引用本文： 金鑫, 李力, 冯利, 李福广, 王宁. 影响早期胃癌患者淋巴结转移的相关临床病理因素分析. 华西医学, 2014, 29(2): 252-255. doi: 10.7507/1002-0179.20140078 复制
近几年，随着内镜技术的发展并应用于临床肿瘤的治疗，早期胃癌（EGC）的诊断以及治疗也应用了内镜微创技术。内镜下黏膜切除术（EMR）以及内镜黏膜下剥离术（ESD）等整片黏膜切除技术已成为EGC重要的治疗手段，相对于国内仍坚持EGC的主要治疗方式外科开腹手术而言，创伤性小、术后生活质量提高等是内镜切除术的优势。但是，内镜下治疗胃癌不可避免增加了术后复发的风险，主要原因是该术式无法对可能存在转移的淋巴结进行有效的清扫。而术前有无淋巴结转移与EGC术后复发关系密切，Lai等[1]曾指出，EGC总的淋巴结转移率为7.8%～20.1%，同时伴随着1.4%～2.7%术后复发率。有学者采用免疫组织化学的方法对术后常规病理检查淋巴结判断为阴性的EGC进行检测，发现24.0%的患者存在肿瘤淋巴结微转移，且这些患者术后均存在术后局部肿瘤复发，这也意味着EGC的淋巴结转移率应该高于常规病理检查获得的数据[2]。本研究探讨了EGC的淋巴结转移与临床病理特征的相关性，旨在揭示淋巴结转移的相关危险因素，对选择最佳EGC的治疗方案提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2006年1月－2012年12月期间安康市中心医院收治并确诊的EGC患者118例，对他们的临床资料进行回顾性分析，所有患者经仔细的术后病理检查均符合1962年日本内镜学会对EGC的定义。其中男78例，女40例；年龄37～81岁，平均（59 ± 22）岁。以上患者主要行开腹手术并予D2区域淋巴结清扫，部分患者予D1淋巴清扫，其中D1手术20 例，D2手术98例，23例（19.5%）发现区域淋巴结转移，95例未见区域淋巴结转移。患者于术前均接受常规胃镜检查并取病理活检，病理常规苏木精-伊红染色。
1.2 方法
根据患者的病历资料记录，研究指标包括性别、年龄、肿瘤部位、大体类型、是否存在溃疡、病理组织学分类、肿瘤大小（cm）、浸润深度及有无淋巴管浸润。根据世界卫生组织提出的年龄分段将研究对象分为中青年组（ 年龄＜60岁）及老年组（年龄≥60岁）。肿瘤大小按照肿瘤表面最大直径为准。大体类型参照日本胃癌规定（第12版）分为隆起型（Ⅰ型、Ⅱ型和以Ⅰ、Ⅱ型为主的混合型）、平坦型（ⅡB型及以ⅡB型为主的混合型）及凹陷型（ⅡC型、Ⅲ型和以ⅡC型、Ⅲ型为主的混合型）。病理学分类按世界卫生组织提出的标准分为分化型（乳头状腺癌、管状腺癌、高中分化腺癌）及未分化型（低分化腺癌、未分化腺癌、黏液腺癌及印戒细胞癌）。
1.3 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，对可能影响淋巴结转移的因素先应用χ2检验筛选，对于P＜0.05的临床病理因素进一步用多因素非条件logistic回归检验，P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 临床病理特征
118例患者中胃下部肿瘤所占比例最大，达71 例（60.2%），胃中部肿瘤29例（24.6%），胃上部肿瘤则为18例（15.3%）。大体类型：隆起型、浅表型及凹陷型分别占总例数的14.4%（17/118）、65.3%（77/118）及20.3%（24/118）。溃疡：无溃疡者达79例（66.9%），有溃疡者39例（33.1%）。病理学分类：分化型57例，包括乳头状腺癌2例；管状腺癌3例；高中分化腺癌52例（44.1%）。未分化型61例，其中低分化腺癌30例（25.4%）；黏液腺癌4 例（3.4%）；印戒细胞癌共27例（22.9%） 。肿瘤直径：＜1 cm 6例（5.1%）；1～2 cm 44例（37.3%）；2～3 cm 41例（34.7%）；≥3 cm 27例（22.9%）。肿瘤浸润深度分别在黏膜内及侵犯至黏膜下所占比例为54.2%及45.8%。淋巴管浸润：有无淋巴管浸润所占比例分别为25.4%、74.6%。
