引用本文： 张明慧, 孙薏, 张俊琦, 冯怀志, 卢海波, 方宏洋, 岳伦莉, 钟国成, 付小明. 硼替佐米联合地塞米松和沙利度胺治疗老年多发性骨髓瘤疗效观察. 华西医学, 2014, 29(4): 603-606. doi: 10.7507/1002-0179.20140182 复制
多发性骨髓瘤（MM）是一种常见恶性血液系统肿瘤，是由浆细胞恶变并呈恶性克隆式增长，进而破坏、损伤靶器官的疾病。由于传统化学疗法（化疗）方案完全缓解（CR）率较低，使得其治疗困难，至今仍认为是难以治愈的恶性血液病。该病老年患者多见，且老年患者因化疗耐受性差，导致化疗疗效不佳，很难达到长期生存。硼替佐米（商品名：万珂）为蛋白酶体抑制剂，通过选择性与蛋白酶体活性位点结合，阻断蛋白酶体对其目标蛋白的降解，临床用于MM、淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗[1, 2]。本研究就我院2009年1月－2013年6月收治的老年MM患者采用硼替佐米联合地塞米松+沙利度胺化疗方案（T-VD）与长春新碱+多柔比星+地塞米松+沙利度胺化疗方案（T-VAD）的疗效及安全性进行分析比较，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
通过回顾性分析方法，收集我院2009年1月－2013年6月收治的MM患者共54例，年龄均＞60岁，为初治患者，经血液免疫电泳、血清免疫球蛋白、血清固定电泳、X线以及骨髓检查，符合中华血液学会关于MM的判定标准[3]。
根据临床使用的不同化疗方案分为T-VD组和T-VAD组。T-VD组25例，其中男16例，女9例；年龄60～76岁，中位年龄66岁；IgA型6例，IgG型14例，轻链型4例，未分泌型1例；Durie-Salmon分期[4]：Ⅱ期6例，Ⅲ期19例。T-VAD组29例，其中男18例，女11例；年龄60～74岁，中位年龄64岁；其中IgA型6例，IgG型16例，轻链型5例，未分泌型2例；Durie-Salmon分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期9例，Ⅲ期19例。两组间性别、年龄、分型和分期比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 治疗方法
T-VD组：硼替佐米1.3 mg/（m2·d），第1、4、8、11天；地塞米松10～20 mg/d，第1～4、8～11天；21 d为1个周期；沙利度胺50～100 mg口服，1次/晚。T-VAD组：长春新碱0.4 mg/d，第1～4天，多柔比星10 mg/d，第1～4天；地塞米松和沙利度胺的用法和剂量与T-VD组相同，每28天为1个周期。
根据患者既往病史，如胃溃疡、糖尿病、高血压等，调整地塞米松剂量；治疗期间用质子泵抑制剂预防溃疡，5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂预防呕吐；部分患者因白细胞减少，使用粒细胞集落刺激因子治疗。每例患者至少连续化疗2个周期后评价疗效。
1.3 评价标准
患者每2个周期评价疗效。参照国际骨髓瘤工作组[5]统一疗效评价标准判定，分为（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），总有效率（OR）=CR+VGPR+PR。每个周期评价毒性反应，参照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准进行判断。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计学处理。患者一般情况、近期疗效和不良反应的比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 两组疗效比较
