引用本文： 李冀, 黄奕江. 重症社区获得性肺炎患者降钙素原的变化和临床意义. 华西医学, 2014, 29(5): 893-896. doi: 10.7507/1002-0179.20140271 复制
降钙素原（PCT）于20世纪80年代研究肿瘤标志物时偶然发现。20世纪90年代初，研究急性肺损伤（ALI）标志物时发现血清PCT明显升高者多伴有脓毒症及感染性休克[1]。1993年法国儿科学家Assicot等[2]经研究发现严重细菌感染患者的PCT有显著性升高。研究表明，PCT是由细菌内毒素（脂多糖等）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）等因素作用于肝、肺、脾、肾的神经内分泌细胞或特殊细胞（如巨噬细胞）而产生，TNF-α、IL-6对PCT的产生具有调控作用[3]。
临床上对肺部感染患者抗感染效果的评估多通过体温、白细胞、肺部体征、胸部X线片等综合判断，但重症肺炎患者以上指标干扰因素多，准确性差，往往造成临床判断错误失去治疗时机。如果动态监测PCT能对患者抗感染治疗的效果进行准确的早期评估，将使医生及时调整治疗方案成为可能。本研究以重症社区获得性肺炎（SCAP）患者为研究对象，研究PCT在抗菌药物治疗后的变化与患者预后之间的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2009年1月－2011年4月入住海南省人民医院呼吸内科监护病区的SCAP患者60例，其中男38例，女22例；年龄32～82岁，平均66.3岁；均符合2007版美国成人社区获得性肺炎诊断标准（符合1项主要标准或3项次要标准）[4]。
主要诊断标准：有创性机械通气；感染性休克，须使用血管升压类药物；次要诊断标准：呼吸频率≥30次/min，氧合指数（PaO2/FiO2）≤250，多肺段浸润，意识模糊/定向障碍，尿毒血症（尿素氮≥20 mg/dL），白细胞（WBC）减少（WBC计数＜4×109/L），血小板减少（血小板计数＜100×109/L），低体温（深部体温＜36℃），低血压（须进行积极的液体复苏）。同时PCT＞0.5 ng/mL。
排除标准：尿毒症和已导致循环衰竭、慢性呼吸衰竭、神智障碍的心血管疾病、呼吸系统疾病、脑血管病变及晚期恶性肿瘤的患者。
1.2 方法
全部患者在入住重症监护病房后第0、1、2、3、4、5天（严格按照间隔24 h）按无菌要求留取静脉血2 mL，采用双抗体夹心法定量检测血清PCT（试剂盒由美国TSZ公司生产）[5]，同时定量检测血常规和C-反应蛋白（CRP）。收集患者的一般资料，包括姓名、性别、年龄、体质量、基础疾病史，记录患者的体温、心率、血压、呼吸频率、格拉斯哥昏迷评分，检查尿常规、肝肾功能、心肌酶、血气分析、血电解质等生化指标。根据以上资料对患者进行急性生理学与慢性健康状况Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分[6]、序贯器官衰竭估计（SOFA）评分[6, 7]及肺炎严重度（PSI）评分[8]。
1.3 分组
根据患者治疗第6天的效果分为好转组和预后不良组。好转的标准：PaO2/FiO2＞250、停用血管活性药物，影像学肺部渗出出现吸收，Glasgow昏迷评分＞10分，尿量≥0.5 mL/（kg·d）。反之进入预后不良组。
1.4 统计学方法
使用统计软件SAS 9.0进行分析。计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料采用均数±标准差表示，行t检验，相关性研究使用Pearson相关性分析。P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者基本资料比较
