确诊为亚临床动脉粥样硬化的患者行 PET/MRI 显像，显像剂为 18F-FDG，结果发现约 48% 的患者存在动脉炎性反应，且主要分布在大腿区域，炎性反应的程度与斑块负荷相关。进一步多因素分析提示，年龄、性别和是否吸烟等均可作为影响动脉炎症的独立预后因素，为动脉粥样硬化早期干预提供了思路。
2.2 缺血性心肌病
缺血性心肌病常发生于冠心病（coronary artery disease，CAD）晚期阶段，心肌会因缺血而导致功能受损。正常生理状态下，冠状动脉存在多种代偿机制维持心肌血流供应，早期的冠脉狭窄并不能准确反应心肌缺血情况。冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）虽然是目前诊断冠心病的金标准，但是其属于有创操作，并且存在过度使用的问题。因此，采用无创手段评价心肌是否缺血、是否需要进行干预以及采用哪种方式干预对患者而言至关重要。
心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）采用多参数成像，对 CAD 的诊断和预后具有重要价值。当进行钆延迟增强（late gadolinium enhancement，LGE）扫描时，其对较小的梗塞灶或心内膜下病灶的检出优于 PET 显像，可以认为是稳定性 CAD 全因死亡率的独立危险因素[15]。有系统评价负荷 CMR 检查对 CAD 患者的预后价值，结果显示，负荷 CMR 阳性患者复合终点（心源性死亡和心肌梗死）的发生率高于 CMR 阴性患者，比值比（odds ratio，OR）为 6.5（P < 0.001）；而当 LGE 阳性时，复合终点的发生率亦高于 LGE 阴性患者，OR 为 3.82（P < 0.001）[16]。Vincenti 等[17]研究发现，以心肌缺血负荷 ≥ 1.5 节段为截断值，负荷 CMR 预测原发终点（心源性死亡或非致死性心肌梗死）的敏感性、特异性分别为 67% 和 81%，缺血负荷为 0 或 1 的患者可以从血运重建中获益，提示负荷 CMR 检查有助于患者病情评估，从而指导个体化治疗。近年来，除了常规 CMR 检查的应用研究之外，定量横向弛豫时间（T2-mapping）技术对梗死后心肌水肿的定量研究成为热点。相比传统 T2 加权成像（T2-weight image，T2WI），T2-mapping 可以定量心肌绝对 T2 值，对梗死后心肌水肿的检出率更高。有学者就 T2-mapping 和 T2WI 黑血快速自旋回波对急性心梗患者心肌梗死区域水肿的检出效能进行了比较，结果发现前者的敏感性和特异性分别达 84% 和 92%，后者则为 50% 和 98%[18]。随着 CMR 图像采集和后处理技术的进步，冠脉血流的定量研究取得了一定进展。然而 Kero 等[19]利用一体化 PET/MRI 对 12 名患者进行静息与负荷状态下的冠脉血流测定，并对 PET 和 MRI 的检测结果进行了一致性分析。以 15O-水（15O-H2O）PET 显像结果为金标准，上述两种检查方法之间相关性强但一致性仅为中等，提示 CMR 尚不能独立用于临床冠脉血流测定，其价值仍然需要进一步研究。
PET 心肌灌注显像（myocardial perfusion imaging，MPI）与心肌代谢显像从血流灌注和心肌细胞代谢两个方面对 CAD 进行诊断和评估，可以作为 CAG 的“看门人”。大样本临床研究证实，应用 MPI 对稳定性 CAD 患者进行危险度分层后选择性行 CAG，患者心梗发生率明显低于直接行 CAG[20]。临床常用 MPI 显像剂包括 13N-氨水（13N-NH3）和 82Rb，它们的心肌首次通过摄取率高并且在心肌细胞内滞留时间较长，因此采用“房-室模型法”可在负荷或静息状态下定量心肌局部血流（myocardial blood flow，MBF），通过计算负荷与静息状态下的 MBF 比值得到冠脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）。CFR 的提出和应用使 MPI 诊断 CAD 的准确性明显提升[21]。除 13N-NH3 和 82Rb 以外，18F 标记的哒嗪酮衍生物 2-叔丁基-4-氯-5-［4-（2-氟-18F-乙氧基甲基）苯基甲氧基］-3（2H）-哒嗪酮（18F-furpiridaz）和其他新一代心肌显像剂靶向心肌细胞线粒体，半衰期长，因而更加适用于临床[22]。