引用本文： 朱鹏, 刘渊, 朱海标, 自加吉, 陈夏梦, 杨宇, 官鹏. 百草枯中毒死亡的临床病理分析. 华西医学, 2014, 29(5): 910-913. doi: 10.7507/1002-0179.20140276 复制
百草枯是一种速效除草剂，对人体毒性强[1, 2]，中毒死亡率极高，国外文献报道其中毒死亡率为40%～50%[3]，国内文献报道其死亡率则高达80%以上[4]。百草枯可引起人体肺、肾、肝和肾上腺等多脏器损伤，其中毒的特征性病理改变是肺损伤[5]。既往文献对急性百草枯中毒致肺泡上皮细胞损伤，肺透明膜形成[6, 7]的报道较多；而对慢性百草枯中毒致肺间质纤维化的尸检病理报道较少。目前关于百草枯中毒致肺纤维化的损伤机制尚不完全清楚，本文旨在通过对3例急慢性百草枯中毒死亡的法医病理解剖案例进行临床病理分析，探讨百草枯中毒的特点及致肺间质纤维化的损伤机制，并提出相应的临床诊治及法医学鉴定注意事项。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2010年1月－2013年12月四川华西法医学鉴定中心涉及百草枯中毒死亡的案例3例，其中1例为急性中毒死亡，2例为慢性中毒死亡。急性中毒者为自杀服毒，服毒量较大，慢性中毒者为投毒（少量多次进食含毒食物），3例均为中毒死亡案例。按照法医病理学要求进行了系统尸体解剖、病理切片制作观察及毒物分析，临床、病理资料齐全、可靠。
1.2 方法
根据中毒后存活时间的长短，对百草枯中毒死亡者的临床表现、尿素及肌酐等生化指标、临床治疗、法医病理学改变、毒物分析检验结果及死亡原因进行对比分析，探讨百草枯中毒的特点、损伤机制、临床救治及法医学鉴定注意事项。
2 结果
2.1 临床表现及诊疗情况
案例 1 患者为女性，28岁，因口服“除草剂”半瓶后1 h入院。主要表现为全身软弱无力，肠鸣音活跃，临床生化检验报告示：尿素、肌酐、谷氨酰转肽酶（y-GT）、谷丙转氨酶（ALT）均明显增高，入院后予以洗胃、血液透析、输液等治疗，救治无效于入院后第 2天死亡。
案例 2 患者为男性，68岁，因连续食用含有“百草枯”成分的菜品4 d，呕吐、腹泻1 d入院。主要表现为呕吐、腹泻、气促，临床生化检验报告示：尿素、肌酐明显增高，入院后经抗炎、抗感染、祛痰、纠正水电解质、酸碱失衡，无创呼吸机通气等治疗，入院后21 d死亡。
案例 3 患者为女性，62岁，因呕吐、腹泻6 d，气紧、胸闷3 d入院。主要表现为恶心、呕吐、气紧、胸闷，临床生化检验报告示：尿素、肌酐增高，入院后经行无创呼吸机支持通气治疗，加强抗感染，祛痰止咳、维持水电解质平衡及保护各脏器功能等治疗，于入院后第28天死亡。3例患者百草枯中毒死亡的临床资料见表 1。
表1
百草枯中毒死亡的临床资料
2.2 法医病理学改变及毒物分析
百草枯中毒死亡的法医病理学资料见表 2。案例1死者病理学检验主要发现：肺淤血，肺水肿，灶性肺气肿，灶性肺萎缩，肺透明膜形成，肺间质炎细胞浸润等肺部病变；肾小管上皮细胞浊肿变性，肾上腺皮质坏死；肝细胞浊肿变性、灶性肝细胞坏死；心外膜灶性出血、小灶性脂肪坏死、心肌细胞浊肿变性；食管黏膜充血，浆膜灶性出血及灶性脂肪坏死，胃黏膜淤血，黏膜下层灶性脂肪坏死；肠黏膜淤血，黏膜下层及浆膜层局灶性出血等改变。符合百草枯中毒所致多器官组织损害的病理变化，死者心血毒物分析检出百草枯。案例2、3死者病理学检验主要发现：广泛肺间质纤维化，多灶性肺透明膜形成（图 1a），肺透明膜与肺纤维化病变交错混杂，部分肺透明膜被肺纤维化替代而消减，肺泡Ⅱ型上皮细胞数量减少，立方形肺泡Ⅱ型上皮细胞呈现向梭形成纤维细胞转化的趋势，转化之成纤维细胞部分向肺间质迁移，一些伸入到肺透明膜而使其机化（图 1b）；另还存在灶性肺蜂房变、肺水肿、肺出血、灶性细小支气管黏膜上皮增生、鳞状化生等肺部病变，其余器官存在不同程度变性。住院期间抽取静脉血均未检出百草枯，但在饮食所用调味品中检出百草枯。
