套细胞淋巴瘤（MCL）是一组以t（11；14）和细胞周期蛋白D1阳性过度表达为特征的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占NHL发病的3%～10%，预后较差，生存期仅为3～5年。复发难治性MCL预后极差，第1次复发后，中位生存期仅1～2年，现有治疗方法仍不能治愈MCL，许多新的作用于细胞周期和凋亡通路的药物，如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、雷帕霉素靶蛋白抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂取得了令人鼓舞的疗效，为复发难治性MCL患者带来新的希望。现就近年国际上复发难治性MCL的治疗进展作一综述。
引用本文： 蒋孟, 牛挺. 复发难治性套细胞淋巴瘤的治疗进展. 华西医学, 2014, 29(4): 655-659. doi: 10.7507/1002-0179.20140198 复制
套细胞淋巴瘤（MCL）为一种侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的3%～10%，其中位发病年龄为63岁，男性多于女性（3～4︰1），目前仍为不可治愈的疾病，生存期约为3～5年。MCL的分子遗传学特点是，存在t（11；14）（q13，q32）染色体易位，该易位导致14号染色体上免疫球蛋白重链基因上游的启动子易位到11号染色体的bcl-1基因的毗邻，导致Bcl-1蛋白的过度表达。MCL的一线化学疗法（化疗）方案仍未确定，尚无标准的治疗选择，与其他B细胞淋巴瘤相比，MCL通过化疗更难维持长期缓解。虽然大多数患者对包括利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）或利妥昔单抗联合大剂量环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松与大剂量甲氨喋呤、阿糖胞苷交替（R-hyper-CVAD）的一线化疗方案有效，然而，大部分最终仍会复发，而此时他们往往表现出对化疗耐药，预后较差。尽管自体干细胞移植（ASCT）能提高缓解率和生存率，但仍不能治愈MCL[1-4]。复发难治性MCL预后极差，第1次复发后，中位生存期仅1～2年，治疗的选择有限[5]。因此寻找新的治疗方法，提高复发难治性MCL的疗效显得极为重要。现就近几年国际上复发难治性MCL的治疗进展，尤其是作用于细胞周期和凋亡通路的新药进展作一综述。
1 造血干细胞移植
1.1 ASCT
ASCT在血液恶性肿瘤治疗中占有重要地位，但对于复发难治性MCL，自体造血干细胞支持下的大剂量化疗则改善有限，对于二次缓解的MCL患者行ASCT，1年生存率仅28%[2, 6, 7]。
1.2 异基因造血干细胞移植（allo-SCT）
allo-SCT是目前唯一可能治愈MCL的治疗方法。但传统的大剂量化疗联合allo-SCT具有较高的移植相关死亡率，明显地限制了allo-SCT的应用。减低剂量预处理的非清髓性allo-SCT具有较低的移植相关死亡率和非复发死亡率，也使复发难治性MCL的疗效得到提高[8, 9]，但不是所有的患者都能寻找到合适的供者。
2 放射免疫治疗（RIT）
RIT是将放射性核素（131I、90Y）与抗CD20单克隆抗体结合后，选择性地将放射治疗（放疗）集中于瘤细胞，在杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常组织的放射损伤的一种治疗方法。一项来自美国安德森癌症中心的Ⅱ期临床试验采用90Y-ibritumomabtiuxetan单药治疗复发难治性MCL患者[10]，这些患者平均接受过3次治疗（其中24例接受过hyper-CVAD方案，7例使用过硼替佐米，32例使用过利妥昔单抗），结果总反应率（ORR）为67%，完全缓解（CR）率为16%，平均随访22个月，中位总生存期（OS）达20个月，中位无事件生存（EFS）为6个月。此研究表明该药对于接受过强烈治疗的复发难治性MCL有效，但较短的持续缓解时间令人不太满意。最近一项来自Beaven等[11]的Ⅰ期临床试验应用90Y-ibritumomabtiuxetan联合硼替佐米治疗12例复发难治性MCL/B细胞NHL，取得了令人鼓舞的结果，CR率较前提高（ORR为50%，CR率为41.7%）。