然而，受心外膜血管及微血管的影响，CFR 存在一定局限性，因为即便在非缺血性心肌病患者中，CFR 仍可出现异常。因此有学者提出“纵向血流梯度”的概念，通过计算充血期左心室基底部至心尖部 MBF 的变化情况来评估心外膜血管狭窄对血流动力学的影响。Valenta 等[23]首次将“纵向血流梯度”与 CFR 联合用于 CAD 多支血管病变心外膜血管狭窄的评估，证实其敏感性和准确性均高于单独使用 CFR，作者认为 PET/MRI 的出现可以进一步提高该方法的准确性。
临床实践中，心肌梗死发生后心肌是否存在活性对患者的预后具有重要意义[24]。PET 心肌代谢显像剂以 18F-FDG 为主，其识别存活心肌的敏感性高。有研究使用 PET/MRI 检查来对比急性心梗患者行介入治疗后 PET 与 MRI 对室壁运动恢复情况的预测价值。其中，PET 以心肌摄取 18F-FDG 大于远端心肌摄取值的 50% 认为心肌存在活性，而以 LGE 扫描结果所示，心肌延迟强化厚度小于 50% 视为心肌存在活性。作者随访发现，若介入治疗后 PET 与 LGE 均提示心肌存在活性，那么这类患者的心脏室壁运动恢复情况比 PET 与 LGE 均否认心肌存在活性的情况更好。然而，当出现 PET 与 LGE 的结果不一致时，PET 对心肌功能恢复的预测价值较 LGE 更高[25]。Beitzke 等[26]进行的研究支持这一观点，即使 LGE 否认心肌存在活性，但若 PET 支持心肌存在活性，那么可以认为心肌细胞具有活性。然而，尽管 PET 诊断 CAD 敏感性高，但其特异性相对较低，炎症或血糖波动等因素可以干扰图像判读，且部分患者存在心肌梗死区域与冠脉狭窄程度不一致的情况，导致 PET 对存活心肌范围的判断不准确。
PET/MRI 融合显像的出现，有望实现对 CAD 患者“一站式”检查，同时完成负荷与静息状态下 MPI 和 CMR 成像，综合心肌功能、代谢以及解剖信息，提高诊断准确性并指导临床决策[27]。Masuda 等[28]为一例陈旧性心梗患者行 18F-FDG PET/MRI 检查，融合图像显示 LGE 延迟强化区域的显像剂摄取明显减低，高度提示该区域心肌活性丧失。因此，虽然 CAG 证实了相应区域冠脉存在显著狭窄，但该患者最终未行血运重建。
2.3 结节性心脏病
结节病是一种全身性疾病，以非坏死性肉芽肿性炎和纤维化为特征，可累及全身多个脏器。其中三分之一的患者出现心脏受累，称为结节性心脏病（cardiac sarcoidosis，CS）。目前 CS 的确诊依靠心内膜活检（endomyocardial biopsy，EMB），但因病变位置分布不均匀，漏诊概率较高。PET 显像利用 CS 病灶中炎性成分摄取显像剂 18F-FDG 增高的原理，其在 CS 的诊断、疗效评估以及随访中应用已得到临床认可[29]。相比之下，18F-FDG 最大优势在于敏感度高，有助于对病灶活跃程度进行判断。Lebasnier 等[30]以日本健康福利部制定的 CS 诊断标准为依据，认为 18F-FDG PET 显像诊断 CS 的敏感性达 100%，特异性为 91%。然而，在使用 18F-FDG PET 进行 CS 诊断前患者通常需要完成严格的饮食控制，并静脉注射肝素以减小正常心肌组织摄取葡萄糖对图像判读造成的影响，因此准备工作较为繁琐。
当采用 CMR 行 LGE 用于 CS 诊断时，其对心肌坏死或纤维化的定位效果较好，可有效弥补 18F-FDG 特异性低的不足，其图像特征以基底部或下侧壁受累为主，表现为心外膜和中层心肌斑片状强化。Vita 等[31]将 18F-FDG PET 显像和 LGE 联合用于 CS 诊断，与单一模式相比，约 45% 的患者诊断得到纠正。并且，PET/MRI 显像一次检查即可获得全身影像，有利于对心脏之外其余部位病灶的探查。因此，将两种检查方式有机结合，不仅提高了诊断准确性，还可为患者提供预后信息[32]。Dweck 等[33]开展的前瞻性研究结果认为，PET 与 LGE 均为阳性则提示 CS 处于活跃期，PET 阴性而 LGE 阳性则处于非活跃期，并以此来选择干预措施[34]。在另一项关于 18F-FDG PET/CT 与 PET/MRI 对 CS 患者诊断效能的小样本对比研究中，Wisenberg 等[35]认为两种检查方法可提供相似的诊断信息，但 MRI 的应用可较 CT 提供更多关于心脏功能的信息。
