引用本文： 张丽云, 贾颐, 刘建军, 代晓杰, 张维雄, 罗国刚. 急性脑梗死患者血浆同型半脘氨酸水平及其与改良急性卒中治疗低分子肝素试验病因分型的关系. 华西医学, 2014, 29(2): 202-205. doi: 10.7507/1002-0179.20140061 复制
脑梗死是导致患者死亡和致残的重要原因之一，其发病率逐年增长，严重危害了人民健康。脑梗死病因复杂，传统的危险因素只能解释大约2/3缺血性卒中的发病原因。积极寻找新的危险了因素，并对其进行干预是目前研究的热点。近几年国内外有关脑梗死危险因素的研究发现同型半胱氨酸（Hcy）是目前国内外公认的新的独立危险因素之一[1]。本研究采用改良的急性卒中治疗低分子肝素试验（TOAST）病因分型对我院急性脑梗死患者进行分析，旨在探讨血浆Hcy水平与急性脑梗死及其不同亚型的关系，以期为不同病因脑梗死的防治提供新的依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年4月－2013年4月在西安高新医院神经内科住院的120例急性脑梗死患者，其中男77 例，女43例；年龄35～94岁，平均63.9岁。所有患者均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[2]，并有头颅MRI作为确诊依据。入选标准：① 临床诊断为新发脑梗死，并经头颅磁共振扩散加权成像序列证实；② 发病72 h内入院。排除标准：脑出血、短暂性脑缺血发作（TIA）、脑肿瘤、神经变性疾病、严重肝肾疾病以及严重影响代谢的其他内科疾病等，半年内服用过维生素B6、B12、叶酸者。所有入选患者均进行了颈部动脉B型超声、经颅多普勒超声、磁共振血管造影、CT血管造影或数字成影血管造影等多种血管检查手段，并行常规心电图、动态心电图、心脏彩超等心脏方面检查，血常规、凝血系列、风湿三项、红细胞沉降率、自身抗体系列、肿瘤标志物等血液方面检查。对照组共60例，为同期本院健康体检者，其中男33例，女27例；年龄33～82岁，平均60.0岁。两组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 检测方法
所有受检者均空腹12 h以上，用干燥管采取清晨空腹静脉血4～5 mL，离心5 min，转速4 500 r/min，采用美国雅培公司Axsym全自动免疫分析仪及其原装试剂，应用荧光偏振免疫分析法技术测定。血浆Hcy正常参考值范围：≤15 μmol/L。由于仪器只可检测到≤65 μmol/L的确切数据，＞65 μmol/L 的数据均按65 μmol/L统计。
1.2.2 分组
参考2007韩国改良的TOAST分型标准[3]将急性脑梗死患者分为5个亚型：① 动脉粥样硬化血栓形成型（AT）：A.患者的临床症状与影像上的梗死灶相对应的颅内外动脉有粥样硬化病变。B.责任动脉管腔狭窄程度＜50%，但其他临床信息证实为不稳定动脉粥样硬化斑块导致的动脉-动脉栓塞者，孤立梗死灶相对应血管有狭窄或阻塞，必须至少存在一个系统性动脉粥样硬化的证据。责任动脉管腔狭窄程度＞50%，视为动脉粥样硬化血栓形成的一个亚型。② 小动脉疾病型（SAD）：A.不考虑腔隙综合征的临床表现。B.孤立梗死灶位于颅底或脑干穿支动脉的支配区域，且其相对应的颅内外动脉无粥样硬化证据。多数病灶直径＜2.0 cm。③ 心源性栓塞型（CE）：临床表现和影像学与大动脉粥样硬化型相同，如果有不止一个血管支配区或多系统栓塞支持该分型，辅助检查要求心电监测、心脏超声或冠状动脉造影等证实至少有一种心源性栓子。④ 其他已知原因的卒中型（SOD）：指除了以上3种明确病因的分型外其他少见的病因，如：血凝障碍性疾病、血液成分改变、各种原因血管炎、血管畸形、结缔组织病、夹层动脉瘤、肌纤维营养不良。⑤ 原因未明的卒中型（SUE）：包括2个以上病因、虽完善检查仍未找到病因和因未完善检查找不到病因。孤立性病灶对应血管有狭窄或阻塞，但没有系统性动脉粥样硬化，归类于病因不明。