图1
慢性百草枯中毒死亡的肺脏组织病理学变化
1a.可见广泛肺间质纤维化（白箭），多灶性肺透明膜形成（黑箭）（HE×100） 1b.可见肺透明膜与肺纤维化病变交错混杂（黑箭）（HE×400）
表2
百草枯中毒死亡的法医病理学资料
3 讨论
3.1 百草枯中毒的特点及损伤机制
百草枯又名对草快，化学名1，1'-二甲基-4，4'-联吡啶阳离子盐，化学式为C12H14N2Cl2，是目前农村使用最广泛的除草剂之一。本品可经呼吸道、皮肤和胃肠道吸收，因无挥发性，一般不易吸入中毒，偶见皮肤长时间接触所致的中毒，口服是最常见的中毒途径，常见于自杀、误服及投毒。人经口中毒致死量为1～2 g，最小致死血浓度为1.2 mg/L[5]，吸收较快，随血流分布到各个脏器，但主要蓄积在肺内，肺组织中百草枯浓度是血浆浓度的10～90倍[8, 9]。本组案例中，百草枯急性中毒死亡者肺损伤病变主要为肺水肿，肺透明膜形成；百草枯慢性中毒死亡者肺损伤主要表现为弥漫性肺间质纤维化。目前关于百草枯中毒所致肺透明膜及肺纤维化形成的机制尚不完全清楚。
百草枯中毒引起的肺透明膜主要见于急性中毒死亡案例，慢性中毒死亡案例亦见有灶性肺透明膜病变，说明肺透明膜形成过程较快，而消退和吸收较慢。目前关于百草枯中毒引起肺损伤致肺透明膜形成的机制，有报道认为系损伤因子在补体系统、嗜中性粒细胞、凝血系统、前列腺素等多种因素作用下，导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮的损伤；在此基础上，体内大量血管活性物质释放，使血管壁通透性增大，血管内液体成分渗入，首先引起肺间质水肿，随着肺泡上皮的损伤，水肿液大量进入肺泡腔[10]。肺泡Ⅱ型上皮的受损和各种因素作用，使肺泡表面活性物质减少而致肺萎陷，从而又加重了肺泡缺血性改变，结果使渗出物进一步增多，富含蛋白的渗出液、纤维蛋白等物质渗出，遂形成透明膜。
以往认为，慢性炎症是肺纤维化的主要机制[11]，但目前临床上对患者进行抗感染或预防感染治疗不能缓解肺纤维化症状。另外，本组及其他报道案例证实，肺纤维化患者肺组织病理切片检验发现炎症细胞较少、炎症反应并不严重，所以炎症反应不足以解释肺纤维化的形成机制[12]。我们对本组2例慢性百草枯中毒死亡的肺组织镜下观察发现，立方形肺泡Ⅱ型上皮细胞呈现向梭形成纤维细胞转化的趋势，提示肺泡Ⅱ型上皮细胞可能同时参与了百草枯中毒所致肺透明膜形成和肺纤维化的过程，其机制可能是：病变早期，百草枯对肺组织损伤作用导致肺泡Ⅱ型上皮细胞受损，肺表面活性物质分泌减少，肺泡结构破坏，从而使肺泡缺血性改变加重，纤维蛋白渗出增多，加速了肺透明膜的形成过程。随着病程进展，肺泡Ⅱ型上皮细胞向间质细胞转化，失去了细胞极性，细胞与细胞之间连接松散，获得了间质细胞特有的迁移功能，一部分向肺泡表面迁移、侵入透明膜导致透明膜机化；另一部分向肺间质迁移，侵入肺间质并分泌大量胶原，直接参与肺纤维化形成。提示肺泡Ⅱ型上皮细胞-间质细胞转化在肺纤维化过程中起着重要作用，符合上皮细胞-间质细胞转化的研究报道[13-15]。目前尚未见有关百草枯中毒引起肺泡Ⅱ型上皮细胞-间质细胞转化所致肺纤维化的文献报道，我们的初步观察结果尚待进一步研究证实。
3.2 百草枯中毒的临床诊治及法医学鉴定注意事项