目前，除 18F-FDG 外，生长抑素受体标记物 68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N，N，N-四乙酸-D-苯丙氨酸 1-酪氨酸 3-奥曲肽（68Ga-1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N，N，N，N-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-octreotide，68Ga-DOTA-TOC）针对炎症显像，因此也可以用于 CS 诊断，反映免疫细胞活性。这类显像剂的开发和使用可以避免正常心肌摄取葡萄糖而干扰诊断，减少显像前繁琐的准备工作，具有一定优势[36]。
2.4 心肌淀粉样变
心肌淀粉样变性（myocardial amyloidosis，CA）指循环血液中淀粉样物质沉积于心肌细胞间质，引起心肌损害及纤维化，造成心脏功能进行性减退的心脏疾病，其临床表现不典型，且预后较差。CA 具有两种亚型，原发性免疫球蛋白轻链型（immunoglobulin light-chain amyloidosis，AL）和遗传性转甲状腺素蛋白型（transthyretin amyloidosis，ATTR）。EMB 作为诊断 CA 的金标准，有创且检出率低，临床应用受到一定限制。
LGE 强化方式与间质淀粉样蛋白沉积密切相关，可表现为弥漫或局限性心内膜强化、透壁强化或仅斑片状强化，前两者较为典型。部分患者可在心室厚度正常时出现异常强化，部分可因心肌受累较轻而未被强化。有研究指出，弥漫透壁型强化更多的出现在 ATTR 的患者，而弥漫心内膜强化以 AL 型更为常见[37]。尽管 CA 具有不同病理类型，但有学者认为，LGE 可作为 CA 患者独立预后因素，为患者进行危险度分层，指导早期干预[37]。除 LGE 外，将定量纵向弛豫时间（T1-mapping）和细胞外容积（extracellular volume，ECV）等新技术用于 CA 诊断时也表现出优异特性，可用于 CA 亚型鉴别、定量淀粉样物质负荷以及疗效评估。
然而，LGE 检查本质并非淀粉样病变的特异性显像，存在假阴性。氮-［11C］甲基-2- 4'（甲氨基苯基）-6-羟基苯并噻唑（N-methyl［11C］2-（4'-methylaminophenyl）-6-hydroxy-benzothiazole，11C-PIB）可选择性结合 β-淀粉样蛋白，一直以来被认为是脑部淀粉样蛋白成像的金标准，近年来有研究认为 11C-PIB PET 显像也可以用于 CA 诊断。在一例小样本研究中，11C-PIB 诊断 CA 的敏感性和特异性分别为 87% 和 100%，而且能发现 LGE 阴性的 CA 患者[38]。Pilebro 等[39]聚焦 ATTR 基因突变类型，探索 11C-PIB 的诊断效能，该突变型是引起家族性淀粉样多发性神经病变中发生频率最高的一种类型，分为 A、B 两型。研究结果显示，显像剂在两种分型中的滞留指数（retention index，RI）具有明显差异，且图像特征不同，A 型以均匀摄取为主，B 型则表现为不均匀斑块分布。
PET/MRI 融合显像方面，Trivieri 等[40]选用 18F-NaF 进行显像，PET 相关参数用标准摄取值（standard uptake value，SUV）和靶-本比（target-to-background，TBR）表示，ATTR 患者心肌摄取 18F-NaF 的程度与 T1-mapping 具有相关性（r2 = 0.93；P = 0.04），并且 TBR 最大值为 0.8，可作为鉴别 ATTR 患者的截断值，提示该方法具有潜在应用价值。另一组研究人员同样使用 18F-NaF 对可疑 CA 患者进行 PET/MRI 显像，得出了与上述研究结果类似的结论，但他们认为，PET 图像的视觉判读目前仍然存在挑战，对于一站式 PET/MRI 检查需要使用特异性更高的显像剂[41]。
2.5 心肌炎