2.2 单因素分析结果
对淋巴结转移组和未转移组的各种因素采用χ2检验分析，有无溃疡、肿瘤大小、浸润深度及有无淋巴管浸润4个因素淋巴结转移率分别比较具有统计学意义。有溃疡组的淋巴结转移率（35.9%）明显高于无溃疡组（11.4%）；肿瘤直径≥3 cm的淋巴结转移率为44.4%，明显高于其他两个组的6.0%、19.5%；浸润黏膜下层的淋巴结转移率为31.5%，明显高于浸润黏膜层的9.4%；有淋巴管浸润组的的淋巴结转移率（33.3%）明显高于无淋巴管浸润组（14.8%），见表 1。
表1
118例EGC患者临床资料淋巴结转移组和未转移组的相关因素分析[例（%）]
2.3 多因素分析结果
以是否发生淋巴结转移作为应变量（转移y=1，未转移y=0），将单因素分析有意义的肿瘤大小、病理学分类、浸润深度作为自变量进行多因素非条件logistic回归分析。由表 2可知，影响淋巴结转移的独立危险因素包括有溃疡、肿瘤直径≥3 cm、浸润深度至黏膜下层、有淋巴管浸润。溃疡方面，有溃疡的存在发生淋巴结转移是无溃疡存在的2.872倍[95% CI（1.718，3.885）]；肿瘤大小方面，以肿瘤直径2～3 cm为参照，当肿瘤直径≥3 cm时，其发生淋巴结转移的风险是参照的2.351倍[95% CI（1.491，3.425）]；浸润深度上，当肿瘤浸润黏膜下层发生淋巴结转移的风险是浸润至黏膜层的3.461倍[95% CI（1.375，5.518）]；淋巴管浸润方面，有淋巴管浸润时发生淋巴结转移的风险是无淋巴管浸润的1.784倍[95% CI（1.236，2.954）]。
表2
影响EGC患者淋巴结转移的多因素logistic回归分析
3 讨论
EGC即浸润的深度不超过黏膜下层，且不论其有无淋巴结转移的胃癌。其预后较进展期胃癌有着明显的优势，通过D2根治术后的EGC患者5年生存率＞90%。相关报道提到的EGC总的淋巴结转移率为7.8%～20.1%[3]，本组患者中的淋巴结转移率为19.5%。淋巴结是否存在转移是影响EGC预后的重要因素[3]。传统治疗方案即将诊断为EGC的患者均行开腹切除并淋巴结清扫手术，虽然该方案一定程度上可通过清扫淋巴结减少淋巴结转移达到根治的疗效，但存在着把部分通过微创手术即可得到良好疗效的患者纳入开腹手术中的可能，从而造成过度治疗、加大了手术风险导致患者负担加重、生活质量不能得到保证。但微创手术如EMR及ESD均不能进行淋巴结清扫。由此，在临床上对于EGC治疗方案的选择是一个争论焦点。
Lim等[4]在研究中发现，肿瘤大小、浸润深度、淋巴管浸润等与淋巴结转移密切相关。同时，韩国学者Kim等[5]提出不能忽视溃疡的存在，因其亦是一个独立的危险因素。本研究通过logistic回归分析发现有无溃疡、肿瘤大小、浸润深度及有无淋巴管浸润均是EGC发生淋巴结转移的独立危险因素，该结果与Lim等[4]及Kim等[5]的研究类似。
在本研究中，溃疡的存在是评判淋巴结转移的一个危险因素，这一点与Kim等[5]的结果一致。但Kim等[5]亦指出，由于目前判断溃疡存在与否主要通过内镜及病理学检查，这就不可避免的由于观察时间、观察人员的不同而存在差异。此外，若患者之前做过活检检查，在镜下鉴别该溃疡是活检造成或原发溃疡将会非常困难。由此可见，是否存在溃疡或许将是一个有用的指标，但在实际临床中该指标的利用仍待克服相关难题。