1.3 统计学方法
应用SPSS 13.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料近似正态分布数据用均数±标准差表示，偏态分布数据用中位数和上下四分位数表示。两均数间的比较采用独立样本t检验，偏态分布资料间的比较采用秩和检验，以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 急性脑梗死患者改良TOAST分型各亚型构成
120例急性脑梗死患者改良TOAST病因学分型：AT亚型48例，占40.0%；其次SAD亚型36例，占30.0%；CE亚型14例，占11.7%；SOD亚型2例，占1.6%；SUE亚型20例，占16.7%。
2.2 脑梗死患者与对照组的血浆Hcy比较
脑梗死组血浆Hcy中位水平为17.55 μmol/L，上下四分位数分别为25.90、17.55 μmol/L；对照组Hcy中位水平为11.00 μmol/L，上下四分位数分别为15.58、9.00 μmol/L。两组患者血浆Hcy水平比较差异有统计学意义（Z=-6.601，P＜0.01），脑梗死组血浆Hcy水平显著高于对照组。
2.3 脑梗死TOAST分型亚型间血浆Hcy水平比较
AT、SAD、CE、SUD亚型血浆Hcy与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），AT亚型Hcy水平最高（表 1）；AT亚型Hcy水平与SAD亚型相比差异无统计学意义（P＞0.05），AT亚型高于SUD亚型与CE亚型，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。
表1
急性脑梗死各亚型与对照组血清Hcy水平比较[M（Q1～Q3），μmol/L]
表2
脑梗死组各亚型间血浆Hcy水平的比较
3 讨论
目前，高Hcy 血症被广泛认为是脑卒中的一个独立危险因素[4]。本研究结果显示，与对照组相比，脑梗死组血浆Hcy水平高于对照组，差异有统计学意义，与以往研究结果相同，提示高Hcy血症与急性脑梗死的发生密切相关。脑梗死的病因复杂多样，其中最常见的为动脉粥样硬化。研究表明高Hcy血症增加动脉粥样硬化血栓而形成疾病，但通过何种机制目前尚在研究中。有研究认为高Hcy是通过以下机制加速动脉粥样硬化：① 通过释放自由基导致血管内皮损伤和功能障碍，触发动脉粥样硬化的进程[5]。② 同型半胱氨酸巯基内脂与低密度脂蛋白结合形成复合体，再由内膜吞噬形成泡沫细胞，加重血管壁炎症反应和粥样斑块的形成[6]。③ 影响血小板黏附和聚集，干扰血管内皮细胞凝血酶调节蛋白，降低蛋白C、因子Ⅵ、因子Ⅶ抗血栓活性，增加因子Ⅴ、Ⅹa活性，促进血栓形成[7]。④ 使一氧化氮合成减少，加速细胞变性坏死[8]。⑤ 促进平滑肌细胞增殖，改变血管壁弹力层与胶原纤维的比例，造成血管壁顺应性下降，阻力增高。血浆Hcy浓度的增高通过加重炎症反应、氧化应激及细胞质内质网激活、免疫反应等多种机制损伤内皮细胞结构与功能，引起动脉粥样硬化斑块不稳定，并诱发易损斑块破裂出血、表面溃疡、血小板聚集、平滑肌细胞增殖、管腔狭窄或闭塞等，也是导致血流动力学不稳定性低灌注和动脉-动脉源性脑栓塞的重要发生机制。