2009 年路易斯湖标准（lake louise criteria）的制定为 CMR 诊断心肌炎提供了依据，T2WI、早期增强和延迟增强可以反映心肌炎的不同阶段。Nensa 等[42]首次使用 18F-FDG PET/MRI 直接比较两种方法的诊断效能，以上述标准为参考，PET 诊断急性心肌炎的敏感性、特异性分别达 74% 和 97%，与 CMR 相关参数具有良好相关性；相比之下，18F-FDG PET 更能反映炎症的活跃程度。然而如前文所述，正常心肌摄取 18F-FDG 会干扰图像分析，造成病灶评估不准确。在上述研究中，存在约 12% 的患者出现了此类情况[42]。因此，开发新型且特异性更高的显像剂将有助于提高 PET/MRI 诊断心肌炎的准确性，有利于进一步指导临床诊疗。
3 总结与展望
心血管系统结构及功能复杂，疾病种类较多，不同疾病之间又存在许多相似特征。尽管检查方式众多，但任何一种方法都无法从整体层面对疾病进行诊断描述，存在各种不足，PET/MRI 亦是如此。目前，临床诊疗工作中将不同检查方法相结合，发挥各自优势已成为必要手段，近年来引入的上述新技术现已逐步融入临床实践中。诚然，PET/MRI 作为一项先进影像设备，在解剖、功能及分子显像方面具有强大优势，但受限于项目普及程度以及高昂的设备费用，目前世界范围内仍缺乏一体化 PET/MRI 应用于心血管系统疾病的大样本临床研究。其次，要真正实现 PET 与 MRI 两种设备的完美结合，仍然需要进一步的探索。今后，随着相关软硬件配套设施的不断发展，敏感性和特异性更高的心脏病与分子影像技术的成功开发，以及更多的显像设备进入临床，PET/MRI 技术必将促进心血管疾病精准诊疗的进一步发展。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
引言
随着分子影像技术的不断发展，人们对心血管疾病的关注点已由原先对解剖形态改变的探查逐步转变为对早期功能改变的识别。正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）利用核素标记的显像剂，实现了在分子层面对生物学改变的探测，而磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）利用多参数成像，其分辨率高且无辐射，优势明显。如今，PET/MRI 融合显像的有机结合，克服了既往硬件不相容、图像效果差等问题，整体性能大幅提升，已逐渐进入临床。虽然目前尚缺乏 PET/MRI 在心血管疾病中大样本临床研究结论，但其临床应用价值已初步显现。本文就相关临床实践进行简要综述。
1 PET/MRI 应用优势及相关技术
相比于 PET/电子计算机断层扫描成像（computed tomography，CT），PET/MRI 具有以下优势：① MRI 多参数成像可获得优良的软组织分辨信息，为 PET 图像提供准确定位；② MRI 可用于生物分子及代谢评估，与 PET 互补；③ 运动伪影减少；④ 辐射剂量降低；⑤ 同一生理状况下获得的信息匹配度高。然而，受限于成像方式的物理学特性，PET/MRI 仍存在一些不足，如扫描时间较长、金属禁忌、费用较高等。
PET/MRI 融合显像为了获得优良的显示效果，需要重点解决:① 如何避免两种设备之间互相干扰；② 如何利用 MRI 数据对 PET 图像进行准确衰减校正。近年来，许多学者针对上述问题做了深入研究并取得进展。总体而言，PET/MRI 装配方式目前以设备一体化为主流，将改良的 PET 光电倍增管（photomultiplier tube，PMT），即雪崩光电倍增管（avalanche photodiodes，APD）或硅光电倍增管（silicon photomultipliers，SiPM），以嵌入或置入模式与 MRI 线圈整合，最大程度减少两种设备之间的干扰，实现 PET 与 MRI 图像同时采集，发挥仪器最大价值[1-2]。其次，在 PET/MRI 设备一体化的基础上，应用飞行时间（time of flight，TOF）技术，使 PET 图像重建噪声更低，对比度更高[1, 3]。目前几种主要商用 PET/MRI 设备的部分参数对比如表 1 所示。
表1
几种不同 PET/MRI 设备中相关 PET 参数的比较
Table1.