Abe等[6]和Okabayashi等[7]研究中发现肿瘤直径可被认为是影响淋巴结转移的危险因素，指出当肿瘤直径＞3 cm时发生淋巴结转移的机会大大增多。本研究在单因素分析中，肿瘤直径≥3 cm的淋巴结转移率为44.4%，明显高于其他两个组的6.0%、19.5%（P＜0.01），而多因素分析中，以2～3 cm组为参照，发现当肿瘤直径≥3 cm时，其发生淋巴结转移的风险是参照的2.351倍，当肿瘤直径＜2 cm时，其风险则比参照低。可见，本研究中当肿瘤直径≥3 cm，其淋巴结转移的风险是最高的，这点与Abe等[6]的研究结果一致。由此，若患者术前纤维内镜时发现肿瘤直径≥3 cm，应该考虑直接行D2手术，而放弃微创手术治疗的方案。
本研究中浸润黏膜下层的淋巴结转移率为31.5%，明显高于浸润黏膜层的9.4%（P＜0.01），其发生淋巴结转移的风险是浸润至黏膜层的3.461倍。国内外的报道都曾指出[8-10]，肿瘤浸润深度是EGC的独立危险因素。追究其原因可能与胃壁黏膜下层中含有丰富的毛细淋巴管有关，肿瘤侵犯至黏膜下层时容易侵犯毛细淋巴管，从而发生淋巴结转移。这在理论上揭示了肿瘤浸润深度对淋巴结转移的影响。同样也可以解释为什么本研究中有淋巴管浸润组的的淋巴结转移率（33.3%）明显高于无淋巴管浸润组（14.8%），风险性是无淋巴管浸润组1.784倍。该结果与相关报道[5]一致，他们认为淋巴管浸润与否可预测EGC甚至局限于黏膜层内EGC是否发生淋巴结转移的可靠的独立危险因素[5]。然而，在临床中医生们通常无法确定患者的病变是否已经发生了淋巴管浸润，直到进行了开腹切除或者内镜下切除后通过对切除物进行细致完整的病理检查才能发现。因此，淋巴管浸润这个评判指标不能确定EGC患者能否进行EMR及ESD。
综上所述，本研究发现有无溃疡、肿瘤大小、浸润深度及有无淋巴管浸润均可作为预测EGC发生淋巴结转移的独立危险因素；而病理学分型并未成为有效影响淋巴结转移的因素，这跟部分研究有出入[11, 12]。基于本研究建议EGC患者应通过术前超声胃镜及病理筛选等完善诊断手段排除上述的危险因素（淋巴管浸润除外）选择合适的手术方式，对于存在淋巴结转移高危因素的患者选择内镜切除术作为治疗方案更应持谨慎的态度。
近几年，随着内镜技术的发展并应用于临床肿瘤的治疗，早期胃癌（EGC）的诊断以及治疗也应用了内镜微创技术。内镜下黏膜切除术（EMR）以及内镜黏膜下剥离术（ESD）等整片黏膜切除技术已成为EGC重要的治疗手段，相对于国内仍坚持EGC的主要治疗方式外科开腹手术而言，创伤性小、术后生活质量提高等是内镜切除术的优势。但是，内镜下治疗胃癌不可避免增加了术后复发的风险，主要原因是该术式无法对可能存在转移的淋巴结进行有效的清扫。而术前有无淋巴结转移与EGC术后复发关系密切，Lai等[1]曾指出，EGC总的淋巴结转移率为7.8%～20.1%，同时伴随着1.4%～2.7%术后复发率。有学者采用免疫组织化学的方法对术后常规病理检查淋巴结判断为阴性的EGC进行检测，发现24.0%的患者存在肿瘤淋巴结微转移，且这些患者术后均存在术后局部肿瘤复发，这也意味着EGC的淋巴结转移率应该高于常规病理检查获得的数据[2]。本研究探讨了EGC的淋巴结转移与临床病理特征的相关性，旨在揭示淋巴结转移的相关危险因素，对选择最佳EGC的治疗方案提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2006年1月－2012年12月期间安康市中心医院收治并确诊的EGC患者118例，对他们的临床资料进行回顾性分析，所有患者经仔细的术后病理检查均符合1962年日本内镜学会对EGC的定义。其中男78例，女40例；年龄37～81岁，平均（59 ± 22）岁。以上患者主要行开腹手术并予D2区域淋巴结清扫，部分患者予D1淋巴清扫，其中D1手术20 例，D2手术98例，23例（19.5%）发现区域淋巴结转移，95例未见区域淋巴结转移。患者于术前均接受常规胃镜检查并取病理活检，病理常规苏木精-伊红染色。