本组急性百草枯中毒患者，其案情和病史清楚，入院后诊断明确，由于患者服毒量较大，多器官组织损害重，虽经积极救治，终因多器官功能衰竭死亡。2例慢性百草枯中毒患者，在多次进食含毒调料的食物几天后才出现不适症状而入院，由于前期的案情及病史不清，临床表现为呕吐、腹泻、气促、胸闷等症状，临床进行了对症支持治疗。入院9 d在犯罪嫌疑人交代投毒的案情后才考虑百草枯中毒，此时抽取静脉血进行毒物分析，未检出百草枯成分。患者经临床救治无效分别于入院后第22、28天死亡。本组慢性百草枯中毒2例静脉血未检出百草枯成分，可能为患者多次少量摄入毒物、病情迁延时间较长、临床治疗后血液稀释等因素影响而出现的假阴性结果，故不能依此排除百草枯中毒的可能。另外，有报道认为毒物分析检验材料除常规取血外，还应注意提取肺等器官组织作为检验材料，病程迁延者仍可从其尸检脏器中检出百草枯[5]。
本组案例提示，临床上对于病史不清，出现消化系统、呼吸系统症状表现，特别是多人具有相似症状患者，应警惕毒物中毒可能，应注意毒物中毒与消化系统、呼吸系统疾病的鉴别诊断，应详细询问病史，了解案情，以助于临床的诊断和治疗。2例慢性百草枯中毒死亡患者经全身系统法医病理解剖检验，排除了机械性损伤、机械性窒息和致死性疾病，主要发现双肺广泛弥漫性间质纤维化、肺透明膜形成等百草枯中毒的特征性病变。结合案情、犯罪嫌疑人讯问笔录、临床诊治病历、死者生前所食用调料中检出百草枯等材料综合分析，证实死者的死因符合百草枯中毒所致肺纤维化呼吸衰竭死亡。
综上所述，临床诊治过程中应加深对百草枯中毒的临床表现及损伤机制的认识，对中毒患者进行早期诊断和救治，以提高患者生存率。法医病理学鉴定中，对怀疑中毒死亡的案件，一定要及时调查取证，合理提取毒物分析检材，并结合案情、讯问笔录、现场勘验、临床诊治资料、毒物分析及法医病理解剖结果进行综合分析判断，以得出正确的鉴定结论。同时建议国家相关部门采取有效措施严格限制百草枯的生产使用，并尽快研发高效低毒的新型除草剂来替代百草枯，从源头上控制此类中毒事件的发生。
百草枯是一种速效除草剂，对人体毒性强[1, 2]，中毒死亡率极高，国外文献报道其中毒死亡率为40%～50%[3]，国内文献报道其死亡率则高达80%以上[4]。百草枯可引起人体肺、肾、肝和肾上腺等多脏器损伤，其中毒的特征性病理改变是肺损伤[5]。既往文献对急性百草枯中毒致肺泡上皮细胞损伤，肺透明膜形成[6, 7]的报道较多；而对慢性百草枯中毒致肺间质纤维化的尸检病理报道较少。目前关于百草枯中毒致肺纤维化的损伤机制尚不完全清楚，本文旨在通过对3例急慢性百草枯中毒死亡的法医病理解剖案例进行临床病理分析，探讨百草枯中毒的特点及致肺间质纤维化的损伤机制，并提出相应的临床诊治及法医学鉴定注意事项。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2010年1月－2013年12月四川华西法医学鉴定中心涉及百草枯中毒死亡的案例3例，其中1例为急性中毒死亡，2例为慢性中毒死亡。急性中毒者为自杀服毒，服毒量较大，慢性中毒者为投毒（少量多次进食含毒食物），3例均为中毒死亡案例。按照法医病理学要求进行了系统尸体解剖、病理切片制作观察及毒物分析，临床、病理资料齐全、可靠。
1.2 方法
根据中毒后存活时间的长短，对百草枯中毒死亡者的临床表现、尿素及肌酐等生化指标、临床治疗、法医病理学改变、毒物分析检验结果及死亡原因进行对比分析，探讨百草枯中毒的特点、损伤机制、临床救治及法医学鉴定注意事项。
2 结果
2.1 临床表现及诊疗情况
案例 1 患者为女性，28岁，因口服“除草剂”半瓶后1 h入院。主要表现为全身软弱无力，肠鸣音活跃，临床生化检验报告示：尿素、肌酐、谷氨酰转肽酶（y-GT）、谷丙转氨酶（ALT）均明显增高，入院后予以洗胃、血液透析、输液等治疗，救治无效于入院后第 2天死亡。