尽管急性脑梗死与高Hcy血症有关，但高Hcy血症与不同亚型脑梗死关系的研究结果目前仍不统一。一项对英国黑人脑卒中人群的研究发现高Hcy血症与小动脉闭塞（SAO）型脑梗死相关，尤其与伴有脑白质缺血征象的SAO型脑梗死显著相关，且Hcy水平随脑白质缺血严重程度而增高[9] 。欧美研究亦认为SAO型脑梗死Hcy水平最高，Hcy通过对内皮细胞的直接毒性作用，引起内皮细胞功能障碍、微血管玻璃样变，引起血管损伤[10]。亚洲一项配对研究＜50岁的青年脑卒中患者，结果发现大动脉粥样硬化型组Hcy最高，认为Hcy是通过致动脉粥样硬化作用引起脑梗死[11]。上述研究结果的不同可能与脑梗死的病因复杂，不同种族、国家TOAST亚型比例不一致、样本量大小等因素有关。目前对脑梗死临床较常用的病因分型方法是美国1993年公布的TOAST分型法[12]，本研究采用了2007年韩国Han等[3]提出的改良TOAST方法，在本研究中各型所占比例分别为：AT亚型40.0%、SAD亚型30.0%、CE亚型11.7%、SOD亚型1.67%、SUE亚型16.7%。本研究发现不同亚型脑梗死的血浆Hcy水平都出现了显著提高，各组与对照组比较差异均有统计学意义；AT亚型及SAD亚型患者血浆Hcy值高于SUD、CE亚型，差异有统计学意义；而AT、SAD两亚型间Hcy值差异无统计学意义。这提示高Hcy血症与各亚型脑梗死的发生均相关，与AT、SAD亚型相关性更高；提示血浆Hcy引起脑梗死的原因与其致动脉粥样硬化作用及引起血管内皮细胞功能障碍均密切相关。
本研究初步探讨了高Hcy血症与脑梗死改良TOAST分型的关系，考虑到高Hcy血症和不同亚型脑梗死，尤其是AT、SAD亚型的相关性，Hcy可能会成为卒中和其他血管病二级预防的另一个潜在靶点。已经有一些关于卒中和冠心病的降Hcy治疗的研究，一些研究的结果是阳性的[13]。将来，更多的实验和临床研究需要证明Hcy在不同血管病中的特殊作用并验证Hcy相关治疗的效果。
脑梗死是导致患者死亡和致残的重要原因之一，其发病率逐年增长，严重危害了人民健康。脑梗死病因复杂，传统的危险因素只能解释大约2/3缺血性卒中的发病原因。积极寻找新的危险了因素，并对其进行干预是目前研究的热点。近几年国内外有关脑梗死危险因素的研究发现同型半胱氨酸（Hcy）是目前国内外公认的新的独立危险因素之一[1]。本研究采用改良的急性卒中治疗低分子肝素试验（TOAST）病因分型对我院急性脑梗死患者进行分析，旨在探讨血浆Hcy水平与急性脑梗死及其不同亚型的关系，以期为不同病因脑梗死的防治提供新的依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2012年4月－2013年4月在西安高新医院神经内科住院的120例急性脑梗死患者，其中男77 例，女43例；年龄35～94岁，平均63.9岁。所有患者均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准[2]，并有头颅MRI作为确诊依据。入选标准：① 临床诊断为新发脑梗死，并经头颅磁共振扩散加权成像序列证实；② 发病72 h内入院。排除标准：脑出血、短暂性脑缺血发作（TIA）、脑肿瘤、神经变性疾病、严重肝肾疾病以及严重影响代谢的其他内科疾病等，半年内服用过维生素B6、B12、叶酸者。所有入选患者均进行了颈部动脉B型超声、经颅多普勒超声、磁共振血管造影、CT血管造影或数字成影血管造影等多种血管检查手段，并行常规心电图、动态心电图、心脏彩超等心脏方面检查，血常规、凝血系列、风湿三项、红细胞沉降率、自身抗体系列、肿瘤标志物等血液方面检查。对照组共60例，为同期本院健康体检者，其中男33例，女27例；年龄33～82岁，平均60.0岁。两组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 检测方法