1.2 方法
根据患者的病历资料记录，研究指标包括性别、年龄、肿瘤部位、大体类型、是否存在溃疡、病理组织学分类、肿瘤大小（cm）、浸润深度及有无淋巴管浸润。根据世界卫生组织提出的年龄分段将研究对象分为中青年组（ 年龄＜60岁）及老年组（年龄≥60岁）。肿瘤大小按照肿瘤表面最大直径为准。大体类型参照日本胃癌规定（第12版）分为隆起型（Ⅰ型、Ⅱ型和以Ⅰ、Ⅱ型为主的混合型）、平坦型（ⅡB型及以ⅡB型为主的混合型）及凹陷型（ⅡC型、Ⅲ型和以ⅡC型、Ⅲ型为主的混合型）。病理学分类按世界卫生组织提出的标准分为分化型（乳头状腺癌、管状腺癌、高中分化腺癌）及未分化型（低分化腺癌、未分化腺癌、黏液腺癌及印戒细胞癌）。
1.3 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，对可能影响淋巴结转移的因素先应用χ2检验筛选，对于P＜0.05的临床病理因素进一步用多因素非条件logistic回归检验，P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 临床病理特征
118例患者中胃下部肿瘤所占比例最大，达71 例（60.2%），胃中部肿瘤29例（24.6%），胃上部肿瘤则为18例（15.3%）。大体类型：隆起型、浅表型及凹陷型分别占总例数的14.4%（17/118）、65.3%（77/118）及20.3%（24/118）。溃疡：无溃疡者达79例（66.9%），有溃疡者39例（33.1%）。病理学分类：分化型57例，包括乳头状腺癌2例；管状腺癌3例；高中分化腺癌52例（44.1%）。未分化型61例，其中低分化腺癌30例（25.4%）；黏液腺癌4 例（3.4%）；印戒细胞癌共27例（22.9%） 。肿瘤直径：＜1 cm 6例（5.1%）；1～2 cm 44例（37.3%）；2～3 cm 41例（34.7%）；≥3 cm 27例（22.9%）。肿瘤浸润深度分别在黏膜内及侵犯至黏膜下所占比例为54.2%及45.8%。淋巴管浸润：有无淋巴管浸润所占比例分别为25.4%、74.6%。
2.2 单因素分析结果
对淋巴结转移组和未转移组的各种因素采用χ2检验分析，有无溃疡、肿瘤大小、浸润深度及有无淋巴管浸润4个因素淋巴结转移率分别比较具有统计学意义。有溃疡组的淋巴结转移率（35.9%）明显高于无溃疡组（11.4%）；肿瘤直径≥3 cm的淋巴结转移率为44.4%，明显高于其他两个组的6.0%、19.5%；浸润黏膜下层的淋巴结转移率为31.5%，明显高于浸润黏膜层的9.4%；有淋巴管浸润组的的淋巴结转移率（33.3%）明显高于无淋巴管浸润组（14.8%），见表 1。
表1
118例EGC患者临床资料淋巴结转移组和未转移组的相关因素分析[例（%）]
2.3 多因素分析结果
以是否发生淋巴结转移作为应变量（转移y=1，未转移y=0），将单因素分析有意义的肿瘤大小、病理学分类、浸润深度作为自变量进行多因素非条件logistic回归分析。由表 2可知，影响淋巴结转移的独立危险因素包括有溃疡、肿瘤直径≥3 cm、浸润深度至黏膜下层、有淋巴管浸润。溃疡方面，有溃疡的存在发生淋巴结转移是无溃疡存在的2.872倍[95% CI（1.718，3.885）]；肿瘤大小方面，以肿瘤直径2～3 cm为参照，当肿瘤直径≥3 cm时，其发生淋巴结转移的风险是参照的2.351倍[95% CI（1.491，3.425）]；浸润深度上，当肿瘤浸润黏膜下层发生淋巴结转移的风险是浸润至黏膜层的3.461倍[95% CI（1.375，5.518）]；淋巴管浸润方面，有淋巴管浸润时发生淋巴结转移的风险是无淋巴管浸润的1.784倍[95% CI（1.236，2.954）]。
表2
影响EGC患者淋巴结转移的多因素logistic回归分析
3 讨论
