低钾周期性麻痹（HypoPP）是一组以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪伴低血钾为特征的疾病，严重者可以引发呼吸肌麻痹，恶性心律失常甚至死亡。目前HypoPP的诊断以临床诊断为主，对该病早期的筛查和诊断尤显重要。研究表明原发性HypoPP与遗传相关，已明确CACNA1S和SCN4A两个相关基因，同样，对甲亢性HypoPP研究认为，它是由遗传易感性、甲状腺毒症和环境因素三者共同作用引起的内分泌性通道疾病。对HypoPP的基因研究不仅丰富该病的基因库，还能早期对可疑基因进行重点筛查，早期识别易感人群，积极避免疾病严重后果发生。现对HypoPP发病机制进行综述，以期为临床工作中对HypoPP的早期筛查和诊断提供参考依据。
引用本文： 杨惠岚, 安振梅. 低钾周期性麻痹发病机制的研究进展. 华西医学, 2014, 29(4): 788-790. doi: 10.7507/1002-0179.20140239 复制
低钾周期性麻痹（HypoPP）是周期性麻痹中最常见的类型，临床表现为反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪，合并发作时低血钾[1]。肌无力常涉及下肢或四肢，多数患者可自行缓解，严重者可死于呼吸肌麻痹或低血钾所致的恶性心律失常[2, 3]。HypoPP作为内科及神内科常见的急症，将越来越受到关注。
1 流行病学
HypoPP分为原发性及继发性，目前认为原发性HypoPP是由于骨骼肌Na+、Ca2+离子通道基因的突变引起的常染色体显性遗传病，发病率约为十万分之一，男性约占62%，女性约占38%[4]，男性明显多于女性。原发性又分为家族性和散发性两型，欧洲国家以家族性多见，亚洲各国以散发性为主，两者临床特点比较相似。继发性HypoPP中最常见的病因是甲状腺毒症，其次有胰岛素增多症、醛固酮增多症、肾衰竭等合并引起钾摄入不足或排泄过多的内科性疾病。甲亢性HypoPP（TPP）可发生于各个年龄段，多在20～40岁，以男性发病为主，男女比为20︰1。其特点概括为低血钾，促甲状腺激素水平受抑制和甲状腺素含量增加，多见于亚洲国家，尤其在中国及日本，发生率约为1.9%～8.8%，其次是拉丁美洲血统人[5]，其他继发性周期性麻痹无明显流行病学特点。
2 发病机制
2.1 原发性HypoPP
目前已经明确2个与HypoPP相关的基因，一是编码骨骼肌L型α1钙通道亚基（Cav1.1）的CACNA1S基因，另一个是编码电压门控钠通道α亚单位的SCN4A基因[6]。基因突变带来的氨基酸改变通过影响通道电压感受器的功能，产生异常的静息电位，导致肌肉细胞膜对神经刺激反应减弱和收缩力降低，引发肌无力发生。
研究报道原发性HypoPP的相关基因多数为CACNA1S基因，约占60%，少数为SCN4A基因，约20%原因未知[7]。例如目前仍不清楚电压敏感性钾通道β亚单位基因（KCNE3）是否为HypoPP的另一个致病基因，研究显示在KCNE3上发现的唯一的变异R83H仅是一种多态性[7, 8]。
CACNA1S基因定位于lq31-32，共有44个外显子，其中与原发性HypoPP发病有关的突变位于11、21和30号外显子。CACNA1S的突变可导致L型α1钙通道活性的下降，内流钙转运障碍，导致麻痹的急性发作。早期明确的突变点包括R528G/H （Arg528His、Arg528Gly），R900S（Arg900Ser），R1239G/H（Arg1239Gly、Arg1239His） [8, 9]。2008年，Chabrier等[10]报道了1例早发的HypoPP病例，该患者的初发年龄为1岁，分析显示其突变基因为CACNA1S的R897S（Arg897Ser），位于钙通道α1亚单位结构域ⅢS4片段位点。瞿金盛等[11]对4代18例患者的HypoPP中国家系进行候选基因分析，显示所有患者CACNA1S基因外显子30上均存在杂合突变（G3716A），导致氨基酸序列（R1239H）改变，并为HypoPP患者的产前基因诊断提供了实验依据。