60例SCAP患者，其中好转42例，预后不良18例。两组患者年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。
表1
好转组和预后不良组年龄和性别比较（2.2 两组PCT、CRP、WBC比较
患者第0天APACHEⅡ评分为（22.61 ± 5.22）分，SOFA评分为（8.59 ± 1.60）分，PSI评分为（97.41 ± 22.80）分，均高于正常值。
第0天好转组PCT为（2.63 ± 0.74）ng/L，CRP为（178.90 ± 91.86）mg/L，WBC为（13.45 ± 8.01）×109/L；预后不良组PCT为（3.17 ± 0.70）ng/L，CRP为（237.58 ±66.23） mg/L，WBC为（17.30 ± 7.26）×109/L。两组PCT、CRP、WBC比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 2。
表2
好转组和预后不良组第0天PCT、CRP、WBC比较（2.3 两组PCT、CRP相关性
对第0天所有患者的PCT和CRP进行相关分析发现PCT和CRP均符合正态分布，使用Pearson相关分析两者存在正相关（r=0.38，P=0.00）。
2.4 两组PCT、CRP趋势
好转组PCT及CRP均呈逐渐下降趋势，其中PCT最快出现明显下降，预后不良组PCT及CRP均无逐渐下降趋势，两组WBC无明显规律。见表 3、4。
表3
好转组PCT、CRP、WBC治疗后与第0天的比值
表4
预后不良组PCT、CRP、WBC治疗后与第0天的比值
2.5 血清特异度、灵敏度
血清PCT 48 h下降30.00%对预后预测的特异度为85.50%，灵敏度为66.87%。见表 5。
表5
PCT下降30%时第2～5天的灵敏度和特异度（%）
3 讨论
PCT来自定位于第11号染色体上的CALC-Ⅰ基因，与降钙素基因相关肽为同一基因，它可被特殊的蛋白酶分解成3个部分：羧基末端21个氨基酸多肽的抗钙素、位于中央的33个氨基酸多肽的非成熟降钙素和1 个有氨基末端的57个氨基酸多肽的氨基降钙素[9]。正常情况下PCT由甲状腺C细胞产生，在人体中水平极低（健康成人为10～50 ng/L） [10]。PCT的半衰期为22～29 h[9]，在体内外稳定性很好。1994年Dandona等[11]报道，PCT在内毒素等细胞因子诱导下，2～3 h开始增加，注射脂多糖后2 h血浆中可检测到，6～8 h浓度快速升高，12～48 h达峰值，2～3 d后恢复正常。引起PCT升高的其他情况较少，如疟疾、严重创伤和烧伤、甲状腺髓样瘤和术后早期等[12]。在脓毒血症的辅助和鉴别诊断方面，PCT是一个具有高特异性和敏感性的新指标[13, 14]。
PCT可以区别感染性和非感染性疾病。Jereb等[15]对比研究了30例细菌学明确的肺炎患者，按照病原菌不同分为细菌性肺炎组和非细菌性肺炎组，对比发现细菌性肺炎组PCT均值为7.64 ng/mL （0.26～63.16 ng/mL）显著高于非细菌性肺炎组0.80 ng/mL（0.13～34.90 ng/mL）。Jereb等[16]对49例汉坦病毒感染患者进行研究，其PCT平均水平为0.53 ng/L（0.09～11.71 ng/L），其中并发脓毒症患者30例，其PCT平均水平为4.33 ng/L（0.08～161.10 ng/L），而单纯病毒性脑膜炎患者为19例，平均PCT水平为0.08 ng/L（0.05～0.12 ng/L），两组差异有统计学意义。
