目前研究发现尿酸水平与一些神经变性疾病，如帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）及肌萎缩侧索硬化（ALS）的发病呈负相关，较高的血及脑脊液尿酸水平可延缓PD、亨廷顿病、多系统萎缩的进展，而低尿酸水平是否促进ALS和AD病情进展还存在争议。尿酸主要通过抗氧化应激作用发挥对神经元的保护作用。调节尿酸水平可能成为神经变性疾病治疗的新策略。
引用本文： 夏阶强, 曹蓓, 商慧芳. 尿酸与神经变性疾病. 华西医学, 2014, 29(4): 791-794. doi: 10.7507/1002-0179.20140240 复制
线粒体功能障碍和氧化应激是许多神经变性疾病的重要发病机制之一[1]。尿酸是一种天然的抗氧化剂[2]，通过清除氧自由基[3]、螯合金属离子[4]发挥抗氧化作用。研究发现一些神经变性疾病的发病和进展与尿酸有关，如帕金森病（PD）[5-7]、阿尔茨海默病（AD）[8, 9]、肌萎缩侧索硬化（ALS）[10-12]、亨廷顿病（HD）[13]、多系统萎缩（MSA）[14]等，现就尿酸与上述神经变性疾病的研究进展进行综述。
1 血尿酸与PD的发病和进展
1.1 血尿酸水平与PD发病呈负相关
Chen等[5]对15 792例45～64岁人群进行前瞻性随访研究，在调整年龄和其他混杂因素后，血尿酸高四分位数的人群与低四分位数的人群相比，患PD的风险降低约60%。另一项纳入18 000 例男性的前瞻性研究显示，在调整年龄、咖啡因摄入和吸烟等因素后，血尿酸高四分位数人群相较低四分位数人群的PD发病率下降55%[6]。一大样本的观察性研究也发现较高的血尿酸水平降低PD的发病风险[15]。而另一项纳入11 258 例65 岁以上痛风患者和56 199 例对照者的前瞻性队列研究，随访 8 年后发现，痛风组较对照组PD发病风险降低，不受年龄、性别、合并症、利尿剂和非甾体抗炎药应用的影响[RR=0.70，95% CI（0.59，0.83）][16]。其他研究也发现尿酸水平高的男性PD发病风险较低[5]，有痛风史的男性患PD的风险明显降低[OR=0.60，95% CI（0.40，0.91）][17]，较高的饮食尿酸指数与男性低的PD发病风险有关[18]。而且许多研究还发现PD患者的血尿酸水平较正常对照组降低[15, 19-22]，也说明较高的血尿酸水平是PD的保护因素，这种保护作用在男性中更明显。
1.2 较高的血尿酸水平可延缓PD进展，而较低的血及尿中尿酸水平与PD患者认知功能下降有关
Jesús等[19]及Zhang 等[20]分别纳入161 例和534 例PD患者研究发现，血尿酸水平与赫-雅（Hoehn-Yahr）分级呈负相关，也有研究发现血尿酸水平与PD病程呈负相关[22]，说明较高的血尿酸水平与PD患者残疾程度和病程呈负相关。一项纳入804例早期PD患者的前瞻性研究发现随血尿酸水平的升高，需要接受左旋多巴治疗的患者比例下降；而血尿酸水平高五分位数的PD患者在随访时间内需要接受左旋多巴治疗的比例仅为低五分位数PD患者的一半，说明血尿酸水平能延缓PD进展[7]。这一观点也得到了Ascherio等[23]研究的证实。
许多PD患者在病程中出现认知功能障碍。Annanmaki等[24]对40例PD患者进行血及尿中尿酸水平与神经心理测试相关分析后发现，认知功能下降与低血浆和尿液中尿酸水平有关，随访3年中血和尿中尿酸水平保持稳定的PD患者的认知功能下降速度非常缓慢，由此推测稳定的血及尿中尿酸水平可能延缓PD患者的认知功能下降[25]。
2 尿酸与AD的发病和进展
线粒体功能障碍和氧化应激是AD重要的发病机制[1]。目前认为AD的进展是一个连续的过程，分为临床前AD、轻度认知功能障碍（MCI）、AD痴呆3个阶段[26]。荷兰一项纳入4 618例55岁以上人群的前瞻性队列研究发现，校正多个心血管病危险因素后，较高血尿酸水平的人群AD发病风险下降，而对随访期间（平均随访时间11.1年）诊断的1 724 例AD患者分析发现，纳入研究时血尿酸水平较高的患者的认知功能较好，说明较高的血尿酸水平可以降低AD的发病风险，延缓AD患者认知功能的下降[8]。也有研究发现较高血尿酸水平的MCI患者进展为AD的时间长[9]。还有研究发现AD患者的血尿酸水平低于对照组[27]。