2012年，Li等[12]对5代10例患者的HypoPP家系进行研究，检测出一个全新的位于CACNA1S上的C2819T（His916 Gln）突变位点，该突变在10例临床特点比较典型的男性患者中均检测出，同样5例临床特点不显著的女性也检测为该突变的携带者，研究推测这可能与该突变位点存在性别的不完全外显有关。尽管散发性HypoPP（SPP）和家族性HypoPP（FHPP）两者临床特点比较相似，但两者遗传机制可能存在一定差异。Sung等[13]将60例SPP患者和8例FHPP患者进行对照候选基因分析，结果表明散发性中只有4例表现为CACNA1S（R1239H）或SCN4A（R669H×2，R1135H）突变，而家族性均表现为CACNA1S（R528H、R1239H）或者SCN4A（R222W）突变。
SCN4A基因定位于17q23.2-25.3，包含24个外显子，与HypoPP发病有关的突变位于12及19号外显子。SCN4A的突变导致Na+通道失活，促使动作电位的启动和传播发生异常，从而导致肌纤维的兴奋性减低甚至丧失。早期确认的SCN4A突变点包括R669H、R672G/H/C/S、R1132Q、R222W、R675G/Q/W、R1135H[7, 13, 14]。2010年，Park等[15]对SCN4A全部外显子进行筛查，发现SCN4A上新的突变点R222T。同年，Hong等[16]在SCN4A基因中发现与HypoPP相关的另一个新的突变点R1129G（Arg1129Gln）。
原发性HypoPP的临床表现因基因突变位点不同而存在差异，CACNA1S基因突变（原发性HypoPPⅠ型）和SCN4A基因突变（原发性HypoPPⅡ型）的表型差异包括：Ⅰ型的发病年龄更早；Ⅱ型发病时常存在发病肢体的肌肉疼痛；两者肌肉组织活检病理学表现不同，Ⅰ型常表现为肌纤维细胞空泡样变，Ⅱ型却为管性聚集，并随年龄增长管性聚集增加；Ⅱ型使用乙酰唑胺治疗会加重患者病症[1, 10, 17]。
2.2 TPP
2.2.1 TPP与Na-K-ATP酶
对TPP早期研究提出K+由细胞外快速转移至细胞内（主要转移到肌肉细胞），引起膜电位过度极化，兴奋收缩偶联的改变，继而发生肌无力或麻痹。这一现象的出现被认为是与细胞膜Na+-K+-ATP酶活性的增强相关。
高生理剂量的甲状腺激素通过直接和间接的方式促进K+的细胞内转移。研究表明甲状腺激素能刺激Na+-K+-ATP酶的合成，对其表达有正调节作用，骨骼肌细胞表达了Na+-K+-ATP酶基因中的α1-，α2-，β1，β2-和β4-亚基，甲状腺激素反应元件（TREs）存在于这些基因的上游部位，甲状腺激素被证实在转录和转录后修饰上增强Na+-K+-ATP酶活性[18]。同时，甲状腺激素能够上调β肾上腺素能受体的数量和灵敏度，从而加强以儿茶酚胺为递质的细胞内K+的摄取，引起低钾血症[1, 5]。同样，甲状腺功能亢进时植物神经功能紊乱，胰岛素分泌增加，可加速K+的细胞内转移过程，而高胰岛素血症本身也能增强Na+-K+-ATP酶的活性，这可部分解释为何有患者在饱餐或高碳水化合物饮食后易诱发HypoPPP发生[18, 19]。雄激素同样被报道可增强Na+-K+-ATP酶的活性，然而TPP的发生与雄激素水平存在关联的机制仍有待进一步探讨。
2.2.2 TPP与人类白细胞相容性抗原
对比于原发性HypoPPP，TPP存在明显的种族差异，以亚洲人多见。这一现象与人类白细胞相容性抗原的类型可能相关。虽然没有普遍的组织相容性抗原被发现，但仍然有许多来自不同种族群体的报道，研究表明TPP患者的DRw8（日本人群常见）、A2、Bw22、Bw64（中国人群常见）、Aw19、B17及B5抗原频率显著增高[5, 20]。
2.2.3 TPP与离子通道性疾病
