引用本文： 刘丽梅, 张学军, 包明晶, 杨艳, 李蓬秋, 鲜杨, 吴冀川. 预混胰岛素转为基础胰岛素联合口服降糖药物治疗2型糖尿病的临床实践分析. 华西医学, 2014, 29(1): 11-14. doi: 10.7507/1002-0179.20140004 复制
2009年美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会关于2型糖尿病治疗的共识及2010年中国糖尿病防治指南中均指出生活方式干预和口服降糖药物（OAD）控制血糖不佳时，应选择胰岛素治疗。在临床治疗中，预混胰岛素2次/d注射联合1～2种OAD治疗方案占主导地位。但基础胰岛素加OAD的治疗方案1次/d 注射，简单方便，低血糖发生少[1-4]。本研究旨在探讨使用预混胰岛素的患者适用于基础胰岛素联合OAD方案的临床特征及治疗的有效性和安全性。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究为开放、单组研究。研究方案经四川省人民医院伦理委员会审查通过，所有受试者签署书面知情同意书。选取四川省人民医院内分泌科2010年2月－2011年8月就诊的36例使用预混胰岛素2次/d （加或不加OAD），稳定剂量治疗12周以上的2型糖尿病患者，其中男25例，女11例；年龄（57.5 ± 12.44），纳入标准：① 年龄18～75岁；② 糖化血红蛋白（HbA1c）≤10%；③ 使用预混胰岛素血糖控制不佳，想要更灵活的生活方式，或发生低血糖者，或对之前预混胰岛素治疗不耐受者。排除标准：① 1型糖尿病；② 目前短暂使用胰岛素者（妊娠或手术者）；③ 对甘精胰岛素或其赋形剂过敏者；④ 禁忌使用OAD；⑤ 怀孕或哺乳期妇女。研究药物为甘精胰岛素（商品名：来得时，100 U/mL，300 U/支）。
1.2 方法
符合入选标准的受试者在入组第1天停用预混胰岛素，改为1次/d的甘精胰岛素。胰岛素剂量调整方案根据筛选时的HbA1c选择：HbA1c≤8%，甘精胰岛素剂量=预混胰岛素总量×0.8×0.7；HbA1c＞8%，甘精胰岛素剂量=预混胰岛素总量×0.8[5]。既往OAD种类不变，但可调整OAD剂量，或研究者根据受试者血糖实际情况联合《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》[6]加用OAD。指导患者每周在家测定并记录空腹及餐后血糖各2次。每4周随访1次，共随访24周。每次随访根据受试者血糖日记和到院检查的血糖结果调整胰岛素剂量。保持口服药物剂量及种类在研究期间不变。要求受试者记录研究期间的任何不良事件和低血糖事件。低血糖定义：血糖≤4.0 mmol/L为低血糖，血糖≤2.8 mmol/L或伴意识改变为严重低血糖[5]。
1.3 实验室检查
指尖血糖检查选用罗氏血糖仪（型号：ACCU-CHECK perform），HbA1c测定选用美国BIO-RAD公司的Variant高相液相色谱仪，由四川省人民医院专人测定。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0软件分析。正态分布采用均数 ± 标准差表示，非正态分布采用变量以中位数表示。治疗前后数据的比较采用配对t检验。低血糖事件发生率的比较采用χ2检验，P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后疗效比较
治疗后体质量、胰岛素剂量较治疗前有减少，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。治疗后HbA1c≤7%的受试者（27/36）比例高于治疗前（22/36）（χ2=2.789，P=0.079）。治疗后受试者按HbA1c是否达到7%分层分析，在治疗后HbA1c≤7%的受试者治疗后体质量、HbA1c、胰岛素剂量较治疗前有显著下降，P＜0.05，治疗后HbA1c＞7%组，治疗后胰岛素总量和胰岛素剂量较治疗前有下降，见表 2。