PCT在抗菌药物管理领域有重要价值。Briel等[17]将458例急性呼吸道感染患者随机分入PCT指导抗菌药物治疗组和对照组（均使用抗菌药物）进行对照研究。结果表明PCT指导能显著降低抗菌药物的使用量。Charles等[18]对PCT是否能诊断念珠菌血症进行了临床研究。选择中性粒细胞减少症患者群作为研究对象，根据感染是菌血症还是念珠菌血症分成两组。试验入组了50 起感染事件（菌血症35起，念珠菌血症15起），发现菌血症组PCT水平明显高于念珠菌血症组，而且在研究人群中低PCT水平是念珠菌血症的独立判断指标。
PCT可判断疾病严重程度和预后。Masiá等[19]研究了PCT水平和肺炎严重评分（PSI）的关系。在研究期间240例患者诊断CAP，其中185例患者进行了PCT测定。结果发现PSIⅢ-Ⅴ级的患者组其PCT水平明显高于PSIⅠ-Ⅱ级组；而在PSIⅠ-Ⅱ组中，细菌感染患者的PCT高于非细菌感染患者。
Boussekey等[20]对100例SCAP患者进行前瞻性研究，每天监测PCT水平，发现第3天（48 h）PCT水平较第1天高的患者预后不良，反之则预后良好，尤其在第3天PCT＜0.95 ng/mL的气管插管机械通气患者提示良好预后。
本研究通过对第0天SCAP患者进行PCT检测发现所有患者的PCT、CRP水平均高于正常值，通过统计学方法分析好转组和预后不良组PCT、CRP和WBC对比差异无统计学意义，说明入组的SCAP患者均出现了较严重的感染。
CRP是一种急性时相蛋白，可作为一种反映炎症组织损伤程度以及评价治疗反应的敏感指标。研究显示CRP浓度在抗菌治疗4 d后下降＞50 mg/dL提示病情好转[21]。CRP的水平是判断感染性疾病预后的重要指标。在对第0天的PCT和CRP进行相关性研究时发现两者呈正相关（r=0.38，P=0.00），从而说明两者对于疾病的严重程度及其预后有一致性，均能反映疾病的严重程度。但CRP水平在非感染性疾病也会明显升高，如自身免疫性疾病、恶性肿瘤、急性胰腺炎、心肌梗死以及创伤等，由于CRP水平在临床应用时受到多种干扰因素的影响，故并不能准确地反映重度细菌感染患者病情的严重程度和变化，限制其在细菌感染性疾病方面的应用。
在对PCT动态变化进行研究时发现，在好转组中，PCT是最快出现明显下降的，在治疗后第48 小时其水平平均下降了29%，而CRP在第48小时平均下降幅度＜10%，WBC未出现明显变化，说明PCT的下降能比CRP更早期地反映出患者病情的好转。取下降30%为判断预后的标准进行统计学研究发现，灵敏度和特异度分别66.87%和85.50%，而第72、96和120小时的灵敏度分别为70.05%、79.88%、83.10%；特异度分别为100.00%、75.23%、100.00%。虽然在48 h 后的灵敏度和特异度呈现出更高的趋势，但是早期对治疗效果作出判断以便于及时调整治疗方案更能使患者得到积极有效的治疗。相对于CRP的动态变化，PCT的动态变化能更早期和准确地对患者治疗效果作出判断。因此以抗菌药物治疗后第48小时PCT水平下降≥30%为标准，可以早期判断治疗效果、为更换抗菌药物提供临床依据，判断患者预后。
SCAP患者预后差，病死率高，花费巨大，是一种严重威胁人民身体健康的疾病。由于本病初始治疗的有效与否与患者预后直接相关，而目前临床上多采取抗菌药物初始治疗“重拳猛击”的策略，暨使用广谱抗菌药物以期尽可能覆盖所有可能的病原菌，达到迅速控制感染的目的，减少患者的病死率，如果初始治疗无效就要求临床医生及时进行抗菌药物的更换以降低患者病死率。从目前研究结果看PCT对细菌感染具有特异性高，影响因素少等优点，尤其在动态检测领域相对于其他常用评价感染指标具有快速反应的特点，使临床对于抗感染效果评价的时间相应提前。近年商业化快速检测仪器的出现大大缩短了检测时间和成本，具备了广泛应用于临床的基础，综上PCT是一个很有潜力的感染控制评价指标。