Comparison of PET related parameters in several different PET/MRI scanners
衰减校正对于 PET 图像的定量研究至关重要，然而 MRI 图像的采集缺乏类似于 CT 数据的组织衰减信息，因此其衰减校正是一难点。目前基于 MRI 图像的 PET 衰减校正方法主要分为区域分割法和图谱配准法，以前者应用较多。即，根据全身不同区域组织的衰减特性不同，图像被分割为空气、肺、软组织及骨骼等。在目前 MRI 的常用扫描序列当中，Dixon 序列能区分脂肪和含水组织，但无法对骨骼成像，主要应用于心脏 PET/MRI 的衰减校正[4]；而超短回波时间（ultrashort echo time，UTE）序列优势在于可对骨与空气清楚辨别；零回波时间（zero echo time，ZTE）序列对骨皮质的识别则更加精准[2]。需要注意的是，虽然上述几种 MRI 序列如今已得到广泛应用，但临床中基于 MRI 的 PET 衰减校正，应当避免或纠正金属伪影、截断伪影、组织反转以及呼吸伪影等异常图像的产生，防止误判[2, 5]。
2 PET/MRI 在心血管系统疾病中的应用
2.1 探测动脉粥样硬化斑块
动脉粥样硬化常发生在外周血管或冠脉内，炎症反应贯穿其形成的各个阶段。伴随巨噬细胞等炎症细胞浸润增多，斑块不稳定性加大，易发生破裂并导致血栓形成，这类斑块称为易损斑块（vulnerable plaque，VP）。近年来探测 VP 形成，靶向 VP 显像的分子探针主要围绕炎症分子、微小钙化、微血管生成以及活化酶等 VP 中存在的病理过程进行研究。PET 粥样硬化显像可先于病变血管出现狭窄前识别 VP，从而预防不良事件发生。目前，18F-氟脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）作为常用的 PET 显像剂的基础是，当巨噬细胞等炎症细胞浸润增多时，粥样硬化斑块不稳定性增加，斑块对显像剂 18F-FDG 的摄取也随之增加[9]。此外，还有 18F-氟化钠（18F-NaF）可作用于斑块内微小钙化灶，可特异性结合于钙化灶表面的羟基磷灰石，在 VP 识别和治疗监测中具有应用潜力，其敏感性更优于传统 CT 图像采集以及血管内超声等技术[10]。另外利用 18F 标记糖基化的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽（arg-gly-asp，RGD）得到 18F-galacto-RGD，在进行动脉粥样硬化显像时，可反映斑块内炎症及血管生成情况。Saraste 等[11]通过低脂饮食干预，使得实验组小鼠在斑块负荷无明显减小的情况下，摄取的 18F-galacto-RGD 量减低，提示 18F-galacto-RGD 可用于治疗监测。除上述三种显像剂外，其余还有多种靶向 VP 显像的显像剂也在研究之中[9]。
磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）技术通过多参数成像识别和探测斑块，无创并且无辐射，其利用“黑血”技术，即 T1 加权、T2 加权和质子密度加权成像实现了对斑块的定位和形态描述；而利用“亮血”技术，即主要使用 TOF-MRA 法，可观察斑块脂质核心及纤维帽等结构，目前较多应用于颈动脉斑块诊断及临床指导中。然而，在利用 MRA 进行冠状动脉成像时，存在着分辨率不足、易受生理运动干扰等问题[12]。Robson 等[13]使用 PET/MRI 技术，采用三维自由呼吸扰相梯度回波序列替代以往屏气梯度回波序列，并将 PET 重建迭代次数提高至 6 次，结果显示图像质量明显提高，冠脉病灶被显像剂准确定位，具有一定的应用前景。得益于分子影像和解剖学形态的精准融合，Fernández-Friera 等[14]对 755 例确诊为亚临床动脉粥样硬化的患者行 PET/MRI 显像，显像剂为 18F-FDG，结果发现约 48% 的患者存在动脉炎性反应，且主要分布在大腿区域，炎性反应的程度与斑块负荷相关。进一步多因素分析提示，年龄、性别和是否吸烟等均可作为影响动脉炎症的独立预后因素，为动脉粥样硬化早期干预提供了思路。
2.2 缺血性心肌病
缺血性心肌病常发生于冠心病（coronary artery disease，CAD）晚期阶段，心肌会因缺血而导致功能受损。正常生理状态下，冠状动脉存在多种代偿机制维持心肌血流供应，早期的冠脉狭窄并不能准确反应心肌缺血情况。冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）虽然是目前诊断冠心病的金标准，但是其属于有创操作，并且存在过度使用的问题。因此，采用无创手段评价心肌是否缺血、是否需要进行干预以及采用哪种方式干预对患者而言至关重要。