表1
治疗前后血糖及胰岛素的比较（n=36，
表2
治疗后按HbA1c分层分析（2.2 低血糖事件分析
换用甘精胰岛素治疗后共发生低血糖事件40例次，其中HbA1c≤7%组18例次，并有1例严重低血糖事件。HbA1c例＞7%组22例次。按HbA1c 7%水平分层分析，受试者低血糖事件发生率比较差异无统计学意义（HbA1c≤7%与HbA1c＞7%分别为33.33%、55.56%，χ2=1.403，P=0.267）。
2.3 联合用药数量及种类的分析
使用甘精胰岛素多会联合1～2种OAD，较使用预混胰岛素OAD联合用药的比例增加（图 1）。无论使用预混胰岛素还是甘精胰岛素，在联合用药中使用率最高的为二甲双胍（商品名：格华止，17/36），其次为α糖苷酶抑制剂（商品名：拜糖平，14/36）。
图1
治疗前后OAD种类分析
3 讨论
基础胰岛素加OAD的治疗在临床中多用于已使用OAD血糖控制不佳者。使用预混胰岛素的患者多处于糖尿病病程相对较晚的阶段，胰岛分泌功能相对不足，本研究探讨该类患者换用基础胰岛素联合口服药物治疗的有效性和安全性。
甘精胰岛素治疗后无论HbA1c是否控制在7%，患者治疗后的体质量和胰岛素使用的总剂量均较前有明显的减少。体质量的良好控制带来的获益有利于糖尿病慢性并发症的控制，减少由此带来的病死率和心血管事件的增加[7, 8]，有利于提高患者的生活质量和生存率。
预混胰岛素换用甘精胰岛素后，HbA1c≤7%的例数较之前有增加的趋势。按HbA1c是否达到7%进行分层分析发现，血糖控制达标亚组（HbA1c≤7%）治疗后的HbA1c、体质量和胰岛素总量较之前有显著下降，其治疗前HbA1c较未达标组也更接近7%。这说明对于血糖接近或达到7%的使用预混胰岛素患者可以积极换用甘精胰岛素治疗，以获得更好的血糖及体质量控制。
所有患者在治疗前预混胰岛素总量为（23.56 ± 6.15）U/d，这与国内外的报道一致[5, 9]，均低于40 U/d。提示这部分患者B细胞功能尚存，还存在内源性胰岛素分泌，过早地进入了预混治疗。治疗结束时甘精胰岛素使用的总量为（10.28 ± 4.04）U/d，HbA1c达标亚组的剂量为（0.16 ± 0.06）U/（kg·d）。基础胰岛素联合OAD的胰岛素剂量调整一般为0.2 U/（kg·d），根据血糖水平再行调整。根据国外的文献报道[10, 11]一般使血糖达标的胰岛素剂量为0.45～0.50 U/（kg·d），国内卜石等[5]报道的剂量为（0.58 ± 0.29）U/（kg·d）。我们报道的剂量与初始剂量相当，低于之前的报道，可能与我们亚组中患者的起始HbA1c更接近7%，以及南方患者的体质量指数较北方及国外人群偏低有关。
低血糖事件是考量降糖治疗安全性的一个重要指标。在HbA1c达标亚组发生了1例严重低血糖。该患者睡前注射甘精胰岛素，在清晨出现了心慌、大汗，但未发生意识改变，血糖测值为2.8 mmol/L，在家人的协助下通过进食缓解了症状，血糖恢复正常，未发生住院及其他严重后果。低血糖事件的发生率在两个亚组中差异无统计学意义。这提示了甘精胰岛素具有良好的安全性。这与既往Hammer等[9]的研究报道一致。同时该例严重低血糖事件也提醒在临床应用中要注意观察晚间注射甘精胰岛素的患者，尽可能避免空腹低血糖的发生。
甘精胰岛素的使用主要是针对基础胰岛素的补充。为了更好地模拟生理胰岛素分泌，使全天的血糖谱能得到良好的控制，与预混胰岛素相比，往往会增加1～2种口服药的联合使用。根据《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》[6]，本研究中联合使用最多的为二甲双胍，其次为α糖苷酶抑制剂。二甲双胍与胰岛素的联合使用可以获得较好的体质量控制，改善胰岛素抵抗，针对糖尿病的双重机制发挥作用，可以作为临床中的首选方案。每天一针注射与口服药的联合使用，减少了注射次数，更灵活地适应患者日常生活和社交需要，有效地提高了患者的依从性。
