甲状腺癌是内分泌系统最常见的肿瘤，且各国甲状腺癌发病率不断上升。依据不同的组织学和临床特征，滤泡细胞来源的甲状腺癌分为高分化癌（包括乳头状癌、滤泡状癌）和未分化癌。另有起源于滤泡旁降钙素分泌细胞的甲状腺髓样癌。随着分子生物学的发展，与甲状腺癌有关的基因突变不断被人们所认识。近年来，分子靶向治疗成为研究热点，多种治疗甲状腺癌的分子靶向药物进入临床试验阶段，为甲状腺癌尤其是难治性甲状腺癌的治疗带来希望。现就甲状腺癌的分子生物学研究进展作一综述。
引用本文： 彭茜, 安振梅. 甲状腺癌分子生物学研究进展. 华西医学, 2014, 29(2): 368-372. doi: 10.7507/1002-0179.20140113 复制
甲状腺癌是内分泌系统最常见的肿瘤，占头颈部恶性肿瘤的5.11%[1]，占所有恶性肿瘤的3.00%[2]，占癌症死亡的0.20%[3]。甲状腺癌的发生率在所有恶性肿瘤中增长最快，Kilfoy等[4]在全球进行的调查发现，1973年－2001年女性甲状腺癌的发生率上升67.00%，男性上升48.00%。在美国和英国，儿童和青少年甲状腺癌的发生率每年增长1.10%[5, 6]，欧洲则每年增长3%[7]。我国甲状腺癌的发病率也有逐年上升的趋势，在复旦大学肿瘤医院头颈外科进行的调查发现，甲状腺癌的发病例数从1996年的148例增长至2006年的572例，增长了近3.9倍[8]。尽管甲状腺癌的总死亡率保持平稳，但每年因甲状腺癌死亡的绝对数却在不断上升，且大肿瘤的患者人数也在增长。因此，甲状腺癌作为内科和外科越来越常见的疾病应该受到更高的关注。
1 分类
依据不同的组织学和临床特征，滤泡细胞来源的甲状腺癌分为高分化癌[包括乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）]和未分化癌（ATC）。PTC是最常见的甲状腺恶性肿瘤，占所有甲状腺恶性肿瘤的50%～90%[9]，年轻时暴露于电离辐射被认为是罹患甲状腺乳头状癌最大的风险因素[10]。FTC可发生于任何年龄，但40～60岁常见，女性约3倍于男性，比PTC恶性程度高，Hűrthle细胞癌属于FTC特殊类型，比较少见（约15%）[11]，但其死亡率较高。ATC是人类恶性肿瘤中恶性程度最高的一类，仅占甲状腺癌的2%～5%[12]。另有起源于滤泡旁降钙素分泌细胞的甲状腺髓样癌，占所有甲状腺癌的5%～8%[13]。
2 与甲状腺癌有关的基因突变及其应用
2.1 鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）基因突变
BRAF基因是孤儿受体酪氨酸激酶（RET）和RAS的下游信号分子，其编码的B型有丝分裂原激活的蛋白依赖性激酶（BRAF）是RAS/RAF/MEK/MARK信号通路的关键成分，该信号通路调节细胞的生长、增殖和凋亡，当其发生改变时则可能导致肿瘤的形成。BRAF基因突变可发生于11和15外显子，但其通常发生BRAF T1799A点突变（＞90%），是甲状腺癌最常见的基因突变类型，可见于45%的散发型PTC患者中，并出现于77.8%的复发患者中[14]。1799位点的胸腺嘧啶被腺嘌呤替代，从而导致蛋白质产物中600位的赖氨酸被谷氨酸替代（V600E），V600E氨基酸改变，在599位的苏氨酸活化性磷酸化位点附近插入了一个负性调节残基。野生型BRAF蛋白去磷酸化，并在激活环和三磷酸腺苷位点之间进行疏水作用，维持一个无效构象的蛋白质。V600E代替并扰乱这些相互作用，进而形成新的相互作用，保持蛋白质的催化主管构象，经级联式激活通过RAS/RAF/MEK/MARK信号传导通路引起细胞的异常增殖和分化，最终导致肿瘤的形成。