3 新型药物的应用
3.1 硼替佐米
硼替佐米是一种新型的蛋白酶体抑制剂，最初用于治疗多发性骨髓瘤，临床前研究表明，硼替佐米能够抑制转录因子NF-κB的活性，降低细胞增殖，诱导细胞凋亡，增强化疗和放疗的活性，在各种体外和体内模型中，对血液和实体恶性肿瘤能逆转化疗耐药[12, 13]。硼替佐米治疗复发难治性MCL的ORR在29%～56%，中位无进展生存（PFS）为6.7个月，中位OS为23.5个月[14]，美国食品和药品监督管理管理局（FDA）于2006年12月8日批准了硼替佐米用于治疗复发难治性MCL。
尽管硼替佐米单药治疗复发难治性MCL疗效较好，但CR率仍然不高，反应持续时间仍较短，硼替佐米与传统化疗药物联合应用有望克服这种不足。Lamm等[15]用硼替佐米联合利妥昔单抗、地塞米松（硼替佐米1.5 mg/m2，第1、4、8、11天；利妥昔单抗375 mg/m2，第1天；地塞米松40 mg，第1～4天；21 d为1个周期）治疗16例平均接受过3次化疗的复发难治性MCL患者，共行6个周期，结果ORR为81.3%，CR率43.8%，中位PFS、OS分别为12.1个月和36.8个月，CR患者的中位PFS和OS未达到。Weigert等[16]用大剂量阿糖胞苷联合硼替佐米治疗复发或难治性MCL患者，8例入组，其ORR为50%，CR率为25%。可见，硼替佐米的联合方案获得了较高ORR和CR率，进一步延长了PFS和OS。
3.2 来那度胺
来那度胺为新一代免疫调节剂，具有增强NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性、改变肿瘤床中促炎和抗炎细胞因子的平衡、通过阻止微血管内皮细胞的迁移和黏附来抑制血管生成、诱导肿瘤抑制基因CDKN1A的表达，以及在一定程度上诱导细胞凋亡的作用[5, 17, 18]。在一项多中心Ⅱ期临床试验中[5]，来那度胺单药治疗15例复发难治性MCL患者，ORR为55%，CR率为20%，部分缓解（PR）率为33%，中位反应持续时间为13.7个月，中位PFS 5.6个月，最常见的3度和4度不良事件为中性粒细胞、白细胞和血小板减少[5]。这与Witzig等[19]报道的另一项Ⅱ期临床试验结果较一致。该试验入组217例复发难治性侵袭性NHL患者，其中MCL 57例，予来那度胺25 mg/d，连续给药21 d，28 d为1个周期，结果57例MCL患者的ORR为32%，CR率为13%，中位PFS为5.7个月。随后Eve等[20]用同样方案治疗26例中位年龄为65岁的复发难治性MCL患者，2例获得CR，6例达到PR，这8例患者的中位持续反应时间为22.2个月。对11例有反应的患者继续予来那度胺15 mg/d维持治疗，平均随访23.3个月，结果中位PFS为14.6个月，中位OS未达到。以上研究表明，来那度胺单药治疗复发难治性MCL的结果令人鼓舞，甚至可用小剂量维持治疗。
虽然来那度胺单药用于复发难治性MCL具有较高的ORR和CR，但PFS和OS仍有待提高。鉴于来那度胺在T细胞和NK细胞上的作用，它可能增强利妥昔单抗的抗肿瘤效应[17]。Wang等[21]进行的Ⅱ期临床试验，用来那度胺联合利妥昔单抗治疗44例复发难治性MCL患者，结果ORR为57% （25例），CR率为36% （16例），中位持续缓解时间为18.9个月，中位OS 24.3个月。另一项研究中，用来那度胺联合地塞米松治疗33例复发难治性MCL患者，ORR和CR率分别为52%和24%，中位PFS和OS分别为12、20个月，3～4度不良事件包括中性粒细胞减少53%、白细胞减少25%、血小板减少22%[22]。