2002年，Dias da Silva等[21]研究表明TPP可能是与Na+、Ca2+通道突变相关的潜在的离子通道性疾病，发表了TPP与KCNE3基因突变相关的报道，并表明TPP患者钙通道第11外显子1551位点CPT和1564位点CPT多态性明显高于对照组。但随后对79例中国TPP患者及111例单纯甲状腺功能亢进患者进行K+通道基因检测，结果两组均未检测出KCNE3的R83H点突变[22]，这些结果对甲状腺功能亢进合并周期性麻痹患者KCNE3的R83H点突变提出异议。Kung等[23]发现TPP患者Ca2+通道α1亚基基因5’侧翼区第476位点G/A、第2个内含子第57位点G/A、第26个内含子第67位点A/G单核苷酸多态性，其3个位点都位于TRE附近，因此作者认为可能是多态性位点影响TRE的结合活性，改变了甲状腺激素对Cav1.1基因表达的作用，从而导致麻痹的发生。
2010年Ryan等[24]在研究中再次证实离子通道基因突变这一说法，他们逐一筛选可疑基因时发现一个之前从未报道过的基因，并命名为：KCNJ18（Kir2.6）。KCNJ18位于17号染色体P11.1-2，能够编码有功能性内向钾电流通道。Kir2.6与Kir2.2一样，可以在骨骼肌中表达，其转录受甲状腺激素（T3）调节。Ryan等[24]的研究报道了与TPP相关的6个突变位：R399X（Arg399X），Q407X（Gln407X），T354M（Thr354Met）；K366R（Lys366Arg）；R205H （Arg205His）；I144fs（Ile144fsX7）。这些变异改变了Kir2.6的特性，可能与增强磷脂酰肌醇磷酸的亲和力有关，在甲状腺功能亢进的条件下，改变肌膜的兴奋性，由此导致麻痹。此次研究表明这些变异在拉美欧洲甲状腺功能亢进导致的hypoPP患者所占比例高达33%。随后Cheng等[25]对120例TPP患者和60例SPP患者基因进行筛选研究，发现3个新的Kir2.6基因突变位点：V168M（TPP组），R43C和 A200P（SPP组），并证实Kir2.6突变同时在Kir2.1上发挥负抑制作用，为治疗提供理论依据。2012年Jongjaroenprasert等[26]对28例泰国男性TPP患者和48例正常对照进行TPP全基因组相关基因研究分析，得出TPP与KCNJ2基因下游75 kb的基因多态性相关。同年，Cheung等[27]对123例中国TPP患者和1 170例正常对照进行全基因组相关基因研究分析，明确在中国人群中在靠近KCNJ2基因的17q24.3上存在同TPP的相关性较强单核苷酸多态性rs312691位点，并提出在甲状腺功能亢进患者中rs312691可作为早期识别TPP易感个体的筛查位点。
综上，对HypoPP的基因研究不仅有助于准确快速的临床诊断，也有助于发病的预测及治疗方案的确定，积极做到避免诱因和早期防范。对FHPP患者的家系研究，让产前分子诊断成为可能，可用于早期识别易感个体，避免携带该疾病基因的孩子出生。
低钾周期性麻痹（HypoPP）是周期性麻痹中最常见的类型，临床表现为反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪，合并发作时低血钾[1]。肌无力常涉及下肢或四肢，多数患者可自行缓解，严重者可死于呼吸肌麻痹或低血钾所致的恶性心律失常[2, 3]。HypoPP作为内科及神内科常见的急症，将越来越受到关注。
1 流行病学
HypoPP分为原发性及继发性，目前认为原发性HypoPP是由于骨骼肌Na+、Ca2+离子通道基因的突变引起的常染色体显性遗传病，发病率约为十万分之一，男性约占62%，女性约占38%[4]，男性明显多于女性。原发性又分为家族性和散发性两型，欧洲国家以家族性多见，亚洲各国以散发性为主，两者临床特点比较相似。继发性HypoPP中最常见的病因是甲状腺毒症，其次有胰岛素增多症、醛固酮增多症、肾衰竭等合并引起钾摄入不足或排泄过多的内科性疾病。甲亢性HypoPP（TPP）可发生于各个年龄段，多在20～40岁，以男性发病为主，男女比为20︰1。其特点概括为低血钾，促甲状腺激素水平受抑制和甲状腺素含量增加，多见于亚洲国家，尤其在中国及日本，发生率约为1.9%～8.8%，其次是拉丁美洲血统人[5]，其他继发性周期性麻痹无明显流行病学特点。
2 发病机制
2.1 原发性HypoPP