因此，HbA1c≤7%的预混胰岛素治疗患者换用甘精胰岛素联合口服药物治疗，获得了良好血糖控制，同时也证明了其良好的安全性和其他综合疗效。
2009年美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会关于2型糖尿病治疗的共识及2010年中国糖尿病防治指南中均指出生活方式干预和口服降糖药物（OAD）控制血糖不佳时，应选择胰岛素治疗。在临床治疗中，预混胰岛素2次/d注射联合1～2种OAD治疗方案占主导地位。但基础胰岛素加OAD的治疗方案1次/d 注射，简单方便，低血糖发生少[1-4]。本研究旨在探讨使用预混胰岛素的患者适用于基础胰岛素联合OAD方案的临床特征及治疗的有效性和安全性。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究为开放、单组研究。研究方案经四川省人民医院伦理委员会审查通过，所有受试者签署书面知情同意书。选取四川省人民医院内分泌科2010年2月－2011年8月就诊的36例使用预混胰岛素2次/d （加或不加OAD），稳定剂量治疗12周以上的2型糖尿病患者，其中男25例，女11例；年龄（57.5 ± 12.44），纳入标准：① 年龄18～75岁；② 糖化血红蛋白（HbA1c）≤10%；③ 使用预混胰岛素血糖控制不佳，想要更灵活的生活方式，或发生低血糖者，或对之前预混胰岛素治疗不耐受者。排除标准：① 1型糖尿病；② 目前短暂使用胰岛素者（妊娠或手术者）；③ 对甘精胰岛素或其赋形剂过敏者；④ 禁忌使用OAD；⑤ 怀孕或哺乳期妇女。研究药物为甘精胰岛素（商品名：来得时，100 U/mL，300 U/支）。
1.2 方法
符合入选标准的受试者在入组第1天停用预混胰岛素，改为1次/d的甘精胰岛素。胰岛素剂量调整方案根据筛选时的HbA1c选择：HbA1c≤8%，甘精胰岛素剂量=预混胰岛素总量×0.8×0.7；HbA1c＞8%，甘精胰岛素剂量=预混胰岛素总量×0.8[5]。既往OAD种类不变，但可调整OAD剂量，或研究者根据受试者血糖实际情况联合《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》[6]加用OAD。指导患者每周在家测定并记录空腹及餐后血糖各2次。每4周随访1次，共随访24周。每次随访根据受试者血糖日记和到院检查的血糖结果调整胰岛素剂量。保持口服药物剂量及种类在研究期间不变。要求受试者记录研究期间的任何不良事件和低血糖事件。低血糖定义：血糖≤4.0 mmol/L为低血糖，血糖≤2.8 mmol/L或伴意识改变为严重低血糖[5]。
1.3 实验室检查
指尖血糖检查选用罗氏血糖仪（型号：ACCU-CHECK perform），HbA1c测定选用美国BIO-RAD公司的Variant高相液相色谱仪，由四川省人民医院专人测定。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0软件分析。正态分布采用均数 ± 标准差表示，非正态分布采用变量以中位数表示。治疗前后数据的比较采用配对t检验。低血糖事件发生率的比较采用χ2检验，P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后疗效比较
治疗后体质量、胰岛素剂量较治疗前有减少，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。治疗后HbA1c≤7%的受试者（27/36）比例高于治疗前（22/36）（χ2=2.789，P=0.079）。治疗后受试者按HbA1c是否达到7%分层分析，在治疗后HbA1c≤7%的受试者治疗后体质量、HbA1c、胰岛素剂量较治疗前有显著下降，P＜0.05，治疗后HbA1c＞7%组，治疗后胰岛素总量和胰岛素剂量较治疗前有下降，见表 2。
表1
治疗前后血糖及胰岛素的比较（n=36，
表2
治疗后按HbA1c分层分析（2.2 低血糖事件分析
