引用本文： 陈力博, 王显丁, 胡蓉, 卢一平. 肾嫌色细胞癌和嗜酸细胞瘤的鉴别诊断. 华西医学, 2014, 29(3): 504-507. doi: 10.7507/1002-0179.20140151 复制
肾嫌色细胞癌（CRCC）是一种肾脏恶性肿瘤，约占肾细胞癌的3%～7%，由Thoenes等[1]于1985年首次发现。1997年WHO将CRCC作为一种独立的病理类型。组织学上CRCC常分为两种变体，即典型和嗜酸性粒细胞变种。嗜酸细胞瘤是一种少见的肾良性上皮肿瘤，首先由Zippel于1942年报道。1976年Klein等[2]报道了13例肾嗜酸细胞瘤后，其才被广泛接受，约占肾小管上皮肿瘤的5%。其中，CRCC嗜酸性粒细胞变种与嗜酸细胞瘤的形态学和免疫表型有一定重叠，临床易误诊。通常，我们通过Hale胶样铁染色、电子显微镜检查以及遗传学的染色体变异能区分两者，但技术上较困难，因而不适合作为常规检测。而免疫组织化学标志物对于两者的鉴别有着重要作用，包括细胞角蛋白（CK）7、Ksp-cadherin、vimentin、S100A1、C-kit（CD117）等对CRCC有专一性，可用于两者鉴别。本研究目的为探讨临床影像学检查结合免疫组织化学染色CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin来更好地区分两者，并验证其对于鉴别诊断CRCC和嗜酸细胞瘤的价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取四川大学华西医院2010年1月－2013年5月确诊的41例CRCC和22例肾嗜酸细胞瘤患者，回顾其临床及病理资料。所有纳入的患者（包括肾部分切除以及根治性肾切除标本）均进行病理学检查，组织学分型参照WHO（2004）泌尿及男性生殖系统肿瘤分类标准。
1.2 研究方法
所有患者均已行B型超声、CT检查，均已经病理检查证实，其中不能简单通过单独的组织学确诊的患者，均结合多项免疫组织化学来确定病理类型。免疫组织化学的抗体表达定义为在膜细胞质内，表达结果弥漫性染色为阳性，区域染色及未染色为阴性。术后患者随访16～28个月，CT复查以判断否有复发和转移。
1.3 统计学方法
采用SPSS 16.0软件进行统计分析，运用χ2检验分析对所有数据进行统计分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 临床特点
CRCC患者41例，男17例，女24例；年龄23～76岁，中位年龄55.3岁。临床表现为无痛性血尿7例，腰痛22例，发热2例，无临床症状10例。嗜酸细胞瘤患者22例，男10例，女12例；年龄29～70岁，中位年龄58.4岁；18例无临床症状，4例为腰痛。
B型超声：41例CRCC，20%（8/41）的患者B型超声显示强回声，31%（13/41）显示等回声，49%（20/41）显示弱回声，其中61%（25/41）显示均质光团；17%（7/41）血流信号丰富；73%（30/41）边界较清楚，具有完整包膜。22例嗜酸性细胞瘤，14%（3/22）的患者B型超声显示强回声，23%（5/22）显示等回声，63%（14/22）显示弱回声，其中68%（15/22）显示均质光团；27%（6/22）血流信号丰富；86%（19/22）边界较清楚，具有完整包膜。
CT：41例CRCC，CT平扫显示病灶呈软组织密度，73%（30/41）密度均匀，27%（11/41）不均匀，76%（31/41）均匀强化，强化低于肾实质；22例嗜酸性细胞瘤，CT显示可见肿瘤边缘清晰，均匀的低密度肿块，增强扫描呈中等度强化且密度低于肾实质。较特异的是扫描时出现中央星状低密度瘢痕，此征象多出现于肿瘤较大时，为肿瘤生长缓慢，长期缺血所致瘢痕形成，瘢痕区早期无强化，延迟扫描可有强化，该征象为本病较特征性表现，可提示肾嗜酸细胞瘤的诊断，本研究22例中未发现该征象。
2.2 免疫组织化学染色