所有患者完成2个及以上周期治疗，随访时间4～36个月。T-VD组OR为84.0%，其中获得CR+VGPR共计6例（24.0%）；T-VAD组OR为48.3%，其中获得CR+VGPR共计1例（3.4%），T-VD组OR明显高于T-VAD组（χ2=7.513，P＜0.05），见表 1。
表1
T-VD组和T-VAD组疗效比较[例（%）]
2.2 两组不良反应比较
两组患者均出现不同程度乏力和消化道症状，消化道症状主要表现为恶心、呕吐。T-VAD组消化道症状发生率较T-VD组高（χ2=5.794，P＜0.05）；T-VD组和T-VAD组均出现不同程度的血液学毒性，其中T-VAD组有2例因重度贫血行输注红细胞悬液治疗，1例因Ⅳ度血小板毒性行输注血小板治疗；T-VD组有1例出现一过性心律失常；T-VAD组7例出现心脏毒性，3例表现为一过性心律失常，1例表现为心动过速，3例表现为ST-T段改变。周围神经病（主要为周围感觉神经病） T-VD组4例，T-VAD组3例，见表 2。
表2
T-VD组和T-VAD组不良反应比较[例（%）]
3 讨论
MM由于过度增殖的骨髓瘤细胞侵犯正常骨髓，破坏骨髓的造血功能，导致患者血细胞减少，出现重度贫血和出血倾向，同时骨髓瘤细胞因分泌大量失功能性免疫球蛋白，从而影响机体正常免疫功能，患者易出现感染，并因大量轻链沉积导致肾损害；临床上主要表现为贫血、骨痛骨折、肾脏损害、反复感染等[6, 7]。MM好发于中老年人群，老年患者年龄大，骨髓/外周血干细胞移植受限，因此，常规的化疗方案成为首选。临床常用的化疗方案有美法仑+泼尼松（MP）、长春新碱+多柔比星+地塞米松（VAD）等[8]，然而，常规化疗方案CR率低，3年的中位生存期使得常规化疗已进入瓶颈期，同时老年患者因骨髓功能不佳，常常出现不能耐受治疗或者治疗中断的情况，进一步降低治疗疗效，因此，寻找老年患者安全有效的治疗手段是迫切需要解决的问题。
近年，靶向药物硼替佐米的出现，使MM的治疗获得突破性进展。硼替佐米是人工合成的26S蛋白酶体抑制剂，为小分子水溶性双肤基硼酸盐类似物，硼替佐米能直接与20S核心部分的活性位点结合，干扰蛋白酶体生物活性，影响蛋白质降解。其主要作用在于可阻滞核因子κB（NF-κB）信号通路；NF-κB在细胞质内可与抑制性核因子κB（IκB）结合，当IκB降解后，NF-κB被释放转移到核内激活靶基因促进细胞生长；硼替佐米引起IκB聚集，阻止NF-κB释放，逆转NF-κB活化而抑制肿瘤[9]；抑制NF-κB活性可使白细胞介质6等生长因子及黏附分子表达减少，影响肿瘤微环境[10]，并可降低破骨细胞活性，促骨形成和骨质修复[11]，抑制DNA修复，以逆转肿瘤细胞耐药[12]。
硼替佐米现已应用于MM的治疗，并取得了显著效果，目前已成为美国国家综合癌症网推荐的骨髓瘤一线治疗用药。然而，关于老年人使用硼替佐米为主治疗方案的有效性和安全性却鲜有报道。本研究结果显示，T-VD组OR为84.0%，其中获得CR+VGPR共计6例（24%），而T-VAD组总有效率48.3%，其中获得CR+VGPR共计1例（3.4%），T-VD组OR明显高于T-VAD组（P＜0.05）。本研究中T-VD组OR同文献报道相似[13-16]，而T-VAD组OR偏低[17]，考虑其因本研究纳入为老年患者，骨髓功能欠佳，影响化疗周期进程、甚至终止化疗导致化疗疗效不佳。在不良反应上，两组最常见的不良反应是乏力和消化道症状，其中T-VD组消化道症状主要表现为厌油、食欲不振，T-VAD组有2例患者出现严重呕吐反应，经给予5-HT受体拮抗剂和甲氧氯普胺等对症处理后有所缓解。在血液学毒性上，T-VD组未出现严重血液学毒性，经给予粒细胞集落刺激因子等对症处理后未影响后续治疗，而T-VAD组有患者因严重血液学毒性需行输注红细胞悬液或血小板治疗，导致化疗进程延迟，其中有1例因严重血液学毒性拒绝行下一周期化疗；在心脏毒性和周围神经病变方面，两组患者均表现为一过性毒性。因此，从不良反应上可见，T-VD组具有明显优势。
老年患者因其骨髓功能不佳，复合病多，对化疗耐受性不佳，导致临床依从性差，化疗疗效不佳。在本研究中，硼替佐米联合地塞米松和沙利度胺治疗方案对于老年MM患者的治疗中显示良好的有效率和安全性，有广泛的应用前景。然而因纳入病例有限，目前尚有大部分患者仍生存，对于老年MM患者是否在生存期具有更大优势，还需扩大样本及继续随访。