BRAF点突变与PTC复发、死亡有关的因素如包膜外浸润、淋巴结转移、TNM分期Ⅲ/Ⅳ期均有着紧密的关系。Elisei等[15]的前瞻性研究发现，BRAF突变的患者具有更高的疾病持续和死亡率。Kim等[16]的Meta分析结果也发现BRAF突变与侵袭性临床病理特征密切相关，临床随访复发率和疾病进展是携带野生型基因患者的2.14倍。Howell等[17]以年龄分组的研究同时也发现老年甲状腺癌患者（≥65岁）伴BRAF突变的复发率显著高于其他各组，随访18个月，复发率达22%。
BRAF突变还能导致多种碘处理基因不表达或者低表达[18]，包括钠碘同向转运体（NIS）、促甲状腺激素受体（TSHR）、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白（Tg）。BRAF突变使NIS不能正常转运至细胞膜，造成NIS错误定位于细胞质，甲状腺细胞摄碘能力下降，从而导致甲状腺癌对放射碘（RAI）治疗不敏感。
BRAF未出现在滤泡状腺瘤或FTC中，因此它可作为PTC及其变异类型的特异度的分子标记物，细针穿刺（FNA）-BRAF阳性结节中有99.8%的病例结果为恶性[19]。多数BRAF分子检测方法的灵敏度约为54.0%[20]。
2.2 Ret/PTC重组
Ret/PTC重组也是PTC中较为常见的基因改变类型占20%，尽管在不同观察资料之间流行情况不同，这可能与检测方法的灵敏度、种族差异有关[21]。Ret/PTC 重组是由Ret基因的3-末端（为酪氨酸激酶受体编码）与其他非相关基因的5-末端融合。Ret/PTC肿瘤蛋白和SHC结合，并激活RAS/RAF/MAPK级联反应。目前至少有11种Ret/PTC类型被报道，其中1型在Ret/PTC重排阳性病例中占60%～70%，3型占20%～30%，2型和其他类型少于5%～10%[22]。Ret/PTC1和Ret/PTC3是由Ret基因分别与H4（CCDC6）基因和NCOA4（ELE1）基因发生臂内倒位引起，Ret/PCT2和其他类型是染色体之间的易位。Ret/PTC1重组主要存在于经典的PTC中，而在其他类型的甲状腺肿瘤中并不存在，Ret/PTC3重组则主要存在于弥漫性硬化型PTC中。
Ret/PTC重组的发生可能与放射暴露史相关（50%～80%），且主要发生在儿童及青年（40%～70%）[23]。甲状腺细胞中过氧化氢也可以导致Ret/PTC发生基因重组[24]。在我国Ret/PTC重排发生率较低，并且与年龄相关，年龄越小，Ret/PTC发生率越高[25]。Ret/PTC1重组与淋巴结转移有关[21]，因此检测Ret/PTC1的存在可能为早期发现甲状腺癌淋巴结转移提供参考依据。
2.3 Ras点突变
人Ras基因有H-Ras、K-Ras和N-Ras 3种类型，编码同源性G蛋白，Ras蛋白位于细胞膜内侧面，主要作用是介导RTK和MAPK信号传导通路。Ras基因突变主要发生在12、13、61密码子（新发现突变位点位于第31 位密码子GAA/CAA），可增强Ras蛋白与三磷酸鸟苷（GTP）的结合活性（12、13密码子突变）或者使GTP水解酶失活（61密码子突变），导致Ras蛋白持续活化，使丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）或磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号传导通路持续激活，最终导致甲状腺细胞的恶性转化。Ras基因点突变可见于约10%的FTC，且几乎仅与滤泡亚型FTC有关[26]。
Sadow等[27]对PTC和桥本甲状腺炎进行研究发现，H-Ras、K-Ras和N-Ras突变，BRAF突变的缺失和Ret/PTC的重排的发生可鉴别PTC和桥本甲状腺炎的增生结节。Fukahori等[28]研究发现FTC的NRas-Q61R突变与远处转移呈正相关，因此可作为早期发现远处转移的标记物。在FTC中，囊性肿瘤的Ras通常为阳性，而侵袭性肿瘤则为阴性，提示Ras与肿瘤惰性有关；而在PTC中，Ras通常在低分化、未分化、转移性分化性癌中检测到，提示Ras在这些肿瘤中与激进的临床过程有关[29]。因此，Ras可以作为那些有潜在转移或去分化能力但形态学上分化良好的肿瘤的标记物。