3.3 苯达莫司汀
苯达莫司汀是一种双功能烷化剂，包括氮芥基团（烷化剂的功能基团）、苯并咪唑环和正丁酸侧链，独特的杂环结构赋予其独特的抗肿瘤活性。苯达莫司汀不仅能导致DNA的断裂，其苯并咪唑环还具有嘌呤类似物的抗代谢作用，已被美国FDA批准用于复发性惰性NHL的治疗[23]。然而，苯达莫司汀对MCL的疗效研究甚少。Warsch等[24]纳入30例MCL接受苯达莫司汀治疗的患者进行回顾性分析（其中25例为复发患者，平均随访12个月），其中15例保持CR，ORR为83%，常见不良反应为3～4度中性粒细胞减少和血小板减少。一项来自西班牙的研究取得了类似的结果，ORR为86%，CR率为50%，平均随访21个月，中位PFS为13个月[25]。近期一项苯达莫司汀联合利妥昔单抗、阿糖胞苷的研究获得了80%的ORR，CR率为70%，2年PFS率为70% ± 10%，最常见的毒性反应为短暂性3～4度血小板减少[26]。这些研究表明苯达莫司汀对于复发难治性MCL有效且耐受性良好，有望成为复发难治性MCL的一线药物。
4 分子靶向药物
随着对信号传导通路的认识加深和分子药物学的发展，许多新的药物已经开始用于淋巴瘤的治疗，但多数仍处于前期临床试验阶段，主要针对难治性或复发性NHL的患者。
4.1 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂
mTOR是一个丝氨酸/苏氨酸激酶，在P13K/Akt/mTOR信号通路中位于Akt的下游，控制着蛋白质的合成、血管新生和细胞周期的进程，在MCL中调节着细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表达。替西莫司（Temsirolimus）是一种mTOR抑制剂，能够引起细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长，在体外实验中，它能抑制细胞增殖，而高浓度时使细胞生长完全受到抑制[27]。O'Connor等[28]进行的一项多中心、开放Ⅲ期随机对照试验，纳入162例复发或难治性MCL患者，分为3组，每组54例，其中两组应用替西莫司175 mg，1次/周，连续3周后分别接受75 mg、25 mg，1次/周，直到疾病进展或出现不能接受的毒性反应，第3组为研究者选择其他治疗方案（主要为吉西他滨、氟达拉滨、苯丁酸氮芥等），结果3组的中位PFS分别为4.8、3.4和1.9个月，75 mg组的PFS较对照选择组显著延长（P=0.000 9），25 mg组与选择组相比，PFS显示出延长的趋势，但无统计学意义（P=0.061 8），75 mg组的ORR较选择组明显提高（P=0.001 9），75 mg组和选择组的中位OS分别为12.8、9.7个月，差异无统计学意义（P=0.35），主要3～4度不良事件为血小板减少、贫血、中性粒细胞减少和乏力。另外2项Ⅱ期试验用不同剂量替西莫司单药治疗复发难治性MCL[27]，一项剂量为250 mg，另一项为25 mg，静脉给药，1次/周，6周后有反应者继续用药至12周，或CR后继续用药2周。结果ORR分别为38%和41%，CR率分别为2.9%和3.7%，中位反应持续时间分别为6.9、6.0个月，中位OS分别为12、14个月。可见替西莫司单药治疗复发难治性MCL疗效较好，但CR率低，且在延长OS方面没有显示出优势。Ansell等[29]报道替西莫司联合利妥昔单抗治疗71例复发或难治性MCL患者，69例可评价患者的ORR为59%，CR率19%，PR率28%。
依维莫司是另一种有效的口服mTOR抑制剂，在体外实验和动物实验中能有效地抑制肿瘤细胞的增殖生长，此外，还可通过抑制血管生成发挥抗肿瘤效应[30]。Renner等[30]用依维莫司单药（10 mg/d）治疗35例复发难治性MCL患者，28 d为1个周期，共行6个周期或直到至疾病进展，ORR为20%，49%的患者达到疾病稳定，中位随访6个月，其中位PFS为5.5个月，而18例接受6个以上治疗周期者的中位PFS为17个月，经外周血聚合酶链式反应检测，3例患者达到持续的完全分子生物学缓解。可见，依维莫司单药治疗复发难治性MCL显示出抗淋巴瘤活性，并有良好的耐受性，有必要进一步研究其单药或化疗联合方案。
