引用本文： 钟传洪, 刘丹, 彭瑛, 周培志, 姜曙. 溴隐亭治疗垂体泌乳素瘤对患者心脏瓣膜影响的研究. 华西医学, 2014, 29(3): 467-469. doi: 10.7507/1002-0179.20140141 复制
多巴胺受体激动剂是治疗垂体泌乳素瘤的首选方案，目前用于临床的多巴胺受体激动剂主要有溴隐亭、卡麦角林以及麦角林等，它们能控制泌乳素的分泌，并使肿瘤纤维化，减小肿瘤体积[1]。多巴胺受体激动剂同样用于治疗帕金森病。研究表明，麦角衍生的多巴胺受体激动剂通过激动5-羟色胺受体可促进帕金森病患者心脏瓣膜纤维化，导致心脏瓣膜反流，使心脏瓣膜疾病发生的风险增高[2, 3]。以上研究引起了对使用多巴胺受体激动剂治疗的泌乳素瘤患者的关注。国外目前主要使用卡麦角林作为泌乳素瘤的首选药物，研究主要集中于卡麦角林对泌乳素瘤患者心脏瓣膜的影响，还无统一的结论，少量报道认为溴隐亭有增加心脏瓣膜反流的危险[4, 5]，长期随访检测心脏瓣膜反流是有必要的[6]。国内目前仍然使用溴隐亭治疗垂体泌乳素瘤或高泌乳素血症，还未见有相关报道。我们对四川大学华西医院神经外科26例使用溴隐亭治疗垂体泌乳素瘤的患者进行了心脏彩色多普勒超声检查，并与对照组进行比较。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采取横断面研究设计。观察组：于2012年1月－2013年2月随访垂体泌乳素瘤使用溴隐亭治疗的患者，纳入标准为服用溴隐亭至少6个月，排除标准为既往高血压史、糖尿病史、心脏病史、泌乳素瘤合并生长激素肿瘤者。记录患者用药前后泌乳素水平、肿瘤体积、用药时间及累计剂量。对照组：选取2013年3月－5月我院体检中心与溴隐亭治疗组性别、年龄相当的健康人群，排除标准为既往高血压史、糖尿病史、心脏病史。共纳入泌乳素瘤患者26例，其中男10例，女16例，年龄（35.4 ± 2.5）岁；大腺瘤15例（占57.7%）；服药前血清泌乳素水平80.89～293 000.00 ng/mL，中位水平1 126.15 ng/mL；溴隐亭使用时间（27.5 ± 2.8）个月，使用量（10.6 ± 1.0）mg/d，使用总量（8 313.6 ±1 300.8） mg。对照组纳入101例，其中男57例，女44例，年龄（39.8 ± 0.8）岁。两组性别、年龄、所患疾病差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 心脏超声检查
所有患者及对照组成员均行经胸心脏彩色多普勒超声检查。二维及M型超声测量左室内径（LV）、左房内径（LA）、右室内径（RV）、右房内径（RA）、室间隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPW）、升主动脉内径（AAO）、肺动脉内径（MPA），并计算射血分数（EF）。心脏彩色多普勒超声检测血流速度及各瓣膜反流情况。所有患者及对照组成员均由同一位心脏彩色多普勒超声医师检查并出具报告。瓣膜反流依据美国心脏协会的标准分为5级：无反流、微量、少量（轻度）、中量（中度）和大量（重度）。
1.3 统计学方法
使用SPSS 17.0软件分析数据，服从正态分布的数据用均数 ± 标准差表示，不服从正态分布的用中位数表示，对方差齐的连续性变量均数比较使用两独立样本的t检验，方差不齐使用秩和检验。对分类变量使用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 两组二维超声值比较
观察组较对照组IVS增加，差异有统计学意义（P=0.042）；LA观察组较对照组小，差异有统计学意义（P=0.011）；余二维超声值组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
表1
观察组与对照组二维超声值（2.2 两组心脏瓣膜反流比较