2.4 PAX8/PPARγ基因重组
PAX8/PPARγ基因重组是发生于第2条和第3条染色体之间的易位，t（2；3）（q13；p25），导致编码甲状腺特异性结合域转录因子的PAX8基因与过氧化物酶体增殖因子活化受体γ（PPARγ）基因融合，从而表达一种包括PAX8前9个外显子及全长PPARγ在内的融合蛋白（PPFP）。PPFP致癌机制目前尚不清楚，有部分学者认为PPFP通过干预PPARγ的转录途径导致上皮细胞过度增生而发生癌变[30, 31]。PAX8/PPARγ基因重组见于30%～50%的FTC患者，并且其检测阳性的甲状腺癌主要见于青年患者，肿瘤体积小，多表现为实性或局灶性生长，多发生血管浸润转移[32]。同时，有＜10%的滤泡性变异的PTC和滤泡状腺瘤的患者有此种突变[33]。
单独检测到PAX8/PPARγ基因重组的存在不能作为肿瘤恶性的特征[34]，但在组织学和细胞学水平检测到它的存在可以为更进一步的诊断分析提供信息。
3 分子靶向治疗
在甲状腺癌中，常见胞内信号转导通路（如MAPK激酶通路、PI3K/AKT通路等）和酪氨酸激酶受体（PTK）的分子异常。目前，针对这些通路中的异常分子和基因突变设计了很多靶向治疗的药物并且已有多种进入了临床试验的阶段。
3.1 莫特沙尼
莫特沙尼（AMG706）是一种口服的血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子受体及干细胞生长因子受体（KIT）多靶点抑制剂。Schlumberger等[35]用莫特沙尼治疗进展期转移性甲状腺髓样癌的Ⅱ期临床试验结果发现，疾病稳定率为81%，中位无进展时间（PFS）达12个月。常见的不良反应为腹泻（59%）、高血压（56%）、乏力（46%）、消瘦（40%）、腹痛（30%）及恶心（28%）。
3.2 索拉非尼
索拉非尼是一种小分子多靶点的抑制剂，对多种肿瘤细胞有抑制作用。既能通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路，直接抑制肿瘤细胞的增殖，又能通过抑制VEGFR和PDGFR抑制新生血管，达到抑制肿瘤的目的。Kool等[36]的一项关于索拉非尼治疗转移性甲状腺癌的Ⅱ期临床研究结果显示表明，索拉非尼在转移性甲状腺癌中有较好的应用前景，15%的患者部分缓解（6/41），中位缓解期达7.5个月，稳定56%（23/41），持续＞6个月，PFS达15个月。严重的不良反应主要有手足综合征、肌肉酸痛和乏力。
3.3 舒尼替尼
舒尼替尼（商品名：舒坦）是RTKs活性的多靶点抑制剂，为一种小分子的吲哚酮化合物。舒尼替尼用于治疗各型甲状腺癌的临床试验已进入Ⅱ期阶段。Ravaud等[37]对接受舒尼替尼治疗的15例甲状腺癌患者进行疗效评价显示，12例患者病情稳定，总有效率达87%。相关的不良反应有高血压、乏力、黏膜炎和手足综合征。另一项来自美国的Ⅱ期研究也显示出舒尼替尼对甲状腺癌患者有效[38]。
3.4 范德他尼
范德他尼（ZD6474）（商品名：Zactima）为口服的小分子VEGFR-2、表皮生长因子受体（EGFR）和Ret多靶点抑制剂，还可选择性抑制其他酪氨酸激酶[如PDGFR、胰岛素生长因子-1受体（IGF-1R）、人类表皮生长因子受体2（erbB2）等]以及丝氨酸苏氨酸激酶[如周期素依赖性激酶2（CDK2）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（AKT）、磷脂酰肌醇-3激酶（PDK）活性]。2006年美国FDA以快速通道方式批准范德他尼作为治疗甲状腺癌的新药。