案例 2 患者为男性，68岁，因连续食用含有“百草枯”成分的菜品4 d，呕吐、腹泻1 d入院。主要表现为呕吐、腹泻、气促，临床生化检验报告示：尿素、肌酐明显增高，入院后经抗炎、抗感染、祛痰、纠正水电解质、酸碱失衡，无创呼吸机通气等治疗，入院后21 d死亡。
案例 3 患者为女性，62岁，因呕吐、腹泻6 d，气紧、胸闷3 d入院。主要表现为恶心、呕吐、气紧、胸闷，临床生化检验报告示：尿素、肌酐增高，入院后经行无创呼吸机支持通气治疗，加强抗感染，祛痰止咳、维持水电解质平衡及保护各脏器功能等治疗，于入院后第28天死亡。3例患者百草枯中毒死亡的临床资料见表 1。
表1
百草枯中毒死亡的临床资料
2.2 法医病理学改变及毒物分析
百草枯中毒死亡的法医病理学资料见表 2。案例1死者病理学检验主要发现：肺淤血，肺水肿，灶性肺气肿，灶性肺萎缩，肺透明膜形成，肺间质炎细胞浸润等肺部病变；肾小管上皮细胞浊肿变性，肾上腺皮质坏死；肝细胞浊肿变性、灶性肝细胞坏死；心外膜灶性出血、小灶性脂肪坏死、心肌细胞浊肿变性；食管黏膜充血，浆膜灶性出血及灶性脂肪坏死，胃黏膜淤血，黏膜下层灶性脂肪坏死；肠黏膜淤血，黏膜下层及浆膜层局灶性出血等改变。符合百草枯中毒所致多器官组织损害的病理变化，死者心血毒物分析检出百草枯。案例2、3死者病理学检验主要发现：广泛肺间质纤维化，多灶性肺透明膜形成（图 1a），肺透明膜与肺纤维化病变交错混杂，部分肺透明膜被肺纤维化替代而消减，肺泡Ⅱ型上皮细胞数量减少，立方形肺泡Ⅱ型上皮细胞呈现向梭形成纤维细胞转化的趋势，转化之成纤维细胞部分向肺间质迁移，一些伸入到肺透明膜而使其机化（图 1b）；另还存在灶性肺蜂房变、肺水肿、肺出血、灶性细小支气管黏膜上皮增生、鳞状化生等肺部病变，其余器官存在不同程度变性。住院期间抽取静脉血均未检出百草枯，但在饮食所用调味品中检出百草枯。
图1
慢性百草枯中毒死亡的肺脏组织病理学变化
1a.可见广泛肺间质纤维化（白箭），多灶性肺透明膜形成（黑箭）（HE×100） 1b.可见肺透明膜与肺纤维化病变交错混杂（黑箭）（HE×400）
表2
百草枯中毒死亡的法医病理学资料
3 讨论
3.1 百草枯中毒的特点及损伤机制
百草枯又名对草快，化学名1，1'-二甲基-4，4'-联吡啶阳离子盐，化学式为C12H14N2Cl2，是目前农村使用最广泛的除草剂之一。本品可经呼吸道、皮肤和胃肠道吸收，因无挥发性，一般不易吸入中毒，偶见皮肤长时间接触所致的中毒，口服是最常见的中毒途径，常见于自杀、误服及投毒。人经口中毒致死量为1～2 g，最小致死血浓度为1.2 mg/L[5]，吸收较快，随血流分布到各个脏器，但主要蓄积在肺内，肺组织中百草枯浓度是血浆浓度的10～90倍[8, 9]。本组案例中，百草枯急性中毒死亡者肺损伤病变主要为肺水肿，肺透明膜形成；百草枯慢性中毒死亡者肺损伤主要表现为弥漫性肺间质纤维化。目前关于百草枯中毒所致肺透明膜及肺纤维化形成的机制尚不完全清楚。
百草枯中毒引起的肺透明膜主要见于急性中毒死亡案例，慢性中毒死亡案例亦见有灶性肺透明膜病变，说明肺透明膜形成过程较快，而消退和吸收较慢。目前关于百草枯中毒引起肺损伤致肺透明膜形成的机制，有报道认为系损伤因子在补体系统、嗜中性粒细胞、凝血系统、前列腺素等多种因素作用下，导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮的损伤；在此基础上，体内大量血管活性物质释放，使血管壁通透性增大，血管内液体成分渗入，首先引起肺间质水肿，随着肺泡上皮的损伤，水肿液大量进入肺泡腔[10]。肺泡Ⅱ型上皮的受损和各种因素作用，使肺泡表面活性物质减少而致肺萎陷，从而又加重了肺泡缺血性改变，结果使渗出物进一步增多，富含蛋白的渗出液、纤维蛋白等物质渗出，遂形成透明膜。