观察组二尖瓣反流2例（7.69%），对照组二尖瓣反流8例（7.92%），两组均为微量反流，发生率差异无统计学意义（χ2=0.001，P=0.969）。观察组三尖瓣反流10例（38.46%），对照组三尖瓣反流20例（19.80%），两组均为微量反流，发生率差异有统计学意义（χ2=3.399，P=0.046）。观察组1例（3.85%）患者观察到轻度主动脉瓣反流，对照度无患者出现主动脉瓣反流。两组患者均未发现肺动脉瓣反流。两组均未观察到有临床症状的心脏瓣膜病。
3 讨论
本研究表明，使用溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤的患者，平均使用时间27.5个月，累计剂量平均8 313.6 mg，发生三尖瓣微量反流的概率较对照组高（P=0.046），但未观察到有临床症状的心脏瓣膜疾病。观察组有1例患者主动脉瓣轻度反流，该患者使用溴隐亭累计剂量高于本研究的平均水平，不能排除本药物的影响。
垂体泌乳素腺瘤的患者需要长期甚至终身使用多巴胺受体激动剂卡麦角林或溴隐亭治疗。多巴胺受体激动剂，特别是卡麦角林，可以通过激动心脏瓣膜上的5-羟色胺受体，促进成纤维细胞分裂增生，从而导致心脏瓣膜纤维化，增加心脏反流的风险。在使用卡麦角林治疗的帕金森病患者中该风险已经得到证实[2]。因此，长期使用卡麦角林或溴隐亭治疗垂体泌乳素瘤对心脏的影响引起了关注[5, 7]，目前还无统一结论。部分研究表明，在使用卡麦角林治疗的泌乳素瘤或高泌乳素血症患者中，心脏瓣膜反流的风险增加，主要表现为三尖瓣的微量或轻度反流的增加[5, 6, 8, 9]，Colao等[9]报道大剂量使用卡麦角林的患者三尖瓣中度反流风险较小剂量患者高。另一些研究则表明卡麦角林的使用与心脏瓣膜疾病的发生无明显关系[10-13]。另外有研究发现在此类患者中心脏瓣膜有增厚或钙化[4, 14]。所有研究均未观察到此类患者中发生有临床症状的心脏瓣膜疾病。
溴隐亭对心脏瓣膜的影响研究较少，Elenkova等[4]报道了55例使用溴隐亭治疗1年以上的高泌乳素血症患者，其中37例反流，包括4例轻度反流，与对照组差异有统计学意义（P=0.014），认为溴隐亭及卡麦角林与亚临床心脏瓣膜反流增加的关系不能被排除。Boguszewski等[5]报道了19例使用溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤的患者，其中14例三尖瓣微量反流，与对照组差异有统计学意义（P=0.000 4），与本研究所得结论类似。我们随访了26例使用溴隐亭治疗6个月以上的垂体泌乳素瘤患者，发现观察组三尖瓣微量反流（38.46%）较对照组（19.80%）高（P=0.046），IVS较对照组增厚（P=0.042），LA较对照组减小（P=0.011），其余瓣膜及各超声值、EF两组间差异无统计学意义，也未发现瓣膜钙化。三尖瓣微量反流并不引起临床症状，一般认为是生理性反流。因此，本研究未观察到溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤引起有临床意义的心脏瓣膜病。本研究发现的IVS及LA的差异虽然有统计学意义，但无明显临床意义。
目前还没有高泌乳素血症促进心脏瓣膜纤维化，增加心脏瓣膜反流的报道，本研究也未设置垂体泌乳素瘤患者未使用溴隐亭治疗前的对照。Colao等[9]纳入了20例新诊断未使用溴隐亭治疗的垂体泌乳素腺瘤患者，各瓣膜各程度的心脏瓣膜反流与健康对照组差异无统计学意义，认为溴隐亭治疗高泌乳素血症不会引起心脏瓣膜疾病。因此，本研究所得的观察组与对照组三尖瓣微量反流的增加可以排除对溴隐亭治疗的高泌乳素血症患者的影响。
国外目前普遍使用卡麦角林作为垂体泌乳素腺瘤的首选治疗方案，对溴隐亭的研究相对较少，而国内仍主要使用溴隐亭治疗该病，还未见相关报道。本研纳入患者数量26例，平均随访27.5个月（6～52个月），样本量较小，随访时间相对较短。心脏瓣膜纤维化是一个长期发展的过程，需要进一步做增大样本量，增加随访时间的研究。三尖瓣微量反流的增加，不能排除是瓣膜纤维化最开始的临床表现，对此类患者长期行心脏彩色多普勒超声随访观察很有必要。