目前已经明确2个与HypoPP相关的基因，一是编码骨骼肌L型α1钙通道亚基（Cav1.1）的CACNA1S基因，另一个是编码电压门控钠通道α亚单位的SCN4A基因[6]。基因突变带来的氨基酸改变通过影响通道电压感受器的功能，产生异常的静息电位，导致肌肉细胞膜对神经刺激反应减弱和收缩力降低，引发肌无力发生。
研究报道原发性HypoPP的相关基因多数为CACNA1S基因，约占60%，少数为SCN4A基因，约20%原因未知[7]。例如目前仍不清楚电压敏感性钾通道β亚单位基因（KCNE3）是否为HypoPP的另一个致病基因，研究显示在KCNE3上发现的唯一的变异R83H仅是一种多态性[7, 8]。
CACNA1S基因定位于lq31-32，共有44个外显子，其中与原发性HypoPP发病有关的突变位于11、21和30号外显子。CACNA1S的突变可导致L型α1钙通道活性的下降，内流钙转运障碍，导致麻痹的急性发作。早期明确的突变点包括R528G/H （Arg528His、Arg528Gly），R900S（Arg900Ser），R1239G/H（Arg1239Gly、Arg1239His） [8, 9]。2008年，Chabrier等[10]报道了1例早发的HypoPP病例，该患者的初发年龄为1岁，分析显示其突变基因为CACNA1S的R897S（Arg897Ser），位于钙通道α1亚单位结构域ⅢS4片段位点。瞿金盛等[11]对4代18例患者的HypoPP中国家系进行候选基因分析，显示所有患者CACNA1S基因外显子30上均存在杂合突变（G3716A），导致氨基酸序列（R1239H）改变，并为HypoPP患者的产前基因诊断提供了实验依据。2012年，Li等[12]对5代10例患者的HypoPP家系进行研究，检测出一个全新的位于CACNA1S上的C2819T（His916 Gln）突变位点，该突变在10例临床特点比较典型的男性患者中均检测出，同样5例临床特点不显著的女性也检测为该突变的携带者，研究推测这可能与该突变位点存在性别的不完全外显有关。尽管散发性HypoPP（SPP）和家族性HypoPP（FHPP）两者临床特点比较相似，但两者遗传机制可能存在一定差异。Sung等[13]将60例SPP患者和8例FHPP患者进行对照候选基因分析，结果表明散发性中只有4例表现为CACNA1S（R1239H）或SCN4A（R669H×2，R1135H）突变，而家族性均表现为CACNA1S（R528H、R1239H）或者SCN4A（R222W）突变。
SCN4A基因定位于17q23.2-25.3，包含24个外显子，与HypoPP发病有关的突变位于12及19号外显子。SCN4A的突变导致Na+通道失活，促使动作电位的启动和传播发生异常，从而导致肌纤维的兴奋性减低甚至丧失。早期确认的SCN4A突变点包括R669H、R672G/H/C/S、R1132Q、R222W、R675G/Q/W、R1135H[7, 13, 14]。2010年，Park等[15]对SCN4A全部外显子进行筛查，发现SCN4A上新的突变点R222T。同年，Hong等[16]在SCN4A基因中发现与HypoPP相关的另一个新的突变点R1129G（Arg1129Gln）。
原发性HypoPP的临床表现因基因突变位点不同而存在差异，CACNA1S基因突变（原发性HypoPPⅠ型）和SCN4A基因突变（原发性HypoPPⅡ型）的表型差异包括：Ⅰ型的发病年龄更早；Ⅱ型发病时常存在发病肢体的肌肉疼痛；两者肌肉组织活检病理学表现不同，Ⅰ型常表现为肌纤维细胞空泡样变，Ⅱ型却为管性聚集，并随年龄增长管性聚集增加；Ⅱ型使用乙酰唑胺治疗会加重患者病症[1, 10, 17]。
2.2 TPP
2.2.1 TPP与Na-K-ATP酶
对TPP早期研究提出K+由细胞外快速转移至细胞内（主要转移到肌肉细胞），引起膜电位过度极化，兴奋收缩偶联的改变，继而发生肌无力或麻痹。这一现象的出现被认为是与细胞膜Na+-K+-ATP酶活性的增强相关。