4.2 Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）抑制剂
BTK途径是B细胞受体信号通路下游的一个调节因子，对B细胞的发育成熟至关重要，MCL普遍存在BTK的异常表达和激活，因此针对BTK途径可成为一个潜在的治疗靶点[31]。Fowler等[32]报道的Ⅰ期临床试验中，用BTK抑制剂PCI-32765治疗复发难治性B细胞淋巴瘤，包括9例MCL，结果3例达到CR，4例PR，ORR为78%，常见的不良反应为3度血液学毒性反应。一项来自美国安德森癌症中心的Ⅱ期临床试验，采用PCI-32765单药（560 mg/d，28 d为1个疗程）治疗68例复发难治性MCL患者，每2个疗程进行疗效评估，其中51例患者接受1次随访评估，结果ORR为69%，常见不良反应为1～2度腹泻、疲乏、呕吐[33]。上述两项研究中，BTK抑制剂用于复发难治性MCL取得了较高的ORR，且耐受性良好，但需更长时间的随访以明确是否能提高PFS和OS，同时，有待更大规模临床试验的证实。
4.3 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂
组蛋白末端的氨基酸残基通过翻译后的乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰作用，增加转录因子与基因启动子的结合，相反，去乙酰化、脱甲基化、去磷酸化作用则阻碍二者的结合，HDAC控制赖氨酸残基的去除而降低组蛋白基因启动子的乙酰化水平，使染色质结构紧密，阻碍转录因子与DNA的结合，进而抑制转录。HDAC在恶性细胞中高表达导致组蛋白低乙酰化作用，因此，抑制HDAC能使细胞周期阻滞，从而诱导细胞凋亡[34]。此外，HDAC抑制剂（HDACI）通过阻断MCL细胞P13K/Akt/mTOR/eIF4E-BP信号途径，抑制Cyclin D1的翻译，从而诱导MCL细胞生长阻滞和凋亡。伏立诺他（Vorinostat）是第1个上市的HDACI，2006年被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。一项来自日本的Ⅰ期临床试验，采用Vorinostat治疗复发性NHL，2例MCL患者中，1例达到CR[35]。Kirschbaum等[36]进行的Ⅱ期临床试验采用伏立诺他治疗复发难治性NHL，其中MCL 9例，结果无患者达到可测量的反应，中位PFS为5.9个月，仅1例患者维持疾病稳定达26个月。可见，伏立诺他单药用于复发难治性MCL疗效还不肯定。近期一项来自多伦多玛嘉烈公主医院的Ⅰ期临床试验，应用伏立诺他联合R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案治疗包括5例复发难治性MCL在内的恶性淋巴瘤患者，结果3例有反应（60%）[37]。
4.4 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
Cyclin D1与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6结合，调节着细胞从细胞周期G1期进入S期。通常认为，Cyclin D1的持续表达促进了淋巴瘤的发展[34]。在MCL细胞中，CDK4活性进一步增强，导致CDKN2A基因的纯合缺失，该基因编码CDK4/6的选择性抑制剂P16[38]。早期临床研究显示泛CDK1和CDK3抑制剂夫拉平度（Flavopiridol）单药用于未经治疗或复发性MCL，疗效令人不太满意（ORR为11%，CR为0%）[39]。Lin等[40]采用夫拉平度联合氟达拉滨和利妥昔单抗治疗10例复发性MCL患者，ORR为80%，CR率为70%，中位PFS为21.9个月。