多巴胺受体激动剂是治疗垂体泌乳素瘤的首选方案，目前用于临床的多巴胺受体激动剂主要有溴隐亭、卡麦角林以及麦角林等，它们能控制泌乳素的分泌，并使肿瘤纤维化，减小肿瘤体积[1]。多巴胺受体激动剂同样用于治疗帕金森病。研究表明，麦角衍生的多巴胺受体激动剂通过激动5-羟色胺受体可促进帕金森病患者心脏瓣膜纤维化，导致心脏瓣膜反流，使心脏瓣膜疾病发生的风险增高[2, 3]。以上研究引起了对使用多巴胺受体激动剂治疗的泌乳素瘤患者的关注。国外目前主要使用卡麦角林作为泌乳素瘤的首选药物，研究主要集中于卡麦角林对泌乳素瘤患者心脏瓣膜的影响，还无统一的结论，少量报道认为溴隐亭有增加心脏瓣膜反流的危险[4, 5]，长期随访检测心脏瓣膜反流是有必要的[6]。国内目前仍然使用溴隐亭治疗垂体泌乳素瘤或高泌乳素血症，还未见有相关报道。我们对四川大学华西医院神经外科26例使用溴隐亭治疗垂体泌乳素瘤的患者进行了心脏彩色多普勒超声检查，并与对照组进行比较。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采取横断面研究设计。观察组：于2012年1月－2013年2月随访垂体泌乳素瘤使用溴隐亭治疗的患者，纳入标准为服用溴隐亭至少6个月，排除标准为既往高血压史、糖尿病史、心脏病史、泌乳素瘤合并生长激素肿瘤者。记录患者用药前后泌乳素水平、肿瘤体积、用药时间及累计剂量。对照组：选取2013年3月－5月我院体检中心与溴隐亭治疗组性别、年龄相当的健康人群，排除标准为既往高血压史、糖尿病史、心脏病史。共纳入泌乳素瘤患者26例，其中男10例，女16例，年龄（35.4 ± 2.5）岁；大腺瘤15例（占57.7%）；服药前血清泌乳素水平80.89～293 000.00 ng/mL，中位水平1 126.15 ng/mL；溴隐亭使用时间（27.5 ± 2.8）个月，使用量（10.6 ± 1.0）mg/d，使用总量（8 313.6 ±1 300.8） mg。对照组纳入101例，其中男57例，女44例，年龄（39.8 ± 0.8）岁。两组性别、年龄、所患疾病差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 心脏超声检查
所有患者及对照组成员均行经胸心脏彩色多普勒超声检查。二维及M型超声测量左室内径（LV）、左房内径（LA）、右室内径（RV）、右房内径（RA）、室间隔厚度（IVS）、左室后壁厚度（LVPW）、升主动脉内径（AAO）、肺动脉内径（MPA），并计算射血分数（EF）。心脏彩色多普勒超声检测血流速度及各瓣膜反流情况。所有患者及对照组成员均由同一位心脏彩色多普勒超声医师检查并出具报告。瓣膜反流依据美国心脏协会的标准分为5级：无反流、微量、少量（轻度）、中量（中度）和大量（重度）。
1.3 统计学方法
使用SPSS 17.0软件分析数据，服从正态分布的数据用均数 ± 标准差表示，不服从正态分布的用中位数表示，对方差齐的连续性变量均数比较使用两独立样本的t检验，方差不齐使用秩和检验。对分类变量使用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 两组二维超声值比较
观察组较对照组IVS增加，差异有统计学意义（P=0.042）；LA观察组较对照组小，差异有统计学意义（P=0.011）；余二维超声值组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
表1
观察组与对照组二维超声值（2.2 两组心脏瓣膜反流比较