所有受检者均空腹12 h以上，用干燥管采取清晨空腹静脉血4～5 mL，离心5 min，转速4 500 r/min，采用美国雅培公司Axsym全自动免疫分析仪及其原装试剂，应用荧光偏振免疫分析法技术测定。血浆Hcy正常参考值范围：≤15 μmol/L。由于仪器只可检测到≤65 μmol/L的确切数据，＞65 μmol/L 的数据均按65 μmol/L统计。
1.2.2 分组
参考2007韩国改良的TOAST分型标准[3]将急性脑梗死患者分为5个亚型：① 动脉粥样硬化血栓形成型（AT）：A.患者的临床症状与影像上的梗死灶相对应的颅内外动脉有粥样硬化病变。B.责任动脉管腔狭窄程度＜50%，但其他临床信息证实为不稳定动脉粥样硬化斑块导致的动脉-动脉栓塞者，孤立梗死灶相对应血管有狭窄或阻塞，必须至少存在一个系统性动脉粥样硬化的证据。责任动脉管腔狭窄程度＞50%，视为动脉粥样硬化血栓形成的一个亚型。② 小动脉疾病型（SAD）：A.不考虑腔隙综合征的临床表现。B.孤立梗死灶位于颅底或脑干穿支动脉的支配区域，且其相对应的颅内外动脉无粥样硬化证据。多数病灶直径＜2.0 cm。③ 心源性栓塞型（CE）：临床表现和影像学与大动脉粥样硬化型相同，如果有不止一个血管支配区或多系统栓塞支持该分型，辅助检查要求心电监测、心脏超声或冠状动脉造影等证实至少有一种心源性栓子。④ 其他已知原因的卒中型（SOD）：指除了以上3种明确病因的分型外其他少见的病因，如：血凝障碍性疾病、血液成分改变、各种原因血管炎、血管畸形、结缔组织病、夹层动脉瘤、肌纤维营养不良。⑤ 原因未明的卒中型（SUE）：包括2个以上病因、虽完善检查仍未找到病因和因未完善检查找不到病因。孤立性病灶对应血管有狭窄或阻塞，但没有系统性动脉粥样硬化，归类于病因不明。
1.3 统计学方法
应用SPSS 13.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料近似正态分布数据用均数±标准差表示，偏态分布数据用中位数和上下四分位数表示。两均数间的比较采用独立样本t检验，偏态分布资料间的比较采用秩和检验，以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 急性脑梗死患者改良TOAST分型各亚型构成
120例急性脑梗死患者改良TOAST病因学分型：AT亚型48例，占40.0%；其次SAD亚型36例，占30.0%；CE亚型14例，占11.7%；SOD亚型2例，占1.6%；SUE亚型20例，占16.7%。
2.2 脑梗死患者与对照组的血浆Hcy比较
脑梗死组血浆Hcy中位水平为17.55 μmol/L，上下四分位数分别为25.90、17.55 μmol/L；对照组Hcy中位水平为11.00 μmol/L，上下四分位数分别为15.58、9.00 μmol/L。两组患者血浆Hcy水平比较差异有统计学意义（Z=-6.601，P＜0.01），脑梗死组血浆Hcy水平显著高于对照组。
2.3 脑梗死TOAST分型亚型间血浆Hcy水平比较
AT、SAD、CE、SUD亚型血浆Hcy与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），AT亚型Hcy水平最高（表 1）；AT亚型Hcy水平与SAD亚型相比差异无统计学意义（P＞0.05），AT亚型高于SUD亚型与CE亚型，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。