心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）采用多参数成像，对 CAD 的诊断和预后具有重要价值。当进行钆延迟增强（late gadolinium enhancement，LGE）扫描时，其对较小的梗塞灶或心内膜下病灶的检出优于 PET 显像，可以认为是稳定性 CAD 全因死亡率的独立危险因素[15]。有系统评价负荷 CMR 检查对 CAD 患者的预后价值，结果显示，负荷 CMR 阳性患者复合终点（心源性死亡和心肌梗死）的发生率高于 CMR 阴性患者，比值比（odds ratio，OR）为 6.5（P < 0.001）；而当 LGE 阳性时，复合终点的发生率亦高于 LGE 阴性患者，OR 为 3.82（P < 0.001）[16]。Vincenti 等[17]研究发现，以心肌缺血负荷 ≥ 1.5 节段为截断值，负荷 CMR 预测原发终点（心源性死亡或非致死性心肌梗死）的敏感性、特异性分别为 67% 和 81%，缺血负荷为 0 或 1 的患者可以从血运重建中获益，提示负荷 CMR 检查有助于患者病情评估，从而指导个体化治疗。近年来，除了常规 CMR 检查的应用研究之外，定量横向弛豫时间（T2-mapping）技术对梗死后心肌水肿的定量研究成为热点。相比传统 T2 加权成像（T2-weight image，T2WI），T2-mapping 可以定量心肌绝对 T2 值，对梗死后心肌水肿的检出率更高。有学者就 T2-mapping 和 T2WI 黑血快速自旋回波对急性心梗患者心肌梗死区域水肿的检出效能进行了比较，结果发现前者的敏感性和特异性分别达 84% 和 92%，后者则为 50% 和 98%[18]。随着 CMR 图像采集和后处理技术的进步，冠脉血流的定量研究取得了一定进展。然而 Kero 等[19]利用一体化 PET/MRI 对 12 名患者进行静息与负荷状态下的冠脉血流测定，并对 PET 和 MRI 的检测结果进行了一致性分析。以 15O-水（15O-H2O）PET 显像结果为金标准，上述两种检查方法之间相关性强但一致性仅为中等，提示 CMR 尚不能独立用于临床冠脉血流测定，其价值仍然需要进一步研究。
PET 心肌灌注显像（myocardial perfusion imaging，MPI）与心肌代谢显像从血流灌注和心肌细胞代谢两个方面对 CAD 进行诊断和评估，可以作为 CAG 的“看门人”。大样本临床研究证实，应用 MPI 对稳定性 CAD 患者进行危险度分层后选择性行 CAG，患者心梗发生率明显低于直接行 CAG[20]。临床常用 MPI 显像剂包括 13N-氨水（13N-NH3）和 82Rb，它们的心肌首次通过摄取率高并且在心肌细胞内滞留时间较长，因此采用“房-室模型法”可在负荷或静息状态下定量心肌局部血流（myocardial blood flow，MBF），通过计算负荷与静息状态下的 MBF 比值得到冠脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）。CFR 的提出和应用使 MPI 诊断 CAD 的准确性明显提升[21]。除 13N-NH3 和 82Rb 以外，18F 标记的哒嗪酮衍生物 2-叔丁基-4-氯-5-［4-（2-氟-18F-乙氧基甲基）苯基甲氧基］-3（2H）-哒嗪酮（18F-furpiridaz）和其他新一代心肌显像剂靶向心肌细胞线粒体，半衰期长，因而更加适用于临床[22]。然而，受心外膜血管及微血管的影响，CFR 存在一定局限性，因为即便在非缺血性心肌病患者中，CFR 仍可出现异常。因此有学者提出“纵向血流梯度”的概念，通过计算充血期左心室基底部至心尖部 MBF 的变化情况来评估心外膜血管狭窄对血流动力学的影响。Valenta 等[23]首次将“纵向血流梯度”与 CFR 联合用于 CAD 多支血管病变心外膜血管狭窄的评估，证实其敏感性和准确性均高于单独使用 CFR，作者认为 PET/MRI 的出现可以进一步提高该方法的准确性。