但也有研究不支持以上结论。Bowman等[28]对32例轻度至中度AD患者随访12个月后发现AD患者血和脑脊液尿酸水平与认知功能下降率无明显相关性。但却有学者发现轻度升高的尿酸水平增加老年人认知功能下降的风险[29]，高血尿酸水平增加痴呆综合征的风险[30]。
3 血尿酸与ALS的发病和进展
目前还没有研究显示血尿酸水平与ALS的发病风险有关。但是许多研究发现ALS患者的血尿酸水平较对照组明显降低[10, 11, 31, 32]，然而Zoccolella等[32]对132例ALS患者和337例健康对照者研究发现，在调整了年龄、性别、肾功能等因素后血尿酸水平与ALS发病无关联[OR=0.63，95% CI（0.32，1.24），P= 0.18]。Keizman等[10]和Ikeda等[11]研究均发现血尿酸水平降低与肌萎缩侧索硬化功能评分（ALS-FRS）下降有关，说明低血尿酸水平可能促进ALS进展。Paganoni等[12]对251例ALS患者进行生存分析发现，高的血尿酸水平能提高男性ALS患者的生存率，尿酸水平每增加1 mg/dL，男性ALS患者的死亡风险减少39%，但是这种相关性在女性ALS患者中并不明显。但Ikeda等[31]发现血尿酸水平的年变化率与ALS疾病进展无明显相关。因此目前低血尿酸水平是否促进疾病进展尚无定论。
4 血尿酸和其他神经变性疾病
也有研究发现其他神经系统变性疾病——HD患者的大脑皮质的尿酸水平较对照组降低[13, 33]。Auinger等[13]对辅酶Q10和瑞马西胺治疗HD的临床试验（CARE-HD）中的347例HD患者进行纵向观察，发现基线尿酸水平高的HD患者统一HD评定量表评分下降更为缓慢，说明高血尿酸可能延缓HD的进展。一项纳入52例MSA患者的前瞻性研究发现，血尿酸水平高四分位数的MSA患者和低四分位数患者相比，平均的统一MSA评定量表（UMSARS）评分的年变化率显著降低[（8.4 ± 5.1）、（20.2 ± 16.0）分，P=0.038）]，血尿酸水平与UMSARS年变化率呈负相关，认为血尿酸水平可能预测MSA病情进展[14]。但也有研究者不支持以上结论，如Kim等[34]纳入218例MSA患者随访（4.7 ± 2.8）年，以死亡为终点指标，结果发现入院时或初诊时血尿酸水平与MSA患者存活无明显相关性，但是该研究纳入患者尿酸时患者的平均病程为1.8年，为相对早期的MSA患者，而且是回顾性研究，因此尿酸是否真正能反应预后尚需更多的研究。目前尚无血尿酸水平与HD和MSA发病风险的研究。
5 尿酸的神经保护作用
5.1 尿酸对神经元具有保护作用
尿酸对神经元的保护作用由细胞模型、动物实验和尸解研究证实。细胞模型研究发现，尿酸能减少6-羟多巴胺（6-OHDA）引起的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤克隆的细胞株（PC12细胞）氧化应激损伤[35]。Guerreiro等[36]发现尿酸可减少体外培养的大鼠胚胎腹侧中脑神经元的变性和损伤，而且这种神经保护作用呈浓度依赖性。还有研究发现尿酸能阻止1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）诱导的小鼠多巴胺能神经元的损伤及变性，而在小鼠多巴胺能神经元和星形胶质细胞中通过转基因技术表达分解尿酸的尿酸氧化酶，可使内源性尿酸的含量下降，神经元抵抗MPP+毒性的能力降低[37]。采用小鼠脊髓损伤模型，研究发现尿酸能防止继发性神经元损伤[38]；采用实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型，研究发现尿酸可干扰炎症细胞进入中枢神经系统、防止小鼠发病，而且外源性尿酸可以透过血脑屏障，阻止已发病的小鼠脊髓炎症部位过氧亚硝基诱导的酪氨酸硝化和细胞凋亡，阻止疾病进展[39]。