在Wells等[39]的一项评价范德他尼用于晚期甲状腺髓样癌患者的疗效及安全性的Ⅱ期临床试验中，按照实体瘤疗效评价新标准（RECIST）评价疗效，入组30例患者中有20%的患者（6/30）达到部分缓解，中位缓解期10.2个月，另有53%（16/60）的患者达到病情稳定，稳定时间持续24 周以上，总体的临床获益达73%。24 例的患者降钙素水平降低了50%，并至少持续4 周以上，16 例患者表现为甲状腺球蛋白水平下降。常见的不良反应包括腹泻（70%）、皮疹（67%）、乏力（63%）和恶心（63%）。另有一项来自Wells等[40]研究者的Ⅱ期研究也显示出范德他尼对转移性甲状腺髓样癌有效，根据RECIST评价标准，17%的患者治疗效果达到了部分缓解，另有53%患者疾病稳定持续至少24 周。
3.5 PLX4032
PLX4032为选择性抑制BRAF（V600E）突变的口服小分子物质，对野生型BRAF或其他类型的RAF激酶不起作用。一项关于PLX4032的Ⅰ期临床试验结果显示该药可以使BRAF突变的甲状腺乳头状癌患者达部分缓解和使疾病稳定，常见的副反应是皮疹、乏力、皮肤瘙痒、光敏感和恶心[41]。
3.6 XL281
XL281是一种口服的Raf激酶多靶点（包括野生型（c-Raf、BRAF）和激活的突变BRAF（V600E）抑制剂，目前正处于I期临床试验阶段。该药可以使带有BRAF（V600E）突变并对碘131（131Ⅰ）抵抗的甲状腺PTC患者病情稳定，时间达1年。常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐[42]。
还有很多针对甲状腺癌的分子靶向治疗药物也处于临床试验阶段，如帕唑帕尼、吉非替尼、E7080等，虽然这些药物尚未上市，但对那些晚期甲状腺癌很难手术切除，且部分肿瘤对放射碘抵抗的患者，无疑不是一个福音。相信随着临床研究的不断深入，这些分子靶向药物有望成为甲状腺癌标准治疗的一部分，给更多的合适患者带来希望。
5 小结
随着甲状腺癌发病率的不断上升，人们对其越来越关注。分子生物学的发展使得对甲状腺癌的认识更加深入。从基因层面研究甲状腺癌的发生发展，并依据其研究出相应的分子靶向药物，可以给甲状腺的治疗带来更多的希望。相信随着人们对甲状腺癌认识的不断加深，其不再是临床医生及患者面临的一个难题。
甲状腺癌是内分泌系统最常见的肿瘤，占头颈部恶性肿瘤的5.11%[1]，占所有恶性肿瘤的3.00%[2]，占癌症死亡的0.20%[3]。甲状腺癌的发生率在所有恶性肿瘤中增长最快，Kilfoy等[4]在全球进行的调查发现，1973年－2001年女性甲状腺癌的发生率上升67.00%，男性上升48.00%。在美国和英国，儿童和青少年甲状腺癌的发生率每年增长1.10%[5, 6]，欧洲则每年增长3%[7]。我国甲状腺癌的发病率也有逐年上升的趋势，在复旦大学肿瘤医院头颈外科进行的调查发现，甲状腺癌的发病例数从1996年的148例增长至2006年的572例，增长了近3.9倍[8]。尽管甲状腺癌的总死亡率保持平稳，但每年因甲状腺癌死亡的绝对数却在不断上升，且大肿瘤的患者人数也在增长。因此，甲状腺癌作为内科和外科越来越常见的疾病应该受到更高的关注。
1 分类
依据不同的组织学和临床特征，滤泡细胞来源的甲状腺癌分为高分化癌[包括乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）]和未分化癌（ATC）。PTC是最常见的甲状腺恶性肿瘤，占所有甲状腺恶性肿瘤的50%～90%[9]，年轻时暴露于电离辐射被认为是罹患甲状腺乳头状癌最大的风险因素[10]。FTC可发生于任何年龄，但40～60岁常见，女性约3倍于男性，比PTC恶性程度高，Hűrthle细胞癌属于FTC特殊类型，比较少见（约15%）[11]，但其死亡率较高。ATC是人类恶性肿瘤中恶性程度最高的一类，仅占甲状腺癌的2%～5%[12]。另有起源于滤泡旁降钙素分泌细胞的甲状腺髓样癌，占所有甲状腺癌的5%～8%[13]。