临床实践中，心肌梗死发生后心肌是否存在活性对患者的预后具有重要意义[24]。PET 心肌代谢显像剂以 18F-FDG 为主，其识别存活心肌的敏感性高。有研究使用 PET/MRI 检查来对比急性心梗患者行介入治疗后 PET 与 MRI 对室壁运动恢复情况的预测价值。其中，PET 以心肌摄取 18F-FDG 大于远端心肌摄取值的 50% 认为心肌存在活性，而以 LGE 扫描结果所示，心肌延迟强化厚度小于 50% 视为心肌存在活性。作者随访发现，若介入治疗后 PET 与 LGE 均提示心肌存在活性，那么这类患者的心脏室壁运动恢复情况比 PET 与 LGE 均否认心肌存在活性的情况更好。然而，当出现 PET 与 LGE 的结果不一致时，PET 对心肌功能恢复的预测价值较 LGE 更高[25]。Beitzke 等[26]进行的研究支持这一观点，即使 LGE 否认心肌存在活性，但若 PET 支持心肌存在活性，那么可以认为心肌细胞具有活性。然而，尽管 PET 诊断 CAD 敏感性高，但其特异性相对较低，炎症或血糖波动等因素可以干扰图像判读，且部分患者存在心肌梗死区域与冠脉狭窄程度不一致的情况，导致 PET 对存活心肌范围的判断不准确。
PET/MRI 融合显像的出现，有望实现对 CAD 患者“一站式”检查，同时完成负荷与静息状态下 MPI 和 CMR 成像，综合心肌功能、代谢以及解剖信息，提高诊断准确性并指导临床决策[27]。Masuda 等[28]为一例陈旧性心梗患者行 18F-FDG PET/MRI 检查，融合图像显示 LGE 延迟强化区域的显像剂摄取明显减低，高度提示该区域心肌活性丧失。因此，虽然 CAG 证实了相应区域冠脉存在显著狭窄，但该患者最终未行血运重建。
2.3 结节性心脏病
结节病是一种全身性疾病，以非坏死性肉芽肿性炎和纤维化为特征，可累及全身多个脏器。其中三分之一的患者出现心脏受累，称为结节性心脏病（cardiac sarcoidosis，CS）。目前 CS 的确诊依靠心内膜活检（endomyocardial biopsy，EMB），但因病变位置分布不均匀，漏诊概率较高。PET 显像利用 CS 病灶中炎性成分摄取显像剂 18F-FDG 增高的原理，其在 CS 的诊断、疗效评估以及随访中应用已得到临床认可[29]。相比之下，18F-FDG 最大优势在于敏感度高，有助于对病灶活跃程度进行判断。Lebasnier 等[30]以日本健康福利部制定的 CS 诊断标准为依据，认为 18F-FDG PET 显像诊断 CS 的敏感性达 100%，特异性为 91%。然而，在使用 18F-FDG PET 进行 CS 诊断前患者通常需要完成严格的饮食控制，并静脉注射肝素以减小正常心肌组织摄取葡萄糖对图像判读造成的影响，因此准备工作较为繁琐。
当采用 CMR 行 LGE 用于 CS 诊断时，其对心肌坏死或纤维化的定位效果较好，可有效弥补 18F-FDG 特异性低的不足，其图像特征以基底部或下侧壁受累为主，表现为心外膜和中层心肌斑片状强化。Vita 等[31]将 18F-FDG PET 显像和 LGE 联合用于 CS 诊断，与单一模式相比，约 45% 的患者诊断得到纠正。并且，PET/MRI 显像一次检查即可获得全身影像，有利于对心脏之外其余部位病灶的探查。因此，将两种检查方式有机结合，不仅提高了诊断准确性，还可为患者提供预后信息[32]。Dweck 等[33]开展的前瞻性研究结果认为，PET 与 LGE 均为阳性则提示 CS 处于活跃期，PET 阴性而 LGE 阳性则处于非活跃期，并以此来选择干预措施[34]。在另一项关于 18F-FDG PET/CT 与 PET/MRI 对 CS 患者诊断效能的小样本对比研究中，Wisenberg 等[35]认为两种检查方法可提供相似的诊断信息，但 MRI 的应用可较 CT 提供更多关于心脏功能的信息。
目前，除 18F-FDG 外，生长抑素受体标记物 68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N，N，N-四乙酸-D-苯丙氨酸 1-酪氨酸 3-奥曲肽（68Ga-1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N，N，N，N-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-octreotide，68Ga-DOTA-TOC）针对炎症显像，因此也可以用于 CS 诊断，反映免疫细胞活性。这类显像剂的开发和使用可以避免正常心肌摄取葡萄糖而干扰诊断，减少显像前繁琐的准备工作，具有一定优势[36]。
2.4 心肌淀粉样变
心肌淀粉样变性（myocardial amyloidosis，CA）指循环血液中淀粉样物质沉积于心肌细胞间质，引起心肌损害及纤维化，造成心脏功能进行性减退的心脏疾病，其临床表现不典型，且预后较差。CA 具有两种亚型，原发性免疫球蛋白轻链型（immunoglobulin light-chain amyloidosis，AL）和遗传性转甲状腺素蛋白型（transthyretin amyloidosis，ATTR）。EMB 作为诊断 CA 的金标准，有创且检出率低，临床应用受到一定限制。