5 小结
对于复发难治性MCL目前尚无统一的标准治疗方案，减低剂量预处理的非清髓性allo-SCT可使部分患者获得长期缓解。而新药的应用，如硼替佐米、来那度胺、苯达莫司汀对复发难治性MCL显示出一定的疗效。随着对MCL发病机制研究的不断深入，靶向药物mTOR抑制剂、BTK抑制剂、HDACI等的出现也为复发难治性MCL患者的治疗提供了新的方向，但需要更多临床试验数据验证其疗效及安全性。相信随着新药物和新的联合用药方案的发现，复发难治性MCL的治疗效果将会得到明显改善。
套细胞淋巴瘤（MCL）为一种侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的3%～10%，其中位发病年龄为63岁，男性多于女性（3～4︰1），目前仍为不可治愈的疾病，生存期约为3～5年。MCL的分子遗传学特点是，存在t（11；14）（q13，q32）染色体易位，该易位导致14号染色体上免疫球蛋白重链基因上游的启动子易位到11号染色体的bcl-1基因的毗邻，导致Bcl-1蛋白的过度表达。MCL的一线化学疗法（化疗）方案仍未确定，尚无标准的治疗选择，与其他B细胞淋巴瘤相比，MCL通过化疗更难维持长期缓解。虽然大多数患者对包括利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）或利妥昔单抗联合大剂量环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松与大剂量甲氨喋呤、阿糖胞苷交替（R-hyper-CVAD）的一线化疗方案有效，然而，大部分最终仍会复发，而此时他们往往表现出对化疗耐药，预后较差。尽管自体干细胞移植（ASCT）能提高缓解率和生存率，但仍不能治愈MCL[1-4]。复发难治性MCL预后极差，第1次复发后，中位生存期仅1～2年，治疗的选择有限[5]。因此寻找新的治疗方法，提高复发难治性MCL的疗效显得极为重要。现就近几年国际上复发难治性MCL的治疗进展，尤其是作用于细胞周期和凋亡通路的新药进展作一综述。
1 造血干细胞移植
1.1 ASCT
ASCT在血液恶性肿瘤治疗中占有重要地位，但对于复发难治性MCL，自体造血干细胞支持下的大剂量化疗则改善有限，对于二次缓解的MCL患者行ASCT，1年生存率仅28%[2, 6, 7]。
1.2 异基因造血干细胞移植（allo-SCT）
allo-SCT是目前唯一可能治愈MCL的治疗方法。但传统的大剂量化疗联合allo-SCT具有较高的移植相关死亡率，明显地限制了allo-SCT的应用。减低剂量预处理的非清髓性allo-SCT具有较低的移植相关死亡率和非复发死亡率，也使复发难治性MCL的疗效得到提高[8, 9]，但不是所有的患者都能寻找到合适的供者。
2 放射免疫治疗（RIT）
RIT是将放射性核素（131I、90Y）与抗CD20单克隆抗体结合后，选择性地将放射治疗（放疗）集中于瘤细胞，在杀伤肿瘤细胞的同时减少对正常组织的放射损伤的一种治疗方法。一项来自美国安德森癌症中心的Ⅱ期临床试验采用90Y-ibritumomabtiuxetan单药治疗复发难治性MCL患者[10]，这些患者平均接受过3次治疗（其中24例接受过hyper-CVAD方案，7例使用过硼替佐米，32例使用过利妥昔单抗），结果总反应率（ORR）为67%，完全缓解（CR）率为16%，平均随访22个月，中位总生存期（OS）达20个月，中位无事件生存（EFS）为6个月。此研究表明该药对于接受过强烈治疗的复发难治性MCL有效，但较短的持续缓解时间令人不太满意。最近一项来自Beaven等[11]的Ⅰ期临床试验应用90Y-ibritumomabtiuxetan联合硼替佐米治疗12例复发难治性MCL/B细胞NHL，取得了令人鼓舞的结果，CR率较前提高（ORR为50%，CR率为41.7%）。
3 新型药物的应用
3.1 硼替佐米