41例CRCC中仅有32例进行了CK7、CD10免疫组织化学染色，13例进行了PAX-2染色，15例进行了Ksp-cadherin染色，同样的情况也出现在肾嗜酸性细胞瘤患者中，CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin抗体的免疫组织化学染色结果汇总见表 1。肾嫌色细胞癌在66%（21/32）CK7表现为弥漫染色，22%（7/32）CD10弥漫染色，23%（3/13）PAX-2弥漫染色，93%（14/15）Ksp-cadherin弥漫染色。而肾嗜酸细胞瘤中7%（1/15）CK7表现为弥漫染色，86%（13/15）PAX-2弥漫染色，7%（1/15）CD10弥漫染色，31%（4/13）Ksp-cadherin弥漫染色。
表1
CK7、Ksp-cadherin、PAX-2或CD10免疫组织化学染色在CRCC和肾嗜酸性细胞腺瘤中的阳性表达比例*
CRCC中有0%（0/13）的免疫组织化学结果呈现CK7（-）CD10（-）PAX-2（+）组合，7%（1/15）免疫组织化学结果呈现CK7（-） CD10（-） Ksp-cadherin（-）组合；而肾嗜酸性细胞瘤中则分别为80%（12/15）及54（7/13）。见表 2。
表2
不同的免疫组织化学抗体组合在CRCC和嗜酸性细胞瘤中的阳性表达比例
2.3 治疗与随访
41例CRCC中，行根治性肾切除27例，部分肾切除14例，随访16～28个月，平均22个月。27例根治性切除中，失访8例，死亡2例（非肿瘤复发转移），其余均复查CT未见复发转移。14例部分切除中，失访5例，复发3例，其余均复查CT未见复发转移。22例嗜酸性细胞瘤中，根治性切除15例，部分切除7例，随访22～28个月，平均25个月。15例根治性切除中，失访7例，死亡1例（正常死亡），其余复查CT未见复发转移。7例部分切除，2例失访，余未见复发转移。
3 讨论
肾癌约占人类恶性肿瘤的2%，每年全世界新发病例数约为19万。肾癌的危险因素很多，包括肥胖、吸烟等。通常，肾肿瘤均采取手术切除的治疗方式，但是由于分类的不同，肾脏恶性肿瘤有可能在疾病的早期就可见血行性转移[3]。所以术前鉴别诊断肾脏肿瘤的良恶性就显得至关重要，从而采取正确的手术方式去给予患者最好的治疗方案，不会因为良性肿瘤误诊为恶性肿瘤而行肾癌根治术，导致患者术后生活（独肾）风险增高，生活质量下降；也不会因恶性肿瘤被误诊为良性肿瘤，导致疾病进展，耽误患者病情。
根据2004年WHO泌尿肿瘤分类[3]，基于遗传的证据，以及对组织学特征，恶性肿瘤分为肾透明细胞癌、多房囊性肾细胞癌、乳头状癌、CRCC、集合管癌等，其中透明细胞癌最常见，约占90%。良性肿瘤被细分成乳头状腺瘤、肾嗜酸细胞瘤和后肾腺瘤等。尽管肾细胞肿瘤通常都有自身独特的特点，但是由于其中某些类型间存在重叠的形态学和病理特点，使我们很难对它们作出正确的鉴别。CRCC和嗜酸细胞瘤就是比较典型的代表。两者均被认为来源于集合管的上皮细胞[4]，起源存在密切关系，所以在形态学及免疫表型上有一定相似性。
就病史特点而言，两种疾病发病年龄相近，中位年龄均为50岁左右，CRCC可能会有腰部疼痛、血尿等不适[5]。大多数肾嗜酸性细胞瘤无临床症状，多在体检中发现。B型超声及CT在两者的结果无明显差异性，仅依靠B型超声和CT影像学检查对于两者的鉴别诊断价值不高。有文献报道，MRI具有一定的鉴别诊断价值[6]，但尚需进一步证实。
而免疫组织化学方面，CK主要分布于上皮细胞，这种结构蛋白的主要功能是维持上皮组织的完整性及连续性。其具有极高的保守性和组织分化特异性，与上皮细胞的增殖分化密切相关[7]。目前已知的CK蛋白有20多种，CK7是其中一种，通常在上皮肿瘤内表达，近来研究发现肾脏乳头癌及CRCC中可见表达，而在透明细胞癌通常不表达[8]。
CD10是一种锌依赖性细胞膜金属结合蛋白，参与细胞神经肽和激素肽的后分泌过程。它广泛地分布于肾、肝、小肠、胎盘、脉络膜丛、脑腺、腺皮质和白细胞，CD10是生发中心细胞及淋巴瘤的标志物。其在肾细胞癌和传统的嗜酸性细胞瘤中的表达有差异[9]。