多发性骨髓瘤（MM）是一种常见恶性血液系统肿瘤，是由浆细胞恶变并呈恶性克隆式增长，进而破坏、损伤靶器官的疾病。由于传统化学疗法（化疗）方案完全缓解（CR）率较低，使得其治疗困难，至今仍认为是难以治愈的恶性血液病。该病老年患者多见，且老年患者因化疗耐受性差，导致化疗疗效不佳，很难达到长期生存。硼替佐米（商品名：万珂）为蛋白酶体抑制剂，通过选择性与蛋白酶体活性位点结合，阻断蛋白酶体对其目标蛋白的降解，临床用于MM、淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗[1, 2]。本研究就我院2009年1月－2013年6月收治的老年MM患者采用硼替佐米联合地塞米松+沙利度胺化疗方案（T-VD）与长春新碱+多柔比星+地塞米松+沙利度胺化疗方案（T-VAD）的疗效及安全性进行分析比较，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
通过回顾性分析方法，收集我院2009年1月－2013年6月收治的MM患者共54例，年龄均＞60岁，为初治患者，经血液免疫电泳、血清免疫球蛋白、血清固定电泳、X线以及骨髓检查，符合中华血液学会关于MM的判定标准[3]。
根据临床使用的不同化疗方案分为T-VD组和T-VAD组。T-VD组25例，其中男16例，女9例；年龄60～76岁，中位年龄66岁；IgA型6例，IgG型14例，轻链型4例，未分泌型1例；Durie-Salmon分期[4]：Ⅱ期6例，Ⅲ期19例。T-VAD组29例，其中男18例，女11例；年龄60～74岁，中位年龄64岁；其中IgA型6例，IgG型16例，轻链型5例，未分泌型2例；Durie-Salmon分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期9例，Ⅲ期19例。两组间性别、年龄、分型和分期比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 治疗方法
T-VD组：硼替佐米1.3 mg/（m2·d），第1、4、8、11天；地塞米松10～20 mg/d，第1～4、8～11天；21 d为1个周期；沙利度胺50～100 mg口服，1次/晚。T-VAD组：长春新碱0.4 mg/d，第1～4天，多柔比星10 mg/d，第1～4天；地塞米松和沙利度胺的用法和剂量与T-VD组相同，每28天为1个周期。
根据患者既往病史，如胃溃疡、糖尿病、高血压等，调整地塞米松剂量；治疗期间用质子泵抑制剂预防溃疡，5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂预防呕吐；部分患者因白细胞减少，使用粒细胞集落刺激因子治疗。每例患者至少连续化疗2个周期后评价疗效。
1.3 评价标准
患者每2个周期评价疗效。参照国际骨髓瘤工作组[5]统一疗效评价标准判定，分为（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），总有效率（OR）=CR+VGPR+PR。每个周期评价毒性反应，参照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准进行判断。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计学处理。患者一般情况、近期疗效和不良反应的比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 两组疗效比较
所有患者完成2个及以上周期治疗，随访时间4～36个月。T-VD组OR为84.0%，其中获得CR+VGPR共计6例（24.0%）；T-VAD组OR为48.3%，其中获得CR+VGPR共计1例（3.4%），T-VD组OR明显高于T-VAD组（χ2=7.513，P＜0.05），见表 1。