硼替佐米是一种新型的蛋白酶体抑制剂，最初用于治疗多发性骨髓瘤，临床前研究表明，硼替佐米能够抑制转录因子NF-κB的活性，降低细胞增殖，诱导细胞凋亡，增强化疗和放疗的活性，在各种体外和体内模型中，对血液和实体恶性肿瘤能逆转化疗耐药[12, 13]。硼替佐米治疗复发难治性MCL的ORR在29%～56%，中位无进展生存（PFS）为6.7个月，中位OS为23.5个月[14]，美国食品和药品监督管理管理局（FDA）于2006年12月8日批准了硼替佐米用于治疗复发难治性MCL。
尽管硼替佐米单药治疗复发难治性MCL疗效较好，但CR率仍然不高，反应持续时间仍较短，硼替佐米与传统化疗药物联合应用有望克服这种不足。Lamm等[15]用硼替佐米联合利妥昔单抗、地塞米松（硼替佐米1.5 mg/m2，第1、4、8、11天；利妥昔单抗375 mg/m2，第1天；地塞米松40 mg，第1～4天；21 d为1个周期）治疗16例平均接受过3次化疗的复发难治性MCL患者，共行6个周期，结果ORR为81.3%，CR率43.8%，中位PFS、OS分别为12.1个月和36.8个月，CR患者的中位PFS和OS未达到。Weigert等[16]用大剂量阿糖胞苷联合硼替佐米治疗复发或难治性MCL患者，8例入组，其ORR为50%，CR率为25%。可见，硼替佐米的联合方案获得了较高ORR和CR率，进一步延长了PFS和OS。
3.2 来那度胺
来那度胺为新一代免疫调节剂，具有增强NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性、改变肿瘤床中促炎和抗炎细胞因子的平衡、通过阻止微血管内皮细胞的迁移和黏附来抑制血管生成、诱导肿瘤抑制基因CDKN1A的表达，以及在一定程度上诱导细胞凋亡的作用[5, 17, 18]。在一项多中心Ⅱ期临床试验中[5]，来那度胺单药治疗15例复发难治性MCL患者，ORR为55%，CR率为20%，部分缓解（PR）率为33%，中位反应持续时间为13.7个月，中位PFS 5.6个月，最常见的3度和4度不良事件为中性粒细胞、白细胞和血小板减少[5]。这与Witzig等[19]报道的另一项Ⅱ期临床试验结果较一致。该试验入组217例复发难治性侵袭性NHL患者，其中MCL 57例，予来那度胺25 mg/d，连续给药21 d，28 d为1个周期，结果57例MCL患者的ORR为32%，CR率为13%，中位PFS为5.7个月。随后Eve等[20]用同样方案治疗26例中位年龄为65岁的复发难治性MCL患者，2例获得CR，6例达到PR，这8例患者的中位持续反应时间为22.2个月。对11例有反应的患者继续予来那度胺15 mg/d维持治疗，平均随访23.3个月，结果中位PFS为14.6个月，中位OS未达到。以上研究表明，来那度胺单药治疗复发难治性MCL的结果令人鼓舞，甚至可用小剂量维持治疗。
虽然来那度胺单药用于复发难治性MCL具有较高的ORR和CR，但PFS和OS仍有待提高。鉴于来那度胺在T细胞和NK细胞上的作用，它可能增强利妥昔单抗的抗肿瘤效应[17]。Wang等[21]进行的Ⅱ期临床试验，用来那度胺联合利妥昔单抗治疗44例复发难治性MCL患者，结果ORR为57% （25例），CR率为36% （16例），中位持续缓解时间为18.9个月，中位OS 24.3个月。另一项研究中，用来那度胺联合地塞米松治疗33例复发难治性MCL患者，ORR和CR率分别为52%和24%，中位PFS和OS分别为12、20个月，3～4度不良事件包括中性粒细胞减少53%、白细胞减少25%、血小板减少22%[22]。
3.3 苯达莫司汀
苯达莫司汀是一种双功能烷化剂，包括氮芥基团（烷化剂的功能基团）、苯并咪唑环和正丁酸侧链，独特的杂环结构赋予其独特的抗肿瘤活性。苯达莫司汀不仅能导致DNA的断裂，其苯并咪唑环还具有嘌呤类似物的抗代谢作用，已被美国FDA批准用于复发性惰性NHL的治疗[23]。然而，苯达莫司汀对MCL的疗效研究甚少。Warsch等[24]纳入30例MCL接受苯达莫司汀治疗的患者进行回顾性分析（其中25例为复发患者，平均随访12个月），其中15例保持CR，ORR为83%，常见不良反应为3～4度中性粒细胞减少和血小板减少。一项来自西班牙的研究取得了类似的结果，ORR为86%，CR率为50%，平均随访21个月，中位PFS为13个月[25]。近期一项苯达莫司汀联合利妥昔单抗、阿糖胞苷的研究获得了80%的ORR，CR率为70%，2年PFS率为70% ± 10%，最常见的毒性反应为短暂性3～4度血小板减少[26]。这些研究表明苯达莫司汀对于复发难治性MCL有效且耐受性良好，有望成为复发难治性MCL的一线药物。