综上，本研究发现在SCAP患者中PCT和CRP 呈正相关，说明二者对于疾病的严重程度及其预后有一致性。通过动态PCT监测发现PCT在治疗后48 h下降＞30%的患者预后好，其特异度为85.50%，灵敏度为66.87%。为早期对患者治疗效果进行评估提供可靠指标。
降钙素原（PCT）于20世纪80年代研究肿瘤标志物时偶然发现。20世纪90年代初，研究急性肺损伤（ALI）标志物时发现血清PCT明显升高者多伴有脓毒症及感染性休克[1]。1993年法国儿科学家Assicot等[2]经研究发现严重细菌感染患者的PCT有显著性升高。研究表明，PCT是由细菌内毒素（脂多糖等）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）等因素作用于肝、肺、脾、肾的神经内分泌细胞或特殊细胞（如巨噬细胞）而产生，TNF-α、IL-6对PCT的产生具有调控作用[3]。
临床上对肺部感染患者抗感染效果的评估多通过体温、白细胞、肺部体征、胸部X线片等综合判断，但重症肺炎患者以上指标干扰因素多，准确性差，往往造成临床判断错误失去治疗时机。如果动态监测PCT能对患者抗感染治疗的效果进行准确的早期评估，将使医生及时调整治疗方案成为可能。本研究以重症社区获得性肺炎（SCAP）患者为研究对象，研究PCT在抗菌药物治疗后的变化与患者预后之间的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2009年1月－2011年4月入住海南省人民医院呼吸内科监护病区的SCAP患者60例，其中男38例，女22例；年龄32～82岁，平均66.3岁；均符合2007版美国成人社区获得性肺炎诊断标准（符合1项主要标准或3项次要标准）[4]。
主要诊断标准：有创性机械通气；感染性休克，须使用血管升压类药物；次要诊断标准：呼吸频率≥30次/min，氧合指数（PaO2/FiO2）≤250，多肺段浸润，意识模糊/定向障碍，尿毒血症（尿素氮≥20 mg/dL），白细胞（WBC）减少（WBC计数＜4×109/L），血小板减少（血小板计数＜100×109/L），低体温（深部体温＜36℃），低血压（须进行积极的液体复苏）。同时PCT＞0.5 ng/mL。
排除标准：尿毒症和已导致循环衰竭、慢性呼吸衰竭、神智障碍的心血管疾病、呼吸系统疾病、脑血管病变及晚期恶性肿瘤的患者。
1.2 方法
全部患者在入住重症监护病房后第0、1、2、3、4、5天（严格按照间隔24 h）按无菌要求留取静脉血2 mL，采用双抗体夹心法定量检测血清PCT（试剂盒由美国TSZ公司生产）[5]，同时定量检测血常规和C-反应蛋白（CRP）。收集患者的一般资料，包括姓名、性别、年龄、体质量、基础疾病史，记录患者的体温、心率、血压、呼吸频率、格拉斯哥昏迷评分，检查尿常规、肝肾功能、心肌酶、血气分析、血电解质等生化指标。根据以上资料对患者进行急性生理学与慢性健康状况Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分[6]、序贯器官衰竭估计（SOFA）评分[6, 7]及肺炎严重度（PSI）评分[8]。
1.3 分组
根据患者治疗第6天的效果分为好转组和预后不良组。好转的标准：PaO2/FiO2＞250、停用血管活性药物，影像学肺部渗出出现吸收，Glasgow昏迷评分＞10分，尿量≥0.5 mL/（kg·d）。反之进入预后不良组。
1.4 统计学方法
使用统计软件SAS 9.0进行分析。计数资料组间比较采用χ2检验；计量资料采用均数±标准差表示，行t检验，相关性研究使用Pearson相关性分析。P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者基本资料比较
60例SCAP患者，其中好转42例，预后不良18例。两组患者年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。