尸检研究发现，PD患者黑质内尿酸和多巴胺递质水平分别下降54%和85%，而黑质纹状体中尿酸减少可促进氧化应激反应[40]。Gong等[41]研究发现，向6-OHDA毁损的大鼠PD模型腹膜内连续注射10 d尿酸（200 mg/kg），大鼠血液和纹状体的尿酸分别升高55%和36.8%，能阻止6-OHDA导致的大鼠黑质和纹状体含酪氨酸羟化酶神经元和多巴胺能神经元的丧失，抑制纹状体中的多巴胺递质的减少，使大鼠的前肢功能明显优于生理盐水治疗组。
5.2 尿酸对神经元保护作用的机制
尿酸是一种天然的抗氧化剂[2]，能减少自由基产生、清除氧自由基和其他自由基及过氧亚硝酸盐[3]、螯合金属离子[4]发挥抗氧化作用。体外研究发现尿酸通过减少6-OHDA诱导的PC12细胞中乳酸脱氢酶、丙二醛、8-羟基脱氧鸟苷等氧化应激产物的含量，增加抗氧化应激物质如谷胱甘肽的含量，增加抗氧化应激酶——超氧化物歧化酶的活性[35]。小鼠脊髓损伤模型研究发现，尿酸能抑制脊髓组织中病理改变、降低硝基酪氨酸和多聚（ADP核糖）水平，抑制脂质过氧化，减少中性粒细胞浸润，从而防止继发性神经元损伤[38]。Hooper等[39]认为尿酸能防止过氧亚硝酸盐诱导的血脑屏障的通透性改变，维持血脑屏障的完整性，最大程度地减轻炎症细胞浸润和病理变化。大鼠PD模型研究发现尿酸可能是通过丝氨酸-苏氨酸激酶-糖原合成酶激酶3β信号通路介导的抗氧化应激反应而发挥保护多巴胺能神经元的作用[41]。尿酸能通过降低大鼠纹状体氧化应激产物丙二醛的聚集，增加抗氧化应激物质谷胱甘肽含量，增加超氧化物歧化酶的活性等减轻纹状体的氧化应激损伤[41]。体外实验研究还发现尿酸的神经保护作用需要依赖星形胶质细胞提供保护神经元免受谷氨酸毒性的兴奋性氨基酸转运体1和兴奋性氨基酸转运体2[42]。
6 展望
大量研究发现一些神经变性疾病患者的血清尿酸水平较对照组降低，而高的尿酸水平能降低一些神经变性疾病的发病风险，尿酸还可能是一些神经变性疾病潜在的预测因子和调节剂。但尿酸对神经变性疾病的保护作用还需要大样本的临床试验进一步证实，也需要进一步探索其具体的作用机制，这将为神经变性疾病的治疗提供新的思路。
线粒体功能障碍和氧化应激是许多神经变性疾病的重要发病机制之一[1]。尿酸是一种天然的抗氧化剂[2]，通过清除氧自由基[3]、螯合金属离子[4]发挥抗氧化作用。研究发现一些神经变性疾病的发病和进展与尿酸有关，如帕金森病（PD）[5-7]、阿尔茨海默病（AD）[8, 9]、肌萎缩侧索硬化（ALS）[10-12]、亨廷顿病（HD）[13]、多系统萎缩（MSA）[14]等，现就尿酸与上述神经变性疾病的研究进展进行综述。
1 血尿酸与PD的发病和进展
1.1 血尿酸水平与PD发病呈负相关
Chen等[5]对15 792例45～64岁人群进行前瞻性随访研究，在调整年龄和其他混杂因素后，血尿酸高四分位数的人群与低四分位数的人群相比，患PD的风险降低约60%。另一项纳入18 000 例男性的前瞻性研究显示，在调整年龄、咖啡因摄入和吸烟等因素后，血尿酸高四分位数人群相较低四分位数人群的PD发病率下降55%[6]。一大样本的观察性研究也发现较高的血尿酸水平降低PD的发病风险[15]。而另一项纳入11 258 例65 岁以上痛风患者和56 199 例对照者的前瞻性队列研究，随访 8 年后发现，痛风组较对照组PD发病风险降低，不受年龄、性别、合并症、利尿剂和非甾体抗炎药应用的影响[RR=0.70，95% CI（0.59，0.83）][16]。其他研究也发现尿酸水平高的男性PD发病风险较低[5]，有痛风史的男性患PD的风险明显降低[OR=0.60，95% CI（0.40，0.91）][17]，较高的饮食尿酸指数与男性低的PD发病风险有关[18]。而且许多研究还发现PD患者的血尿酸水平较正常对照组降低[15, 19-22]，也说明较高的血尿酸水平是PD的保护因素，这种保护作用在男性中更明显。