换用甘精胰岛素治疗后共发生低血糖事件40例次，其中HbA1c≤7%组18例次，并有1例严重低血糖事件。HbA1c例＞7%组22例次。按HbA1c 7%水平分层分析，受试者低血糖事件发生率比较差异无统计学意义（HbA1c≤7%与HbA1c＞7%分别为33.33%、55.56%，χ2=1.403，P=0.267）。
2.3 联合用药数量及种类的分析
使用甘精胰岛素多会联合1～2种OAD，较使用预混胰岛素OAD联合用药的比例增加（图 1）。无论使用预混胰岛素还是甘精胰岛素，在联合用药中使用率最高的为二甲双胍（商品名：格华止，17/36），其次为α糖苷酶抑制剂（商品名：拜糖平，14/36）。
图1
治疗前后OAD种类分析
3 讨论
基础胰岛素加OAD的治疗在临床中多用于已使用OAD血糖控制不佳者。使用预混胰岛素的患者多处于糖尿病病程相对较晚的阶段，胰岛分泌功能相对不足，本研究探讨该类患者换用基础胰岛素联合口服药物治疗的有效性和安全性。
甘精胰岛素治疗后无论HbA1c是否控制在7%，患者治疗后的体质量和胰岛素使用的总剂量均较前有明显的减少。体质量的良好控制带来的获益有利于糖尿病慢性并发症的控制，减少由此带来的病死率和心血管事件的增加[7, 8]，有利于提高患者的生活质量和生存率。
预混胰岛素换用甘精胰岛素后，HbA1c≤7%的例数较之前有增加的趋势。按HbA1c是否达到7%进行分层分析发现，血糖控制达标亚组（HbA1c≤7%）治疗后的HbA1c、体质量和胰岛素总量较之前有显著下降，其治疗前HbA1c较未达标组也更接近7%。这说明对于血糖接近或达到7%的使用预混胰岛素患者可以积极换用甘精胰岛素治疗，以获得更好的血糖及体质量控制。
所有患者在治疗前预混胰岛素总量为（23.56 ± 6.15）U/d，这与国内外的报道一致[5, 9]，均低于40 U/d。提示这部分患者B细胞功能尚存，还存在内源性胰岛素分泌，过早地进入了预混治疗。治疗结束时甘精胰岛素使用的总量为（10.28 ± 4.04）U/d，HbA1c达标亚组的剂量为（0.16 ± 0.06）U/（kg·d）。基础胰岛素联合OAD的胰岛素剂量调整一般为0.2 U/（kg·d），根据血糖水平再行调整。根据国外的文献报道[10, 11]一般使血糖达标的胰岛素剂量为0.45～0.50 U/（kg·d），国内卜石等[5]报道的剂量为（0.58 ± 0.29）U/（kg·d）。我们报道的剂量与初始剂量相当，低于之前的报道，可能与我们亚组中患者的起始HbA1c更接近7%，以及南方患者的体质量指数较北方及国外人群偏低有关。
低血糖事件是考量降糖治疗安全性的一个重要指标。在HbA1c达标亚组发生了1例严重低血糖。该患者睡前注射甘精胰岛素，在清晨出现了心慌、大汗，但未发生意识改变，血糖测值为2.8 mmol/L，在家人的协助下通过进食缓解了症状，血糖恢复正常，未发生住院及其他严重后果。低血糖事件的发生率在两个亚组中差异无统计学意义。这提示了甘精胰岛素具有良好的安全性。这与既往Hammer等[9]的研究报道一致。同时该例严重低血糖事件也提醒在临床应用中要注意观察晚间注射甘精胰岛素的患者，尽可能避免空腹低血糖的发生。
甘精胰岛素的使用主要是针对基础胰岛素的补充。为了更好地模拟生理胰岛素分泌，使全天的血糖谱能得到良好的控制，与预混胰岛素相比，往往会增加1～2种口服药的联合使用。根据《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》[6]，本研究中联合使用最多的为二甲双胍，其次为α糖苷酶抑制剂。二甲双胍与胰岛素的联合使用可以获得较好的体质量控制，改善胰岛素抵抗，针对糖尿病的双重机制发挥作用，可以作为临床中的首选方案。每天一针注射与口服药的联合使用，减少了注射次数，更灵活地适应患者日常生活和社交需要，有效地提高了患者的依从性。
因此，HbA1c≤7%的预混胰岛素治疗患者换用甘精胰岛素联合口服药物治疗，获得了良好血糖控制，同时也证明了其良好的安全性和其他综合疗效。