表1
好转组和预后不良组年龄和性别比较（2.2 两组PCT、CRP、WBC比较
患者第0天APACHEⅡ评分为（22.61 ± 5.22）分，SOFA评分为（8.59 ± 1.60）分，PSI评分为（97.41 ± 22.80）分，均高于正常值。
第0天好转组PCT为（2.63 ± 0.74）ng/L，CRP为（178.90 ± 91.86）mg/L，WBC为（13.45 ± 8.01）×109/L；预后不良组PCT为（3.17 ± 0.70）ng/L，CRP为（237.58 ±66.23） mg/L，WBC为（17.30 ± 7.26）×109/L。两组PCT、CRP、WBC比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 2。
表2
好转组和预后不良组第0天PCT、CRP、WBC比较（2.3 两组PCT、CRP相关性
对第0天所有患者的PCT和CRP进行相关分析发现PCT和CRP均符合正态分布，使用Pearson相关分析两者存在正相关（r=0.38，P=0.00）。
2.4 两组PCT、CRP趋势
好转组PCT及CRP均呈逐渐下降趋势，其中PCT最快出现明显下降，预后不良组PCT及CRP均无逐渐下降趋势，两组WBC无明显规律。见表 3、4。
表3
好转组PCT、CRP、WBC治疗后与第0天的比值
表4
预后不良组PCT、CRP、WBC治疗后与第0天的比值
2.5 血清特异度、灵敏度
血清PCT 48 h下降30.00%对预后预测的特异度为85.50%，灵敏度为66.87%。见表 5。
表5
PCT下降30%时第2～5天的灵敏度和特异度（%）
3 讨论
PCT来自定位于第11号染色体上的CALC-Ⅰ基因，与降钙素基因相关肽为同一基因，它可被特殊的蛋白酶分解成3个部分：羧基末端21个氨基酸多肽的抗钙素、位于中央的33个氨基酸多肽的非成熟降钙素和1 个有氨基末端的57个氨基酸多肽的氨基降钙素[9]。正常情况下PCT由甲状腺C细胞产生，在人体中水平极低（健康成人为10～50 ng/L） [10]。PCT的半衰期为22～29 h[9]，在体内外稳定性很好。1994年Dandona等[11]报道，PCT在内毒素等细胞因子诱导下，2～3 h开始增加，注射脂多糖后2 h血浆中可检测到，6～8 h浓度快速升高，12～48 h达峰值，2～3 d后恢复正常。引起PCT升高的其他情况较少，如疟疾、严重创伤和烧伤、甲状腺髓样瘤和术后早期等[12]。在脓毒血症的辅助和鉴别诊断方面，PCT是一个具有高特异性和敏感性的新指标[13, 14]。
PCT可以区别感染性和非感染性疾病。Jereb等[15]对比研究了30例细菌学明确的肺炎患者，按照病原菌不同分为细菌性肺炎组和非细菌性肺炎组，对比发现细菌性肺炎组PCT均值为7.64 ng/mL （0.26～63.16 ng/mL）显著高于非细菌性肺炎组0.80 ng/mL（0.13～34.90 ng/mL）。Jereb等[16]对49例汉坦病毒感染患者进行研究，其PCT平均水平为0.53 ng/L（0.09～11.71 ng/L），其中并发脓毒症患者30例，其PCT平均水平为4.33 ng/L（0.08～161.10 ng/L），而单纯病毒性脑膜炎患者为19例，平均PCT水平为0.08 ng/L（0.05～0.12 ng/L），两组差异有统计学意义。
PCT在抗菌药物管理领域有重要价值。Briel等[17]将458例急性呼吸道感染患者随机分入PCT指导抗菌药物治疗组和对照组（均使用抗菌药物）进行对照研究。结果表明PCT指导能显著降低抗菌药物的使用量。Charles等[18]对PCT是否能诊断念珠菌血症进行了临床研究。选择中性粒细胞减少症患者群作为研究对象，根据感染是菌血症还是念珠菌血症分成两组。试验入组了50 起感染事件（菌血症35起，念珠菌血症15起），发现菌血症组PCT水平明显高于念珠菌血症组，而且在研究人群中低PCT水平是念珠菌血症的独立判断指标。