1.2 较高的血尿酸水平可延缓PD进展，而较低的血及尿中尿酸水平与PD患者认知功能下降有关
Jesús等[19]及Zhang 等[20]分别纳入161 例和534 例PD患者研究发现，血尿酸水平与赫-雅（Hoehn-Yahr）分级呈负相关，也有研究发现血尿酸水平与PD病程呈负相关[22]，说明较高的血尿酸水平与PD患者残疾程度和病程呈负相关。一项纳入804例早期PD患者的前瞻性研究发现随血尿酸水平的升高，需要接受左旋多巴治疗的患者比例下降；而血尿酸水平高五分位数的PD患者在随访时间内需要接受左旋多巴治疗的比例仅为低五分位数PD患者的一半，说明血尿酸水平能延缓PD进展[7]。这一观点也得到了Ascherio等[23]研究的证实。
许多PD患者在病程中出现认知功能障碍。Annanmaki等[24]对40例PD患者进行血及尿中尿酸水平与神经心理测试相关分析后发现，认知功能下降与低血浆和尿液中尿酸水平有关，随访3年中血和尿中尿酸水平保持稳定的PD患者的认知功能下降速度非常缓慢，由此推测稳定的血及尿中尿酸水平可能延缓PD患者的认知功能下降[25]。
2 尿酸与AD的发病和进展
线粒体功能障碍和氧化应激是AD重要的发病机制[1]。目前认为AD的进展是一个连续的过程，分为临床前AD、轻度认知功能障碍（MCI）、AD痴呆3个阶段[26]。荷兰一项纳入4 618例55岁以上人群的前瞻性队列研究发现，校正多个心血管病危险因素后，较高血尿酸水平的人群AD发病风险下降，而对随访期间（平均随访时间11.1年）诊断的1 724 例AD患者分析发现，纳入研究时血尿酸水平较高的患者的认知功能较好，说明较高的血尿酸水平可以降低AD的发病风险，延缓AD患者认知功能的下降[8]。也有研究发现较高血尿酸水平的MCI患者进展为AD的时间长[9]。还有研究发现AD患者的血尿酸水平低于对照组[27]。
但也有研究不支持以上结论。Bowman等[28]对32例轻度至中度AD患者随访12个月后发现AD患者血和脑脊液尿酸水平与认知功能下降率无明显相关性。但却有学者发现轻度升高的尿酸水平增加老年人认知功能下降的风险[29]，高血尿酸水平增加痴呆综合征的风险[30]。
3 血尿酸与ALS的发病和进展
目前还没有研究显示血尿酸水平与ALS的发病风险有关。但是许多研究发现ALS患者的血尿酸水平较对照组明显降低[10, 11, 31, 32]，然而Zoccolella等[32]对132例ALS患者和337例健康对照者研究发现，在调整了年龄、性别、肾功能等因素后血尿酸水平与ALS发病无关联[OR=0.63，95% CI（0.32，1.24），P= 0.18]。Keizman等[10]和Ikeda等[11]研究均发现血尿酸水平降低与肌萎缩侧索硬化功能评分（ALS-FRS）下降有关，说明低血尿酸水平可能促进ALS进展。Paganoni等[12]对251例ALS患者进行生存分析发现，高的血尿酸水平能提高男性ALS患者的生存率，尿酸水平每增加1 mg/dL，男性ALS患者的死亡风险减少39%，但是这种相关性在女性ALS患者中并不明显。但Ikeda等[31]发现血尿酸水平的年变化率与ALS疾病进展无明显相关。因此目前低血尿酸水平是否促进疾病进展尚无定论。
4 血尿酸和其他神经变性疾病
也有研究发现其他神经系统变性疾病——HD患者的大脑皮质的尿酸水平较对照组降低[13, 33]。Auinger等[13]对辅酶Q10和瑞马西胺治疗HD的临床试验（CARE-HD）中的347例HD患者进行纵向观察，发现基线尿酸水平高的HD患者统一HD评定量表评分下降更为缓慢，说明高血尿酸可能延缓HD的进展。一项纳入52例MSA患者的前瞻性研究发现，血尿酸水平高四分位数的MSA患者和低四分位数患者相比，平均的统一MSA评定量表（UMSARS）评分的年变化率显著降低[（8.4 ± 5.1）、（20.2 ± 16.0）分，P=0.038）]，血尿酸水平与UMSARS年变化率呈负相关，认为血尿酸水平可能预测MSA病情进展[14]。但也有研究者不支持以上结论，如Kim等[34]纳入218例MSA患者随访（4.7 ± 2.8）年，以死亡为终点指标，结果发现入院时或初诊时血尿酸水平与MSA患者存活无明显相关性，但是该研究纳入患者尿酸时患者的平均病程为1.8年，为相对早期的MSA患者，而且是回顾性研究，因此尿酸是否真正能反应预后尚需更多的研究。目前尚无血尿酸水平与HD和MSA发病风险的研究。