2 与甲状腺癌有关的基因突变及其应用
2.1 鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF）基因突变
BRAF基因是孤儿受体酪氨酸激酶（RET）和RAS的下游信号分子，其编码的B型有丝分裂原激活的蛋白依赖性激酶（BRAF）是RAS/RAF/MEK/MARK信号通路的关键成分，该信号通路调节细胞的生长、增殖和凋亡，当其发生改变时则可能导致肿瘤的形成。BRAF基因突变可发生于11和15外显子，但其通常发生BRAF T1799A点突变（＞90%），是甲状腺癌最常见的基因突变类型，可见于45%的散发型PTC患者中，并出现于77.8%的复发患者中[14]。1799位点的胸腺嘧啶被腺嘌呤替代，从而导致蛋白质产物中600位的赖氨酸被谷氨酸替代（V600E），V600E氨基酸改变，在599位的苏氨酸活化性磷酸化位点附近插入了一个负性调节残基。野生型BRAF蛋白去磷酸化，并在激活环和三磷酸腺苷位点之间进行疏水作用，维持一个无效构象的蛋白质。V600E代替并扰乱这些相互作用，进而形成新的相互作用，保持蛋白质的催化主管构象，经级联式激活通过RAS/RAF/MEK/MARK信号传导通路引起细胞的异常增殖和分化，最终导致肿瘤的形成。
BRAF点突变与PTC复发、死亡有关的因素如包膜外浸润、淋巴结转移、TNM分期Ⅲ/Ⅳ期均有着紧密的关系。Elisei等[15]的前瞻性研究发现，BRAF突变的患者具有更高的疾病持续和死亡率。Kim等[16]的Meta分析结果也发现BRAF突变与侵袭性临床病理特征密切相关，临床随访复发率和疾病进展是携带野生型基因患者的2.14倍。Howell等[17]以年龄分组的研究同时也发现老年甲状腺癌患者（≥65岁）伴BRAF突变的复发率显著高于其他各组，随访18个月，复发率达22%。
BRAF突变还能导致多种碘处理基因不表达或者低表达[18]，包括钠碘同向转运体（NIS）、促甲状腺激素受体（TSHR）、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白（Tg）。BRAF突变使NIS不能正常转运至细胞膜，造成NIS错误定位于细胞质，甲状腺细胞摄碘能力下降，从而导致甲状腺癌对放射碘（RAI）治疗不敏感。
BRAF未出现在滤泡状腺瘤或FTC中，因此它可作为PTC及其变异类型的特异度的分子标记物，细针穿刺（FNA）-BRAF阳性结节中有99.8%的病例结果为恶性[19]。多数BRAF分子检测方法的灵敏度约为54.0%[20]。
2.2 Ret/PTC重组
Ret/PTC重组也是PTC中较为常见的基因改变类型占20%，尽管在不同观察资料之间流行情况不同，这可能与检测方法的灵敏度、种族差异有关[21]。Ret/PTC 重组是由Ret基因的3-末端（为酪氨酸激酶受体编码）与其他非相关基因的5-末端融合。Ret/PTC肿瘤蛋白和SHC结合，并激活RAS/RAF/MAPK级联反应。目前至少有11种Ret/PTC类型被报道，其中1型在Ret/PTC重排阳性病例中占60%～70%，3型占20%～30%，2型和其他类型少于5%～10%[22]。Ret/PTC1和Ret/PTC3是由Ret基因分别与H4（CCDC6）基因和NCOA4（ELE1）基因发生臂内倒位引起，Ret/PCT2和其他类型是染色体之间的易位。Ret/PTC1重组主要存在于经典的PTC中，而在其他类型的甲状腺肿瘤中并不存在，Ret/PTC3重组则主要存在于弥漫性硬化型PTC中。
Ret/PTC重组的发生可能与放射暴露史相关（50%～80%），且主要发生在儿童及青年（40%～70%）[23]。甲状腺细胞中过氧化氢也可以导致Ret/PTC发生基因重组[24]。在我国Ret/PTC重排发生率较低，并且与年龄相关，年龄越小，Ret/PTC发生率越高[25]。Ret/PTC1重组与淋巴结转移有关[21]，因此检测Ret/PTC1的存在可能为早期发现甲状腺癌淋巴结转移提供参考依据。