PCT可判断疾病严重程度和预后。Masiá等[19]研究了PCT水平和肺炎严重评分（PSI）的关系。在研究期间240例患者诊断CAP，其中185例患者进行了PCT测定。结果发现PSIⅢ-Ⅴ级的患者组其PCT水平明显高于PSIⅠ-Ⅱ级组；而在PSIⅠ-Ⅱ组中，细菌感染患者的PCT高于非细菌感染患者。
Boussekey等[20]对100例SCAP患者进行前瞻性研究，每天监测PCT水平，发现第3天（48 h）PCT水平较第1天高的患者预后不良，反之则预后良好，尤其在第3天PCT＜0.95 ng/mL的气管插管机械通气患者提示良好预后。
本研究通过对第0天SCAP患者进行PCT检测发现所有患者的PCT、CRP水平均高于正常值，通过统计学方法分析好转组和预后不良组PCT、CRP和WBC对比差异无统计学意义，说明入组的SCAP患者均出现了较严重的感染。
CRP是一种急性时相蛋白，可作为一种反映炎症组织损伤程度以及评价治疗反应的敏感指标。研究显示CRP浓度在抗菌治疗4 d后下降＞50 mg/dL提示病情好转[21]。CRP的水平是判断感染性疾病预后的重要指标。在对第0天的PCT和CRP进行相关性研究时发现两者呈正相关（r=0.38，P=0.00），从而说明两者对于疾病的严重程度及其预后有一致性，均能反映疾病的严重程度。但CRP水平在非感染性疾病也会明显升高，如自身免疫性疾病、恶性肿瘤、急性胰腺炎、心肌梗死以及创伤等，由于CRP水平在临床应用时受到多种干扰因素的影响，故并不能准确地反映重度细菌感染患者病情的严重程度和变化，限制其在细菌感染性疾病方面的应用。
在对PCT动态变化进行研究时发现，在好转组中，PCT是最快出现明显下降的，在治疗后第48 小时其水平平均下降了29%，而CRP在第48小时平均下降幅度＜10%，WBC未出现明显变化，说明PCT的下降能比CRP更早期地反映出患者病情的好转。取下降30%为判断预后的标准进行统计学研究发现，灵敏度和特异度分别66.87%和85.50%，而第72、96和120小时的灵敏度分别为70.05%、79.88%、83.10%；特异度分别为100.00%、75.23%、100.00%。虽然在48 h 后的灵敏度和特异度呈现出更高的趋势，但是早期对治疗效果作出判断以便于及时调整治疗方案更能使患者得到积极有效的治疗。相对于CRP的动态变化，PCT的动态变化能更早期和准确地对患者治疗效果作出判断。因此以抗菌药物治疗后第48小时PCT水平下降≥30%为标准，可以早期判断治疗效果、为更换抗菌药物提供临床依据，判断患者预后。
SCAP患者预后差，病死率高，花费巨大，是一种严重威胁人民身体健康的疾病。由于本病初始治疗的有效与否与患者预后直接相关，而目前临床上多采取抗菌药物初始治疗“重拳猛击”的策略，暨使用广谱抗菌药物以期尽可能覆盖所有可能的病原菌，达到迅速控制感染的目的，减少患者的病死率，如果初始治疗无效就要求临床医生及时进行抗菌药物的更换以降低患者病死率。从目前研究结果看PCT对细菌感染具有特异性高，影响因素少等优点，尤其在动态检测领域相对于其他常用评价感染指标具有快速反应的特点，使临床对于抗感染效果评价的时间相应提前。近年商业化快速检测仪器的出现大大缩短了检测时间和成本，具备了广泛应用于临床的基础，综上PCT是一个很有潜力的感染控制评价指标。
综上，本研究发现在SCAP患者中PCT和CRP 呈正相关，说明二者对于疾病的严重程度及其预后有一致性。通过动态PCT监测发现PCT在治疗后48 h下降＞30%的患者预后好，其特异度为85.50%，灵敏度为66.87%。为早期对患者治疗效果进行评估提供可靠指标。