LGE 强化方式与间质淀粉样蛋白沉积密切相关，可表现为弥漫或局限性心内膜强化、透壁强化或仅斑片状强化，前两者较为典型。部分患者可在心室厚度正常时出现异常强化，部分可因心肌受累较轻而未被强化。有研究指出，弥漫透壁型强化更多的出现在 ATTR 的患者，而弥漫心内膜强化以 AL 型更为常见[37]。尽管 CA 具有不同病理类型，但有学者认为，LGE 可作为 CA 患者独立预后因素，为患者进行危险度分层，指导早期干预[37]。除 LGE 外，将定量纵向弛豫时间（T1-mapping）和细胞外容积（extracellular volume，ECV）等新技术用于 CA 诊断时也表现出优异特性，可用于 CA 亚型鉴别、定量淀粉样物质负荷以及疗效评估。
然而，LGE 检查本质并非淀粉样病变的特异性显像，存在假阴性。氮-［11C］甲基-2- 4'（甲氨基苯基）-6-羟基苯并噻唑（N-methyl［11C］2-（4'-methylaminophenyl）-6-hydroxy-benzothiazole，11C-PIB）可选择性结合 β-淀粉样蛋白，一直以来被认为是脑部淀粉样蛋白成像的金标准，近年来有研究认为 11C-PIB PET 显像也可以用于 CA 诊断。在一例小样本研究中，11C-PIB 诊断 CA 的敏感性和特异性分别为 87% 和 100%，而且能发现 LGE 阴性的 CA 患者[38]。Pilebro 等[39]聚焦 ATTR 基因突变类型，探索 11C-PIB 的诊断效能，该突变型是引起家族性淀粉样多发性神经病变中发生频率最高的一种类型，分为 A、B 两型。研究结果显示，显像剂在两种分型中的滞留指数（retention index，RI）具有明显差异，且图像特征不同，A 型以均匀摄取为主，B 型则表现为不均匀斑块分布。
PET/MRI 融合显像方面，Trivieri 等[40]选用 18F-NaF 进行显像，PET 相关参数用标准摄取值（standard uptake value，SUV）和靶-本比（target-to-background，TBR）表示，ATTR 患者心肌摄取 18F-NaF 的程度与 T1-mapping 具有相关性（r2 = 0.93；P = 0.04），并且 TBR 最大值为 0.8，可作为鉴别 ATTR 患者的截断值，提示该方法具有潜在应用价值。另一组研究人员同样使用 18F-NaF 对可疑 CA 患者进行 PET/MRI 显像，得出了与上述研究结果类似的结论，但他们认为，PET 图像的视觉判读目前仍然存在挑战，对于一站式 PET/MRI 检查需要使用特异性更高的显像剂[41]。
2.5 心肌炎
2009 年路易斯湖标准（lake louise criteria）的制定为 CMR 诊断心肌炎提供了依据，T2WI、早期增强和延迟增强可以反映心肌炎的不同阶段。Nensa 等[42]首次使用 18F-FDG PET/MRI 直接比较两种方法的诊断效能，以上述标准为参考，PET 诊断急性心肌炎的敏感性、特异性分别达 74% 和 97%，与 CMR 相关参数具有良好相关性；相比之下，18F-FDG PET 更能反映炎症的活跃程度。然而如前文所述，正常心肌摄取 18F-FDG 会干扰图像分析，造成病灶评估不准确。在上述研究中，存在约 12% 的患者出现了此类情况[42]。因此，开发新型且特异性更高的显像剂将有助于提高 PET/MRI 诊断心肌炎的准确性，有利于进一步指导临床诊疗。
3 总结与展望
心血管系统结构及功能复杂，疾病种类较多，不同疾病之间又存在许多相似特征。尽管检查方式众多，但任何一种方法都无法从整体层面对疾病进行诊断描述，存在各种不足，PET/MRI 亦是如此。目前，临床诊疗工作中将不同检查方法相结合，发挥各自优势已成为必要手段，近年来引入的上述新技术现已逐步融入临床实践中。诚然，PET/MRI 作为一项先进影像设备，在解剖、功能及分子显像方面具有强大优势，但受限于项目普及程度以及高昂的设备费用，目前世界范围内仍缺乏一体化 PET/MRI 应用于心血管系统疾病的大样本临床研究。其次，要真正实现 PET 与 MRI 两种设备的完美结合，仍然需要进一步的探索。今后，随着相关软硬件配套设施的不断发展，敏感性和特异性更高的心脏病与分子影像技术的成功开发，以及更多的显像设备进入临床，PET/MRI 技术必将促进心血管疾病精准诊疗的进一步发展。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