2.3 Ras点突变
人Ras基因有H-Ras、K-Ras和N-Ras 3种类型，编码同源性G蛋白，Ras蛋白位于细胞膜内侧面，主要作用是介导RTK和MAPK信号传导通路。Ras基因突变主要发生在12、13、61密码子（新发现突变位点位于第31 位密码子GAA/CAA），可增强Ras蛋白与三磷酸鸟苷（GTP）的结合活性（12、13密码子突变）或者使GTP水解酶失活（61密码子突变），导致Ras蛋白持续活化，使丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）或磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号传导通路持续激活，最终导致甲状腺细胞的恶性转化。Ras基因点突变可见于约10%的FTC，且几乎仅与滤泡亚型FTC有关[26]。
Sadow等[27]对PTC和桥本甲状腺炎进行研究发现，H-Ras、K-Ras和N-Ras突变，BRAF突变的缺失和Ret/PTC的重排的发生可鉴别PTC和桥本甲状腺炎的增生结节。Fukahori等[28]研究发现FTC的NRas-Q61R突变与远处转移呈正相关，因此可作为早期发现远处转移的标记物。在FTC中，囊性肿瘤的Ras通常为阳性，而侵袭性肿瘤则为阴性，提示Ras与肿瘤惰性有关；而在PTC中，Ras通常在低分化、未分化、转移性分化性癌中检测到，提示Ras在这些肿瘤中与激进的临床过程有关[29]。因此，Ras可以作为那些有潜在转移或去分化能力但形态学上分化良好的肿瘤的标记物。
2.4 PAX8/PPARγ基因重组
PAX8/PPARγ基因重组是发生于第2条和第3条染色体之间的易位，t（2；3）（q13；p25），导致编码甲状腺特异性结合域转录因子的PAX8基因与过氧化物酶体增殖因子活化受体γ（PPARγ）基因融合，从而表达一种包括PAX8前9个外显子及全长PPARγ在内的融合蛋白（PPFP）。PPFP致癌机制目前尚不清楚，有部分学者认为PPFP通过干预PPARγ的转录途径导致上皮细胞过度增生而发生癌变[30, 31]。PAX8/PPARγ基因重组见于30%～50%的FTC患者，并且其检测阳性的甲状腺癌主要见于青年患者，肿瘤体积小，多表现为实性或局灶性生长，多发生血管浸润转移[32]。同时，有＜10%的滤泡性变异的PTC和滤泡状腺瘤的患者有此种突变[33]。
单独检测到PAX8/PPARγ基因重组的存在不能作为肿瘤恶性的特征[34]，但在组织学和细胞学水平检测到它的存在可以为更进一步的诊断分析提供信息。
3 分子靶向治疗
在甲状腺癌中，常见胞内信号转导通路（如MAPK激酶通路、PI3K/AKT通路等）和酪氨酸激酶受体（PTK）的分子异常。目前，针对这些通路中的异常分子和基因突变设计了很多靶向治疗的药物并且已有多种进入了临床试验的阶段。
3.1 莫特沙尼
莫特沙尼（AMG706）是一种口服的血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子受体及干细胞生长因子受体（KIT）多靶点抑制剂。Schlumberger等[35]用莫特沙尼治疗进展期转移性甲状腺髓样癌的Ⅱ期临床试验结果发现，疾病稳定率为81%，中位无进展时间（PFS）达12个月。常见的不良反应为腹泻（59%）、高血压（56%）、乏力（46%）、消瘦（40%）、腹痛（30%）及恶心（28%）。
3.2 索拉非尼