观察组二尖瓣反流2例（7.69%），对照组二尖瓣反流8例（7.92%），两组均为微量反流，发生率差异无统计学意义（χ2=0.001，P=0.969）。观察组三尖瓣反流10例（38.46%），对照组三尖瓣反流20例（19.80%），两组均为微量反流，发生率差异有统计学意义（χ2=3.399，P=0.046）。观察组1例（3.85%）患者观察到轻度主动脉瓣反流，对照度无患者出现主动脉瓣反流。两组患者均未发现肺动脉瓣反流。两组均未观察到有临床症状的心脏瓣膜病。
3 讨论
本研究表明，使用溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤的患者，平均使用时间27.5个月，累计剂量平均8 313.6 mg，发生三尖瓣微量反流的概率较对照组高（P=0.046），但未观察到有临床症状的心脏瓣膜疾病。观察组有1例患者主动脉瓣轻度反流，该患者使用溴隐亭累计剂量高于本研究的平均水平，不能排除本药物的影响。
垂体泌乳素腺瘤的患者需要长期甚至终身使用多巴胺受体激动剂卡麦角林或溴隐亭治疗。多巴胺受体激动剂，特别是卡麦角林，可以通过激动心脏瓣膜上的5-羟色胺受体，促进成纤维细胞分裂增生，从而导致心脏瓣膜纤维化，增加心脏反流的风险。在使用卡麦角林治疗的帕金森病患者中该风险已经得到证实[2]。因此，长期使用卡麦角林或溴隐亭治疗垂体泌乳素瘤对心脏的影响引起了关注[5, 7]，目前还无统一结论。部分研究表明，在使用卡麦角林治疗的泌乳素瘤或高泌乳素血症患者中，心脏瓣膜反流的风险增加，主要表现为三尖瓣的微量或轻度反流的增加[5, 6, 8, 9]，Colao等[9]报道大剂量使用卡麦角林的患者三尖瓣中度反流风险较小剂量患者高。另一些研究则表明卡麦角林的使用与心脏瓣膜疾病的发生无明显关系[10-13]。另外有研究发现在此类患者中心脏瓣膜有增厚或钙化[4, 14]。所有研究均未观察到此类患者中发生有临床症状的心脏瓣膜疾病。
溴隐亭对心脏瓣膜的影响研究较少，Elenkova等[4]报道了55例使用溴隐亭治疗1年以上的高泌乳素血症患者，其中37例反流，包括4例轻度反流，与对照组差异有统计学意义（P=0.014），认为溴隐亭及卡麦角林与亚临床心脏瓣膜反流增加的关系不能被排除。Boguszewski等[5]报道了19例使用溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤的患者，其中14例三尖瓣微量反流，与对照组差异有统计学意义（P=0.000 4），与本研究所得结论类似。我们随访了26例使用溴隐亭治疗6个月以上的垂体泌乳素瘤患者，发现观察组三尖瓣微量反流（38.46%）较对照组（19.80%）高（P=0.046），IVS较对照组增厚（P=0.042），LA较对照组减小（P=0.011），其余瓣膜及各超声值、EF两组间差异无统计学意义，也未发现瓣膜钙化。三尖瓣微量反流并不引起临床症状，一般认为是生理性反流。因此，本研究未观察到溴隐亭治疗垂体泌乳素腺瘤引起有临床意义的心脏瓣膜病。本研究发现的IVS及LA的差异虽然有统计学意义，但无明显临床意义。
目前还没有高泌乳素血症促进心脏瓣膜纤维化，增加心脏瓣膜反流的报道，本研究也未设置垂体泌乳素瘤患者未使用溴隐亭治疗前的对照。Colao等[9]纳入了20例新诊断未使用溴隐亭治疗的垂体泌乳素腺瘤患者，各瓣膜各程度的心脏瓣膜反流与健康对照组差异无统计学意义，认为溴隐亭治疗高泌乳素血症不会引起心脏瓣膜疾病。因此，本研究所得的观察组与对照组三尖瓣微量反流的增加可以排除对溴隐亭治疗的高泌乳素血症患者的影响。
国外目前普遍使用卡麦角林作为垂体泌乳素腺瘤的首选治疗方案，对溴隐亭的研究相对较少，而国内仍主要使用溴隐亭治疗该病，还未见相关报道。本研纳入患者数量26例，平均随访27.5个月（6～52个月），样本量较小，随访时间相对较短。心脏瓣膜纤维化是一个长期发展的过程，需要进一步做增大样本量，增加随访时间的研究。三尖瓣微量反流的增加，不能排除是瓣膜纤维化最开始的临床表现，对此类患者长期行心脏彩色多普勒超声随访观察很有必要。