EGC即浸润的深度不超过黏膜下层，且不论其有无淋巴结转移的胃癌。其预后较进展期胃癌有着明显的优势，通过D2根治术后的EGC患者5年生存率＞90%。相关报道提到的EGC总的淋巴结转移率为7.8%～20.1%[3]，本组患者中的淋巴结转移率为19.5%。淋巴结是否存在转移是影响EGC预后的重要因素[3]。传统治疗方案即将诊断为EGC的患者均行开腹切除并淋巴结清扫手术，虽然该方案一定程度上可通过清扫淋巴结减少淋巴结转移达到根治的疗效，但存在着把部分通过微创手术即可得到良好疗效的患者纳入开腹手术中的可能，从而造成过度治疗、加大了手术风险导致患者负担加重、生活质量不能得到保证。但微创手术如EMR及ESD均不能进行淋巴结清扫。由此，在临床上对于EGC治疗方案的选择是一个争论焦点。
Lim等[4]在研究中发现，肿瘤大小、浸润深度、淋巴管浸润等与淋巴结转移密切相关。同时，韩国学者Kim等[5]提出不能忽视溃疡的存在，因其亦是一个独立的危险因素。本研究通过logistic回归分析发现有无溃疡、肿瘤大小、浸润深度及有无淋巴管浸润均是EGC发生淋巴结转移的独立危险因素，该结果与Lim等[4]及Kim等[5]的研究类似。
在本研究中，溃疡的存在是评判淋巴结转移的一个危险因素，这一点与Kim等[5]的结果一致。但Kim等[5]亦指出，由于目前判断溃疡存在与否主要通过内镜及病理学检查，这就不可避免的由于观察时间、观察人员的不同而存在差异。此外，若患者之前做过活检检查，在镜下鉴别该溃疡是活检造成或原发溃疡将会非常困难。由此可见，是否存在溃疡或许将是一个有用的指标，但在实际临床中该指标的利用仍待克服相关难题。
Abe等[6]和Okabayashi等[7]研究中发现肿瘤直径可被认为是影响淋巴结转移的危险因素，指出当肿瘤直径＞3 cm时发生淋巴结转移的机会大大增多。本研究在单因素分析中，肿瘤直径≥3 cm的淋巴结转移率为44.4%，明显高于其他两个组的6.0%、19.5%（P＜0.01），而多因素分析中，以2～3 cm组为参照，发现当肿瘤直径≥3 cm时，其发生淋巴结转移的风险是参照的2.351倍，当肿瘤直径＜2 cm时，其风险则比参照低。可见，本研究中当肿瘤直径≥3 cm，其淋巴结转移的风险是最高的，这点与Abe等[6]的研究结果一致。由此，若患者术前纤维内镜时发现肿瘤直径≥3 cm，应该考虑直接行D2手术，而放弃微创手术治疗的方案。
本研究中浸润黏膜下层的淋巴结转移率为31.5%，明显高于浸润黏膜层的9.4%（P＜0.01），其发生淋巴结转移的风险是浸润至黏膜层的3.461倍。国内外的报道都曾指出[8-10]，肿瘤浸润深度是EGC的独立危险因素。追究其原因可能与胃壁黏膜下层中含有丰富的毛细淋巴管有关，肿瘤侵犯至黏膜下层时容易侵犯毛细淋巴管，从而发生淋巴结转移。这在理论上揭示了肿瘤浸润深度对淋巴结转移的影响。同样也可以解释为什么本研究中有淋巴管浸润组的的淋巴结转移率（33.3%）明显高于无淋巴管浸润组（14.8%），风险性是无淋巴管浸润组1.784倍。该结果与相关报道[5]一致，他们认为淋巴管浸润与否可预测EGC甚至局限于黏膜层内EGC是否发生淋巴结转移的可靠的独立危险因素[5]。然而，在临床中医生们通常无法确定患者的病变是否已经发生了淋巴管浸润，直到进行了开腹切除或者内镜下切除后通过对切除物进行细致完整的病理检查才能发现。因此，淋巴管浸润这个评判指标不能确定EGC患者能否进行EMR及ESD。
综上所述，本研究发现有无溃疡、肿瘤大小、浸润深度及有无淋巴管浸润均可作为预测EGC发生淋巴结转移的独立危险因素；而病理学分型并未成为有效影响淋巴结转移的因素，这跟部分研究有出入[11, 12]。基于本研究建议EGC患者应通过术前超声胃镜及病理筛选等完善诊断手段排除上述的危险因素（淋巴管浸润除外）选择合适的手术方式，对于存在淋巴结转移高危因素的患者选择内镜切除术作为治疗方案更应持谨慎的态度。