PAX-2基因长约70 kb，定位于10q24-25，是包含高度保守的成对球型结构域的基因家族中的一员。通常情况下，PAX-2的过表达伴随细胞的去分化，诱导多种恶性肿瘤的发生[10, 11]，有研究发现，PAX-2在肾嗜酸性细胞瘤中过表达，而在CRCC中表达不高[12]。
Ksp-cadherin（Kidney-specific cadherin）是钙黏蛋白超家族的一员，其基因为钙依赖性的编码细胞膜糖蛋白的基因，定位在染色体16q22.1，与CDH1、CDH3、CDH5、CDH8和CDH11同属一超家族。其在肾嗜酸性细胞瘤与CRCC中的表达也有明显差异[13]。
通常，根据某一种免疫组织化学标志物来鉴别诊断CRCC与肾嗜酸性细胞瘤存在困难，本研究结合CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin 3种免疫组织化学抗体，来探讨并证明CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin方案对于两者之间的鉴别诊断具有一定意义。从而能进一步寻找一种更合适的免疫组织化学组合，对于两者的鉴别提供更高的敏感性和特异性，避免笼统地去进行免疫组织化学染色，耗费过多不必要的医疗资源及加重患者经济上的负担。
若免疫组织化学分析因本身资料不足，可考虑纳入其他中心病例资料，如文献[12]中的患者均进行了各组免疫组织化学染色，进行进一步结果分析，但种族、区域差异等一系列因素也可能导致一定程度的偏倚，故可以将回顾性研究中的病理标本进行再次免疫组织化学染色。
CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin在CRCC和肾嗜酸性腺瘤中的差异性表达对于两者的鉴别诊断具有一定的价值，结合影像学检查，能够进一步提高对疾病的鉴别诊断，值得深入研究。此外，本研究纳入病例数偏小，可能存在地域性等偏倚，需要我们进一步去探究，找寻一种更具有循证医学证据的方案。
CRCC根据肾癌的大小及TNM分期可采取肿瘤切除术或肾癌根治术，预后较好，5年生存率在78%～92%之间。肾嗜酸性细胞瘤尽量行保留肾单位手术[14]，术后复发率较少，由于本文病例数较少，可进一步研究。
肾嫌色细胞癌（CRCC）是一种肾脏恶性肿瘤，约占肾细胞癌的3%～7%，由Thoenes等[1]于1985年首次发现。1997年WHO将CRCC作为一种独立的病理类型。组织学上CRCC常分为两种变体，即典型和嗜酸性粒细胞变种。嗜酸细胞瘤是一种少见的肾良性上皮肿瘤，首先由Zippel于1942年报道。1976年Klein等[2]报道了13例肾嗜酸细胞瘤后，其才被广泛接受，约占肾小管上皮肿瘤的5%。其中，CRCC嗜酸性粒细胞变种与嗜酸细胞瘤的形态学和免疫表型有一定重叠，临床易误诊。通常，我们通过Hale胶样铁染色、电子显微镜检查以及遗传学的染色体变异能区分两者，但技术上较困难，因而不适合作为常规检测。而免疫组织化学标志物对于两者的鉴别有着重要作用，包括细胞角蛋白（CK）7、Ksp-cadherin、vimentin、S100A1、C-kit（CD117）等对CRCC有专一性，可用于两者鉴别。本研究目的为探讨临床影像学检查结合免疫组织化学染色CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin来更好地区分两者，并验证其对于鉴别诊断CRCC和嗜酸细胞瘤的价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取四川大学华西医院2010年1月－2013年5月确诊的41例CRCC和22例肾嗜酸细胞瘤患者，回顾其临床及病理资料。所有纳入的患者（包括肾部分切除以及根治性肾切除标本）均进行病理学检查，组织学分型参照WHO（2004）泌尿及男性生殖系统肿瘤分类标准。
1.2 研究方法
所有患者均已行B型超声、CT检查，均已经病理检查证实，其中不能简单通过单独的组织学确诊的患者，均结合多项免疫组织化学来确定病理类型。免疫组织化学的抗体表达定义为在膜细胞质内，表达结果弥漫性染色为阳性，区域染色及未染色为阴性。术后患者随访16～28个月，CT复查以判断否有复发和转移。