表1
急性脑梗死各亚型与对照组血清Hcy水平比较[M（Q1～Q3），μmol/L]
表2
脑梗死组各亚型间血浆Hcy水平的比较
3 讨论
目前，高Hcy 血症被广泛认为是脑卒中的一个独立危险因素[4]。本研究结果显示，与对照组相比，脑梗死组血浆Hcy水平高于对照组，差异有统计学意义，与以往研究结果相同，提示高Hcy血症与急性脑梗死的发生密切相关。脑梗死的病因复杂多样，其中最常见的为动脉粥样硬化。研究表明高Hcy血症增加动脉粥样硬化血栓而形成疾病，但通过何种机制目前尚在研究中。有研究认为高Hcy是通过以下机制加速动脉粥样硬化：① 通过释放自由基导致血管内皮损伤和功能障碍，触发动脉粥样硬化的进程[5]。② 同型半胱氨酸巯基内脂与低密度脂蛋白结合形成复合体，再由内膜吞噬形成泡沫细胞，加重血管壁炎症反应和粥样斑块的形成[6]。③ 影响血小板黏附和聚集，干扰血管内皮细胞凝血酶调节蛋白，降低蛋白C、因子Ⅵ、因子Ⅶ抗血栓活性，增加因子Ⅴ、Ⅹa活性，促进血栓形成[7]。④ 使一氧化氮合成减少，加速细胞变性坏死[8]。⑤ 促进平滑肌细胞增殖，改变血管壁弹力层与胶原纤维的比例，造成血管壁顺应性下降，阻力增高。血浆Hcy浓度的增高通过加重炎症反应、氧化应激及细胞质内质网激活、免疫反应等多种机制损伤内皮细胞结构与功能，引起动脉粥样硬化斑块不稳定，并诱发易损斑块破裂出血、表面溃疡、血小板聚集、平滑肌细胞增殖、管腔狭窄或闭塞等，也是导致血流动力学不稳定性低灌注和动脉-动脉源性脑栓塞的重要发生机制。
尽管急性脑梗死与高Hcy血症有关，但高Hcy血症与不同亚型脑梗死关系的研究结果目前仍不统一。一项对英国黑人脑卒中人群的研究发现高Hcy血症与小动脉闭塞（SAO）型脑梗死相关，尤其与伴有脑白质缺血征象的SAO型脑梗死显著相关，且Hcy水平随脑白质缺血严重程度而增高[9] 。欧美研究亦认为SAO型脑梗死Hcy水平最高，Hcy通过对内皮细胞的直接毒性作用，引起内皮细胞功能障碍、微血管玻璃样变，引起血管损伤[10]。亚洲一项配对研究＜50岁的青年脑卒中患者，结果发现大动脉粥样硬化型组Hcy最高，认为Hcy是通过致动脉粥样硬化作用引起脑梗死[11]。上述研究结果的不同可能与脑梗死的病因复杂，不同种族、国家TOAST亚型比例不一致、样本量大小等因素有关。目前对脑梗死临床较常用的病因分型方法是美国1993年公布的TOAST分型法[12]，本研究采用了2007年韩国Han等[3]提出的改良TOAST方法，在本研究中各型所占比例分别为：AT亚型40.0%、SAD亚型30.0%、CE亚型11.7%、SOD亚型1.67%、SUE亚型16.7%。本研究发现不同亚型脑梗死的血浆Hcy水平都出现了显著提高，各组与对照组比较差异均有统计学意义；AT亚型及SAD亚型患者血浆Hcy值高于SUD、CE亚型，差异有统计学意义；而AT、SAD两亚型间Hcy值差异无统计学意义。这提示高Hcy血症与各亚型脑梗死的发生均相关，与AT、SAD亚型相关性更高；提示血浆Hcy引起脑梗死的原因与其致动脉粥样硬化作用及引起血管内皮细胞功能障碍均密切相关。
本研究初步探讨了高Hcy血症与脑梗死改良TOAST分型的关系，考虑到高Hcy血症和不同亚型脑梗死，尤其是AT、SAD亚型的相关性，Hcy可能会成为卒中和其他血管病二级预防的另一个潜在靶点。已经有一些关于卒中和冠心病的降Hcy治疗的研究，一些研究的结果是阳性的[13]。将来，更多的实验和临床研究需要证明Hcy在不同血管病中的特殊作用并验证Hcy相关治疗的效果。