表1
T-VD组和T-VAD组疗效比较[例（%）]
2.2 两组不良反应比较
两组患者均出现不同程度乏力和消化道症状，消化道症状主要表现为恶心、呕吐。T-VAD组消化道症状发生率较T-VD组高（χ2=5.794，P＜0.05）；T-VD组和T-VAD组均出现不同程度的血液学毒性，其中T-VAD组有2例因重度贫血行输注红细胞悬液治疗，1例因Ⅳ度血小板毒性行输注血小板治疗；T-VD组有1例出现一过性心律失常；T-VAD组7例出现心脏毒性，3例表现为一过性心律失常，1例表现为心动过速，3例表现为ST-T段改变。周围神经病（主要为周围感觉神经病） T-VD组4例，T-VAD组3例，见表 2。
表2
T-VD组和T-VAD组不良反应比较[例（%）]
3 讨论
MM由于过度增殖的骨髓瘤细胞侵犯正常骨髓，破坏骨髓的造血功能，导致患者血细胞减少，出现重度贫血和出血倾向，同时骨髓瘤细胞因分泌大量失功能性免疫球蛋白，从而影响机体正常免疫功能，患者易出现感染，并因大量轻链沉积导致肾损害；临床上主要表现为贫血、骨痛骨折、肾脏损害、反复感染等[6, 7]。MM好发于中老年人群，老年患者年龄大，骨髓/外周血干细胞移植受限，因此，常规的化疗方案成为首选。临床常用的化疗方案有美法仑+泼尼松（MP）、长春新碱+多柔比星+地塞米松（VAD）等[8]，然而，常规化疗方案CR率低，3年的中位生存期使得常规化疗已进入瓶颈期，同时老年患者因骨髓功能不佳，常常出现不能耐受治疗或者治疗中断的情况，进一步降低治疗疗效，因此，寻找老年患者安全有效的治疗手段是迫切需要解决的问题。
近年，靶向药物硼替佐米的出现，使MM的治疗获得突破性进展。硼替佐米是人工合成的26S蛋白酶体抑制剂，为小分子水溶性双肤基硼酸盐类似物，硼替佐米能直接与20S核心部分的活性位点结合，干扰蛋白酶体生物活性，影响蛋白质降解。其主要作用在于可阻滞核因子κB（NF-κB）信号通路；NF-κB在细胞质内可与抑制性核因子κB（IκB）结合，当IκB降解后，NF-κB被释放转移到核内激活靶基因促进细胞生长；硼替佐米引起IκB聚集，阻止NF-κB释放，逆转NF-κB活化而抑制肿瘤[9]；抑制NF-κB活性可使白细胞介质6等生长因子及黏附分子表达减少，影响肿瘤微环境[10]，并可降低破骨细胞活性，促骨形成和骨质修复[11]，抑制DNA修复，以逆转肿瘤细胞耐药[12]。
硼替佐米现已应用于MM的治疗，并取得了显著效果，目前已成为美国国家综合癌症网推荐的骨髓瘤一线治疗用药。然而，关于老年人使用硼替佐米为主治疗方案的有效性和安全性却鲜有报道。本研究结果显示，T-VD组OR为84.0%，其中获得CR+VGPR共计6例（24%），而T-VAD组总有效率48.3%，其中获得CR+VGPR共计1例（3.4%），T-VD组OR明显高于T-VAD组（P＜0.05）。本研究中T-VD组OR同文献报道相似[13-16]，而T-VAD组OR偏低[17]，考虑其因本研究纳入为老年患者，骨髓功能欠佳，影响化疗周期进程、甚至终止化疗导致化疗疗效不佳。在不良反应上，两组最常见的不良反应是乏力和消化道症状，其中T-VD组消化道症状主要表现为厌油、食欲不振，T-VAD组有2例患者出现严重呕吐反应，经给予5-HT受体拮抗剂和甲氧氯普胺等对症处理后有所缓解。在血液学毒性上，T-VD组未出现严重血液学毒性，经给予粒细胞集落刺激因子等对症处理后未影响后续治疗，而T-VAD组有患者因严重血液学毒性需行输注红细胞悬液或血小板治疗，导致化疗进程延迟，其中有1例因严重血液学毒性拒绝行下一周期化疗；在心脏毒性和周围神经病变方面，两组患者均表现为一过性毒性。因此，从不良反应上可见，T-VD组具有明显优势。
老年患者因其骨髓功能不佳，复合病多，对化疗耐受性不佳，导致临床依从性差，化疗疗效不佳。在本研究中，硼替佐米联合地塞米松和沙利度胺治疗方案对于老年MM患者的治疗中显示良好的有效率和安全性，有广泛的应用前景。然而因纳入病例有限，目前尚有大部分患者仍生存，对于老年MM患者是否在生存期具有更大优势，还需扩大样本及继续随访。