4 分子靶向药物
随着对信号传导通路的认识加深和分子药物学的发展，许多新的药物已经开始用于淋巴瘤的治疗，但多数仍处于前期临床试验阶段，主要针对难治性或复发性NHL的患者。
4.1 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂
mTOR是一个丝氨酸/苏氨酸激酶，在P13K/Akt/mTOR信号通路中位于Akt的下游，控制着蛋白质的合成、血管新生和细胞周期的进程，在MCL中调节着细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表达。替西莫司（Temsirolimus）是一种mTOR抑制剂，能够引起细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长，在体外实验中，它能抑制细胞增殖，而高浓度时使细胞生长完全受到抑制[27]。O'Connor等[28]进行的一项多中心、开放Ⅲ期随机对照试验，纳入162例复发或难治性MCL患者，分为3组，每组54例，其中两组应用替西莫司175 mg，1次/周，连续3周后分别接受75 mg、25 mg，1次/周，直到疾病进展或出现不能接受的毒性反应，第3组为研究者选择其他治疗方案（主要为吉西他滨、氟达拉滨、苯丁酸氮芥等），结果3组的中位PFS分别为4.8、3.4和1.9个月，75 mg组的PFS较对照选择组显著延长（P=0.000 9），25 mg组与选择组相比，PFS显示出延长的趋势，但无统计学意义（P=0.061 8），75 mg组的ORR较选择组明显提高（P=0.001 9），75 mg组和选择组的中位OS分别为12.8、9.7个月，差异无统计学意义（P=0.35），主要3～4度不良事件为血小板减少、贫血、中性粒细胞减少和乏力。另外2项Ⅱ期试验用不同剂量替西莫司单药治疗复发难治性MCL[27]，一项剂量为250 mg，另一项为25 mg，静脉给药，1次/周，6周后有反应者继续用药至12周，或CR后继续用药2周。结果ORR分别为38%和41%，CR率分别为2.9%和3.7%，中位反应持续时间分别为6.9、6.0个月，中位OS分别为12、14个月。可见替西莫司单药治疗复发难治性MCL疗效较好，但CR率低，且在延长OS方面没有显示出优势。Ansell等[29]报道替西莫司联合利妥昔单抗治疗71例复发或难治性MCL患者，69例可评价患者的ORR为59%，CR率19%，PR率28%。
依维莫司是另一种有效的口服mTOR抑制剂，在体外实验和动物实验中能有效地抑制肿瘤细胞的增殖生长，此外，还可通过抑制血管生成发挥抗肿瘤效应[30]。Renner等[30]用依维莫司单药（10 mg/d）治疗35例复发难治性MCL患者，28 d为1个周期，共行6个周期或直到至疾病进展，ORR为20%，49%的患者达到疾病稳定，中位随访6个月，其中位PFS为5.5个月，而18例接受6个以上治疗周期者的中位PFS为17个月，经外周血聚合酶链式反应检测，3例患者达到持续的完全分子生物学缓解。可见，依维莫司单药治疗复发难治性MCL显示出抗淋巴瘤活性，并有良好的耐受性，有必要进一步研究其单药或化疗联合方案。
4.2 Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）抑制剂