1.3 统计学方法
采用SPSS 16.0软件进行统计分析，运用χ2检验分析对所有数据进行统计分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 临床特点
CRCC患者41例，男17例，女24例；年龄23～76岁，中位年龄55.3岁。临床表现为无痛性血尿7例，腰痛22例，发热2例，无临床症状10例。嗜酸细胞瘤患者22例，男10例，女12例；年龄29～70岁，中位年龄58.4岁；18例无临床症状，4例为腰痛。
B型超声：41例CRCC，20%（8/41）的患者B型超声显示强回声，31%（13/41）显示等回声，49%（20/41）显示弱回声，其中61%（25/41）显示均质光团；17%（7/41）血流信号丰富；73%（30/41）边界较清楚，具有完整包膜。22例嗜酸性细胞瘤，14%（3/22）的患者B型超声显示强回声，23%（5/22）显示等回声，63%（14/22）显示弱回声，其中68%（15/22）显示均质光团；27%（6/22）血流信号丰富；86%（19/22）边界较清楚，具有完整包膜。
CT：41例CRCC，CT平扫显示病灶呈软组织密度，73%（30/41）密度均匀，27%（11/41）不均匀，76%（31/41）均匀强化，强化低于肾实质；22例嗜酸性细胞瘤，CT显示可见肿瘤边缘清晰，均匀的低密度肿块，增强扫描呈中等度强化且密度低于肾实质。较特异的是扫描时出现中央星状低密度瘢痕，此征象多出现于肿瘤较大时，为肿瘤生长缓慢，长期缺血所致瘢痕形成，瘢痕区早期无强化，延迟扫描可有强化，该征象为本病较特征性表现，可提示肾嗜酸细胞瘤的诊断，本研究22例中未发现该征象。
2.2 免疫组织化学染色
41例CRCC中仅有32例进行了CK7、CD10免疫组织化学染色，13例进行了PAX-2染色，15例进行了Ksp-cadherin染色，同样的情况也出现在肾嗜酸性细胞瘤患者中，CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin抗体的免疫组织化学染色结果汇总见表 1。肾嫌色细胞癌在66%（21/32）CK7表现为弥漫染色，22%（7/32）CD10弥漫染色，23%（3/13）PAX-2弥漫染色，93%（14/15）Ksp-cadherin弥漫染色。而肾嗜酸细胞瘤中7%（1/15）CK7表现为弥漫染色，86%（13/15）PAX-2弥漫染色，7%（1/15）CD10弥漫染色，31%（4/13）Ksp-cadherin弥漫染色。
表1
CK7、Ksp-cadherin、PAX-2或CD10免疫组织化学染色在CRCC和肾嗜酸性细胞腺瘤中的阳性表达比例*
CRCC中有0%（0/13）的免疫组织化学结果呈现CK7（-）CD10（-）PAX-2（+）组合，7%（1/15）免疫组织化学结果呈现CK7（-） CD10（-） Ksp-cadherin（-）组合；而肾嗜酸性细胞瘤中则分别为80%（12/15）及54（7/13）。见表 2。
表2
不同的免疫组织化学抗体组合在CRCC和嗜酸性细胞瘤中的阳性表达比例
2.3 治疗与随访
41例CRCC中，行根治性肾切除27例，部分肾切除14例，随访16～28个月，平均22个月。27例根治性切除中，失访8例，死亡2例（非肿瘤复发转移），其余均复查CT未见复发转移。14例部分切除中，失访5例，复发3例，其余均复查CT未见复发转移。22例嗜酸性细胞瘤中，根治性切除15例，部分切除7例，随访22～28个月，平均25个月。15例根治性切除中，失访7例，死亡1例（正常死亡），其余复查CT未见复发转移。7例部分切除，2例失访，余未见复发转移。
3 讨论
肾癌约占人类恶性肿瘤的2%，每年全世界新发病例数约为19万。肾癌的危险因素很多，包括肥胖、吸烟等。通常，肾肿瘤均采取手术切除的治疗方式，但是由于分类的不同，肾脏恶性肿瘤有可能在疾病的早期就可见血行性转移[3]。所以术前鉴别诊断肾脏肿瘤的良恶性就显得至关重要，从而采取正确的手术方式去给予患者最好的治疗方案，不会因为良性肿瘤误诊为恶性肿瘤而行肾癌根治术，导致患者术后生活（独肾）风险增高，生活质量下降；也不会因恶性肿瘤被误诊为良性肿瘤，导致疾病进展，耽误患者病情。