索拉非尼是一种小分子多靶点的抑制剂，对多种肿瘤细胞有抑制作用。既能通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路，直接抑制肿瘤细胞的增殖，又能通过抑制VEGFR和PDGFR抑制新生血管，达到抑制肿瘤的目的。Kool等[36]的一项关于索拉非尼治疗转移性甲状腺癌的Ⅱ期临床研究结果显示表明，索拉非尼在转移性甲状腺癌中有较好的应用前景，15%的患者部分缓解（6/41），中位缓解期达7.5个月，稳定56%（23/41），持续＞6个月，PFS达15个月。严重的不良反应主要有手足综合征、肌肉酸痛和乏力。
3.3 舒尼替尼
舒尼替尼（商品名：舒坦）是RTKs活性的多靶点抑制剂，为一种小分子的吲哚酮化合物。舒尼替尼用于治疗各型甲状腺癌的临床试验已进入Ⅱ期阶段。Ravaud等[37]对接受舒尼替尼治疗的15例甲状腺癌患者进行疗效评价显示，12例患者病情稳定，总有效率达87%。相关的不良反应有高血压、乏力、黏膜炎和手足综合征。另一项来自美国的Ⅱ期研究也显示出舒尼替尼对甲状腺癌患者有效[38]。
3.4 范德他尼
范德他尼（ZD6474）（商品名：Zactima）为口服的小分子VEGFR-2、表皮生长因子受体（EGFR）和Ret多靶点抑制剂，还可选择性抑制其他酪氨酸激酶[如PDGFR、胰岛素生长因子-1受体（IGF-1R）、人类表皮生长因子受体2（erbB2）等]以及丝氨酸苏氨酸激酶[如周期素依赖性激酶2（CDK2）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（AKT）、磷脂酰肌醇-3激酶（PDK）活性]。2006年美国FDA以快速通道方式批准范德他尼作为治疗甲状腺癌的新药。在Wells等[39]的一项评价范德他尼用于晚期甲状腺髓样癌患者的疗效及安全性的Ⅱ期临床试验中，按照实体瘤疗效评价新标准（RECIST）评价疗效，入组30例患者中有20%的患者（6/30）达到部分缓解，中位缓解期10.2个月，另有53%（16/60）的患者达到病情稳定，稳定时间持续24 周以上，总体的临床获益达73%。24 例的患者降钙素水平降低了50%，并至少持续4 周以上，16 例患者表现为甲状腺球蛋白水平下降。常见的不良反应包括腹泻（70%）、皮疹（67%）、乏力（63%）和恶心（63%）。另有一项来自Wells等[40]研究者的Ⅱ期研究也显示出范德他尼对转移性甲状腺髓样癌有效，根据RECIST评价标准，17%的患者治疗效果达到了部分缓解，另有53%患者疾病稳定持续至少24 周。
3.5 PLX4032
PLX4032为选择性抑制BRAF（V600E）突变的口服小分子物质，对野生型BRAF或其他类型的RAF激酶不起作用。一项关于PLX4032的Ⅰ期临床试验结果显示该药可以使BRAF突变的甲状腺乳头状癌患者达部分缓解和使疾病稳定，常见的副反应是皮疹、乏力、皮肤瘙痒、光敏感和恶心[41]。
3.6 XL281
XL281是一种口服的Raf激酶多靶点（包括野生型（c-Raf、BRAF）和激活的突变BRAF（V600E）抑制剂，目前正处于I期临床试验阶段。该药可以使带有BRAF（V600E）突变并对碘131（131Ⅰ）抵抗的甲状腺PTC患者病情稳定，时间达1年。常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐[42]。
还有很多针对甲状腺癌的分子靶向治疗药物也处于临床试验阶段，如帕唑帕尼、吉非替尼、E7080等，虽然这些药物尚未上市，但对那些晚期甲状腺癌很难手术切除，且部分肿瘤对放射碘抵抗的患者，无疑不是一个福音。相信随着临床研究的不断深入，这些分子靶向药物有望成为甲状腺癌标准治疗的一部分，给更多的合适患者带来希望。
5 小结
随着甲状腺癌发病率的不断上升，人们对其越来越关注。分子生物学的发展使得对甲状腺癌的认识更加深入。从基因层面研究甲状腺癌的发生发展，并依据其研究出相应的分子靶向药物，可以给甲状腺的治疗带来更多的希望。相信随着人们对甲状腺癌认识的不断加深，其不再是临床医生及患者面临的一个难题。