BTK途径是B细胞受体信号通路下游的一个调节因子，对B细胞的发育成熟至关重要，MCL普遍存在BTK的异常表达和激活，因此针对BTK途径可成为一个潜在的治疗靶点[31]。Fowler等[32]报道的Ⅰ期临床试验中，用BTK抑制剂PCI-32765治疗复发难治性B细胞淋巴瘤，包括9例MCL，结果3例达到CR，4例PR，ORR为78%，常见的不良反应为3度血液学毒性反应。一项来自美国安德森癌症中心的Ⅱ期临床试验，采用PCI-32765单药（560 mg/d，28 d为1个疗程）治疗68例复发难治性MCL患者，每2个疗程进行疗效评估，其中51例患者接受1次随访评估，结果ORR为69%，常见不良反应为1～2度腹泻、疲乏、呕吐[33]。上述两项研究中，BTK抑制剂用于复发难治性MCL取得了较高的ORR，且耐受性良好，但需更长时间的随访以明确是否能提高PFS和OS，同时，有待更大规模临床试验的证实。
4.3 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂
组蛋白末端的氨基酸残基通过翻译后的乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰作用，增加转录因子与基因启动子的结合，相反，去乙酰化、脱甲基化、去磷酸化作用则阻碍二者的结合，HDAC控制赖氨酸残基的去除而降低组蛋白基因启动子的乙酰化水平，使染色质结构紧密，阻碍转录因子与DNA的结合，进而抑制转录。HDAC在恶性细胞中高表达导致组蛋白低乙酰化作用，因此，抑制HDAC能使细胞周期阻滞，从而诱导细胞凋亡[34]。此外，HDAC抑制剂（HDACI）通过阻断MCL细胞P13K/Akt/mTOR/eIF4E-BP信号途径，抑制Cyclin D1的翻译，从而诱导MCL细胞生长阻滞和凋亡。伏立诺他（Vorinostat）是第1个上市的HDACI，2006年被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。一项来自日本的Ⅰ期临床试验，采用Vorinostat治疗复发性NHL，2例MCL患者中，1例达到CR[35]。Kirschbaum等[36]进行的Ⅱ期临床试验采用伏立诺他治疗复发难治性NHL，其中MCL 9例，结果无患者达到可测量的反应，中位PFS为5.9个月，仅1例患者维持疾病稳定达26个月。可见，伏立诺他单药用于复发难治性MCL疗效还不肯定。近期一项来自多伦多玛嘉烈公主医院的Ⅰ期临床试验，应用伏立诺他联合R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案治疗包括5例复发难治性MCL在内的恶性淋巴瘤患者，结果3例有反应（60%）[37]。
4.4 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
Cyclin D1与细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6结合，调节着细胞从细胞周期G1期进入S期。通常认为，Cyclin D1的持续表达促进了淋巴瘤的发展[34]。在MCL细胞中，CDK4活性进一步增强，导致CDKN2A基因的纯合缺失，该基因编码CDK4/6的选择性抑制剂P16[38]。早期临床研究显示泛CDK1和CDK3抑制剂夫拉平度（Flavopiridol）单药用于未经治疗或复发性MCL，疗效令人不太满意（ORR为11%，CR为0%）[39]。Lin等[40]采用夫拉平度联合氟达拉滨和利妥昔单抗治疗10例复发性MCL患者，ORR为80%，CR率为70%，中位PFS为21.9个月。
5 小结
对于复发难治性MCL目前尚无统一的标准治疗方案，减低剂量预处理的非清髓性allo-SCT可使部分患者获得长期缓解。而新药的应用，如硼替佐米、来那度胺、苯达莫司汀对复发难治性MCL显示出一定的疗效。随着对MCL发病机制研究的不断深入，靶向药物mTOR抑制剂、BTK抑制剂、HDACI等的出现也为复发难治性MCL患者的治疗提供了新的方向，但需要更多临床试验数据验证其疗效及安全性。相信随着新药物和新的联合用药方案的发现，复发难治性MCL的治疗效果将会得到明显改善。