根据2004年WHO泌尿肿瘤分类[3]，基于遗传的证据，以及对组织学特征，恶性肿瘤分为肾透明细胞癌、多房囊性肾细胞癌、乳头状癌、CRCC、集合管癌等，其中透明细胞癌最常见，约占90%。良性肿瘤被细分成乳头状腺瘤、肾嗜酸细胞瘤和后肾腺瘤等。尽管肾细胞肿瘤通常都有自身独特的特点，但是由于其中某些类型间存在重叠的形态学和病理特点，使我们很难对它们作出正确的鉴别。CRCC和嗜酸细胞瘤就是比较典型的代表。两者均被认为来源于集合管的上皮细胞[4]，起源存在密切关系，所以在形态学及免疫表型上有一定相似性。
就病史特点而言，两种疾病发病年龄相近，中位年龄均为50岁左右，CRCC可能会有腰部疼痛、血尿等不适[5]。大多数肾嗜酸性细胞瘤无临床症状，多在体检中发现。B型超声及CT在两者的结果无明显差异性，仅依靠B型超声和CT影像学检查对于两者的鉴别诊断价值不高。有文献报道，MRI具有一定的鉴别诊断价值[6]，但尚需进一步证实。
而免疫组织化学方面，CK主要分布于上皮细胞，这种结构蛋白的主要功能是维持上皮组织的完整性及连续性。其具有极高的保守性和组织分化特异性，与上皮细胞的增殖分化密切相关[7]。目前已知的CK蛋白有20多种，CK7是其中一种，通常在上皮肿瘤内表达，近来研究发现肾脏乳头癌及CRCC中可见表达，而在透明细胞癌通常不表达[8]。
CD10是一种锌依赖性细胞膜金属结合蛋白，参与细胞神经肽和激素肽的后分泌过程。它广泛地分布于肾、肝、小肠、胎盘、脉络膜丛、脑腺、腺皮质和白细胞，CD10是生发中心细胞及淋巴瘤的标志物。其在肾细胞癌和传统的嗜酸性细胞瘤中的表达有差异[9]。
PAX-2基因长约70 kb，定位于10q24-25，是包含高度保守的成对球型结构域的基因家族中的一员。通常情况下，PAX-2的过表达伴随细胞的去分化，诱导多种恶性肿瘤的发生[10, 11]，有研究发现，PAX-2在肾嗜酸性细胞瘤中过表达，而在CRCC中表达不高[12]。
Ksp-cadherin（Kidney-specific cadherin）是钙黏蛋白超家族的一员，其基因为钙依赖性的编码细胞膜糖蛋白的基因，定位在染色体16q22.1，与CDH1、CDH3、CDH5、CDH8和CDH11同属一超家族。其在肾嗜酸性细胞瘤与CRCC中的表达也有明显差异[13]。
通常，根据某一种免疫组织化学标志物来鉴别诊断CRCC与肾嗜酸性细胞瘤存在困难，本研究结合CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin 3种免疫组织化学抗体，来探讨并证明CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin方案对于两者之间的鉴别诊断具有一定意义。从而能进一步寻找一种更合适的免疫组织化学组合，对于两者的鉴别提供更高的敏感性和特异性，避免笼统地去进行免疫组织化学染色，耗费过多不必要的医疗资源及加重患者经济上的负担。
若免疫组织化学分析因本身资料不足，可考虑纳入其他中心病例资料，如文献[12]中的患者均进行了各组免疫组织化学染色，进行进一步结果分析，但种族、区域差异等一系列因素也可能导致一定程度的偏倚，故可以将回顾性研究中的病理标本进行再次免疫组织化学染色。
CK7、CD10、PAX-2或Ksp-cadherin在CRCC和肾嗜酸性腺瘤中的差异性表达对于两者的鉴别诊断具有一定的价值，结合影像学检查，能够进一步提高对疾病的鉴别诊断，值得深入研究。此外，本研究纳入病例数偏小，可能存在地域性等偏倚，需要我们进一步去探究，找寻一种更具有循证医学证据的方案。
CRCC根据肾癌的大小及TNM分期可采取肿瘤切除术或肾癌根治术，预后较好，5年生存率在78%～92%之间。肾嗜酸性细胞瘤尽量行保留肾单位手术[14]，术后复发率较少，由于本文病例数较少，可进一步研究。