高生理剂量的甲状腺激素通过直接和间接的方式促进K+的细胞内转移。研究表明甲状腺激素能刺激Na+-K+-ATP酶的合成，对其表达有正调节作用，骨骼肌细胞表达了Na+-K+-ATP酶基因中的α1-，α2-，β1，β2-和β4-亚基，甲状腺激素反应元件（TREs）存在于这些基因的上游部位，甲状腺激素被证实在转录和转录后修饰上增强Na+-K+-ATP酶活性[18]。同时，甲状腺激素能够上调β肾上腺素能受体的数量和灵敏度，从而加强以儿茶酚胺为递质的细胞内K+的摄取，引起低钾血症[1, 5]。同样，甲状腺功能亢进时植物神经功能紊乱，胰岛素分泌增加，可加速K+的细胞内转移过程，而高胰岛素血症本身也能增强Na+-K+-ATP酶的活性，这可部分解释为何有患者在饱餐或高碳水化合物饮食后易诱发HypoPPP发生[18, 19]。雄激素同样被报道可增强Na+-K+-ATP酶的活性，然而TPP的发生与雄激素水平存在关联的机制仍有待进一步探讨。
2.2.2 TPP与人类白细胞相容性抗原
对比于原发性HypoPPP，TPP存在明显的种族差异，以亚洲人多见。这一现象与人类白细胞相容性抗原的类型可能相关。虽然没有普遍的组织相容性抗原被发现，但仍然有许多来自不同种族群体的报道，研究表明TPP患者的DRw8（日本人群常见）、A2、Bw22、Bw64（中国人群常见）、Aw19、B17及B5抗原频率显著增高[5, 20]。
2.2.3 TPP与离子通道性疾病
2002年，Dias da Silva等[21]研究表明TPP可能是与Na+、Ca2+通道突变相关的潜在的离子通道性疾病，发表了TPP与KCNE3基因突变相关的报道，并表明TPP患者钙通道第11外显子1551位点CPT和1564位点CPT多态性明显高于对照组。但随后对79例中国TPP患者及111例单纯甲状腺功能亢进患者进行K+通道基因检测，结果两组均未检测出KCNE3的R83H点突变[22]，这些结果对甲状腺功能亢进合并周期性麻痹患者KCNE3的R83H点突变提出异议。Kung等[23]发现TPP患者Ca2+通道α1亚基基因5’侧翼区第476位点G/A、第2个内含子第57位点G/A、第26个内含子第67位点A/G单核苷酸多态性，其3个位点都位于TRE附近，因此作者认为可能是多态性位点影响TRE的结合活性，改变了甲状腺激素对Cav1.1基因表达的作用，从而导致麻痹的发生。
2010年Ryan等[24]在研究中再次证实离子通道基因突变这一说法，他们逐一筛选可疑基因时发现一个之前从未报道过的基因，并命名为：KCNJ18（Kir2.6）。KCNJ18位于17号染色体P11.1-2，能够编码有功能性内向钾电流通道。Kir2.6与Kir2.2一样，可以在骨骼肌中表达，其转录受甲状腺激素（T3）调节。Ryan等[24]的研究报道了与TPP相关的6个突变位：R399X（Arg399X），Q407X（Gln407X），T354M（Thr354Met）；K366R（Lys366Arg）；R205H （Arg205His）；I144fs（Ile144fsX7）。这些变异改变了Kir2.6的特性，可能与增强磷脂酰肌醇磷酸的亲和力有关，在甲状腺功能亢进的条件下，改变肌膜的兴奋性，由此导致麻痹。此次研究表明这些变异在拉美欧洲甲状腺功能亢进导致的hypoPP患者所占比例高达33%。随后Cheng等[25]对120例TPP患者和60例SPP患者基因进行筛选研究，发现3个新的Kir2.6基因突变位点：V168M（TPP组），R43C和 A200P（SPP组），并证实Kir2.6突变同时在Kir2.1上发挥负抑制作用，为治疗提供理论依据。2012年Jongjaroenprasert等[26]对28例泰国男性TPP患者和48例正常对照进行TPP全基因组相关基因研究分析，得出TPP与KCNJ2基因下游75 kb的基因多态性相关。同年，Cheung等[27]对123例中国TPP患者和1 170例正常对照进行全基因组相关基因研究分析，明确在中国人群中在靠近KCNJ2基因的17q24.3上存在同TPP的相关性较强单核苷酸多态性rs312691位点，并提出在甲状腺功能亢进患者中rs312691可作为早期识别TPP易感个体的筛查位点。
综上，对HypoPP的基因研究不仅有助于准确快速的临床诊断，也有助于发病的预测及治疗方案的确定，积极做到避免诱因和早期防范。对FHPP患者的家系研究，让产前分子诊断成为可能，可用于早期识别易感个体，避免携带该疾病基因的孩子出生。