以往认为，慢性炎症是肺纤维化的主要机制[11]，但目前临床上对患者进行抗感染或预防感染治疗不能缓解肺纤维化症状。另外，本组及其他报道案例证实，肺纤维化患者肺组织病理切片检验发现炎症细胞较少、炎症反应并不严重，所以炎症反应不足以解释肺纤维化的形成机制[12]。我们对本组2例慢性百草枯中毒死亡的肺组织镜下观察发现，立方形肺泡Ⅱ型上皮细胞呈现向梭形成纤维细胞转化的趋势，提示肺泡Ⅱ型上皮细胞可能同时参与了百草枯中毒所致肺透明膜形成和肺纤维化的过程，其机制可能是：病变早期，百草枯对肺组织损伤作用导致肺泡Ⅱ型上皮细胞受损，肺表面活性物质分泌减少，肺泡结构破坏，从而使肺泡缺血性改变加重，纤维蛋白渗出增多，加速了肺透明膜的形成过程。随着病程进展，肺泡Ⅱ型上皮细胞向间质细胞转化，失去了细胞极性，细胞与细胞之间连接松散，获得了间质细胞特有的迁移功能，一部分向肺泡表面迁移、侵入透明膜导致透明膜机化；另一部分向肺间质迁移，侵入肺间质并分泌大量胶原，直接参与肺纤维化形成。提示肺泡Ⅱ型上皮细胞-间质细胞转化在肺纤维化过程中起着重要作用，符合上皮细胞-间质细胞转化的研究报道[13-15]。目前尚未见有关百草枯中毒引起肺泡Ⅱ型上皮细胞-间质细胞转化所致肺纤维化的文献报道，我们的初步观察结果尚待进一步研究证实。
3.2 百草枯中毒的临床诊治及法医学鉴定注意事项
本组急性百草枯中毒患者，其案情和病史清楚，入院后诊断明确，由于患者服毒量较大，多器官组织损害重，虽经积极救治，终因多器官功能衰竭死亡。2例慢性百草枯中毒患者，在多次进食含毒调料的食物几天后才出现不适症状而入院，由于前期的案情及病史不清，临床表现为呕吐、腹泻、气促、胸闷等症状，临床进行了对症支持治疗。入院9 d在犯罪嫌疑人交代投毒的案情后才考虑百草枯中毒，此时抽取静脉血进行毒物分析，未检出百草枯成分。患者经临床救治无效分别于入院后第22、28天死亡。本组慢性百草枯中毒2例静脉血未检出百草枯成分，可能为患者多次少量摄入毒物、病情迁延时间较长、临床治疗后血液稀释等因素影响而出现的假阴性结果，故不能依此排除百草枯中毒的可能。另外，有报道认为毒物分析检验材料除常规取血外，还应注意提取肺等器官组织作为检验材料，病程迁延者仍可从其尸检脏器中检出百草枯[5]。
本组案例提示，临床上对于病史不清，出现消化系统、呼吸系统症状表现，特别是多人具有相似症状患者，应警惕毒物中毒可能，应注意毒物中毒与消化系统、呼吸系统疾病的鉴别诊断，应详细询问病史，了解案情，以助于临床的诊断和治疗。2例慢性百草枯中毒死亡患者经全身系统法医病理解剖检验，排除了机械性损伤、机械性窒息和致死性疾病，主要发现双肺广泛弥漫性间质纤维化、肺透明膜形成等百草枯中毒的特征性病变。结合案情、犯罪嫌疑人讯问笔录、临床诊治病历、死者生前所食用调料中检出百草枯等材料综合分析，证实死者的死因符合百草枯中毒所致肺纤维化呼吸衰竭死亡。
综上所述，临床诊治过程中应加深对百草枯中毒的临床表现及损伤机制的认识，对中毒患者进行早期诊断和救治，以提高患者生存率。法医病理学鉴定中，对怀疑中毒死亡的案件，一定要及时调查取证，合理提取毒物分析检材，并结合案情、讯问笔录、现场勘验、临床诊治资料、毒物分析及法医病理解剖结果进行综合分析判断，以得出正确的鉴定结论。同时建议国家相关部门采取有效措施严格限制百草枯的生产使用，并尽快研发高效低毒的新型除草剂来替代百草枯，从源头上控制此类中毒事件的发生。