5 尿酸的神经保护作用
5.1 尿酸对神经元具有保护作用
尿酸对神经元的保护作用由细胞模型、动物实验和尸解研究证实。细胞模型研究发现，尿酸能减少6-羟多巴胺（6-OHDA）引起的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤克隆的细胞株（PC12细胞）氧化应激损伤[35]。Guerreiro等[36]发现尿酸可减少体外培养的大鼠胚胎腹侧中脑神经元的变性和损伤，而且这种神经保护作用呈浓度依赖性。还有研究发现尿酸能阻止1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）诱导的小鼠多巴胺能神经元的损伤及变性，而在小鼠多巴胺能神经元和星形胶质细胞中通过转基因技术表达分解尿酸的尿酸氧化酶，可使内源性尿酸的含量下降，神经元抵抗MPP+毒性的能力降低[37]。采用小鼠脊髓损伤模型，研究发现尿酸能防止继发性神经元损伤[38]；采用实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型，研究发现尿酸可干扰炎症细胞进入中枢神经系统、防止小鼠发病，而且外源性尿酸可以透过血脑屏障，阻止已发病的小鼠脊髓炎症部位过氧亚硝基诱导的酪氨酸硝化和细胞凋亡，阻止疾病进展[39]。尸检研究发现，PD患者黑质内尿酸和多巴胺递质水平分别下降54%和85%，而黑质纹状体中尿酸减少可促进氧化应激反应[40]。Gong等[41]研究发现，向6-OHDA毁损的大鼠PD模型腹膜内连续注射10 d尿酸（200 mg/kg），大鼠血液和纹状体的尿酸分别升高55%和36.8%，能阻止6-OHDA导致的大鼠黑质和纹状体含酪氨酸羟化酶神经元和多巴胺能神经元的丧失，抑制纹状体中的多巴胺递质的减少，使大鼠的前肢功能明显优于生理盐水治疗组。
5.2 尿酸对神经元保护作用的机制
尿酸是一种天然的抗氧化剂[2]，能减少自由基产生、清除氧自由基和其他自由基及过氧亚硝酸盐[3]、螯合金属离子[4]发挥抗氧化作用。体外研究发现尿酸通过减少6-OHDA诱导的PC12细胞中乳酸脱氢酶、丙二醛、8-羟基脱氧鸟苷等氧化应激产物的含量，增加抗氧化应激物质如谷胱甘肽的含量，增加抗氧化应激酶——超氧化物歧化酶的活性[35]。小鼠脊髓损伤模型研究发现，尿酸能抑制脊髓组织中病理改变、降低硝基酪氨酸和多聚（ADP核糖）水平，抑制脂质过氧化，减少中性粒细胞浸润，从而防止继发性神经元损伤[38]。Hooper等[39]认为尿酸能防止过氧亚硝酸盐诱导的血脑屏障的通透性改变，维持血脑屏障的完整性，最大程度地减轻炎症细胞浸润和病理变化。大鼠PD模型研究发现尿酸可能是通过丝氨酸-苏氨酸激酶-糖原合成酶激酶3β信号通路介导的抗氧化应激反应而发挥保护多巴胺能神经元的作用[41]。尿酸能通过降低大鼠纹状体氧化应激产物丙二醛的聚集，增加抗氧化应激物质谷胱甘肽含量，增加超氧化物歧化酶的活性等减轻纹状体的氧化应激损伤[41]。体外实验研究还发现尿酸的神经保护作用需要依赖星形胶质细胞提供保护神经元免受谷氨酸毒性的兴奋性氨基酸转运体1和兴奋性氨基酸转运体2[42]。
6 展望
大量研究发现一些神经变性疾病患者的血清尿酸水平较对照组降低，而高的尿酸水平能降低一些神经变性疾病的发病风险，尿酸还可能是一些神经变性疾病潜在的预测因子和调节剂。但尿酸对神经变性疾病的保护作用还需要大样本的临床试验进一步证实，也需要进一步探索其具体的作用机制，这将为神经变性疾病的治疗提供新的思路。