引用本文： 曾继莎, 任倩, 李健, 贾永前. 伴显著血小板增多的难治性环铁幼粒细胞性贫血一例. 华西医学, 2014, 29(5): 995-996. doi: 10.7507/1002-0179.20140303 复制
1 病例介绍
患者 女，61岁。因“乏力3个月，加重1周”于2012年6月5日入院。入院前3个月患者因全身酸痛、乏力就诊于我院门诊，血常规示：血小板计数（PLT）升高达965×109/L，血红蛋白（Hb）106 g/L，白细胞计数（WBC）9×109/L，中性粒细胞比例 64%，淋巴细胞比例 36%；外周血JAK2 V617F基因突变呈阳性；诊断为“原发性血小板增多症（ET）”。给予阿司匹林，口服100 mg ，1次/d；干扰素300万U，3次/周，肌肉注射治疗，半个月后患者自行停药。入院前1周患者乏力加重伴贫血。入院后查体：贫血貌，全身浅表淋巴结未触及肿大，肝脏肋下未触及，脾脏肋下0.5 cm可触及。血常规示：网织红细胞 0.044 3×109/L，PLT 1 601×109/L，WBC 1.88×109/L，Hb 69 g/L，平均红细胞体积（MCV）85.1 fL，平均红细胞血红蛋白含量（MCH）24.5 pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）288 g/L；血清铁蛋白1 412 ng/mL。给予羟基脲降血小板，先后输注红细胞悬液4 U，以及降尿酸、升白细胞、刺激红细胞造血等支持治疗，患者血小板逐渐下降至正常，但贫血无改善，Hb波动在60～70 g/L之间。复查骨髓涂片检查示：骨髓增生活跃；红细胞系占54%，少数幼红细胞可见巨幼样变，可见双核、多核、花瓣样晚幼红细胞；粒细胞系占21.5%，其中查见原始粒细胞，比例占9%；全片可见巨核细胞300个，单圆核巨核细胞、多圆核巨核细胞均易见，成堆、成片、成簇血小板易见。骨髓组织化学染色检查示：环形铁粒幼红细胞占19%。骨髓活检示：骨髓造血组织增生活跃，与脂肪比例为1︰1；有核细胞增生明显活跃，粒红比约4︰1，形态未见明显异常；每个高倍镜视野可见巨核系细胞18～19个，多形性变明显，巨大多核或多叶核巨核细胞易见，部分为小巨核细胞，网状纤维增生（+）。本例患者骨髓穿刺涂片、骨髓组织化学染色及骨髓活检的组织病理学改变见图 1～3。骨髓流式细胞学检查未见异常表型细胞群。骨髓细胞染色体核型分析：46XX。JAK2 V617F基因突变呈阳性，BCR-ABL基因突变呈阴性。结合患者临床和实验室检查资料，诊断为“伴显著血小板增多的难治性环铁幼粒细胞性贫血（RARS-T）”。给予三氧化二砷10 mg静脉滴注，1次/d；氨磷汀（商品名：阿米福汀）0.4 g静脉滴注，1次/d，连用14 d。此方案共治疗2个疗程。疗程结束后复查血常规示：Hb 83 g/L，WBC 3.77×109/L，PLT 471×109/L；骨髓涂片示：原始粒细胞4.5%；流式细胞学检查：原始细胞占有核细胞4%。患者病情好转后出院，后因经济原因未在我院继续治疗。随访至第14个月，患者因感染入住当地医院，半个月后死亡。在当地医院住院期间，行骨髓检查发现“骨髓纤维化”。该例患者总生存期21个月。
图1
骨髓涂片改变红细胞系细胞异常增生，可见花瓣样晚幼红细胞（油镜×100） 图 2 骨髓组织化学染色可见环形铁粒幼细胞（油镜×100） 图 3骨髓活检病理改变 3a.见骨髓增生活跃（HE×200） 3b.增生细胞以巨核系细胞为主，多形性变明显，巨大多核或多叶核巨核细胞易见，部分为小巨核细胞（HE×400）
2 讨论
RARS-T是一种极为少见的，且同时具有骨髓增殖性肿瘤（MPN）与骨髓增生异常综合征（MDS）两种疾病特征的疾病，最早由Gupta等[1]在1999年提出，至今未见国内有公开的文献报道。由于对本病的起源及疾病转归和预后尚存有分歧，2008版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类将其作为临时性的疾病实体归类于MDS/MPN，未分类型（MDS/MPN-U）中的一种[2]。其诊断标准一般应符合以下几点：① 外周血血小板持续≥450×109/L；② 骨髓活检见巨核细胞增生明显，可伴形态异常；③ 难治性贫血，骨髓见红系病态增生造血，环铁幼粒细胞≥有核红细胞15%；④ 骨髓原始细胞＜5%；⑤ 无下列细胞遗传学改变：Ph1染色体或BCR/ABL融合基因、del （5q）、inv （3）（q21；q26）或t（3；3）（q21；q26）。约60%以上的RARS-T患者常伴有JAK2 V617F基因突变阳性，少数患者伴有MPL W515K/L基因突变阳性[2]。本例患者具有ET的临床及分子遗传学特征（JAK2 V617F基因突变阳性），同时也具有MDS的难治性贫血的临床特征及红系细胞病态造血的骨髓形态学特征，且铁染色发现环型铁幼粒细胞占19%，因此符合RARS-T的诊断标准。虽本例患者初次骨髓涂片查见9%的原始粒细胞，与标准有所出入，但该患者同时检查的骨髓流式细胞分析却未能查见原始粒细胞，且其后多次复查骨髓涂片及流式细胞学检查其原始粒细胞均＜5%，因此可认为此例患者仍满足RARS-T的诊断标准。
目前有关RARS-T治疗方案的相关文献报道较少，Huls等[3]报道了2例使用低剂量来那度胺（5～10 mg，1次/d）治疗RARS-T取得成功的案例。Kim等[4]报道了1例使用去甲基化药物地西他滨治疗伴有dup（2）（p15；p22）的RARS-T患者取得成功的案例。本例患者在诊断初期针对MPN血小板显著增高即给予了干扰素、阿司匹林、羟基脲降血小板治疗，血小板逐渐控制在正常范围内。但患者贫血逐渐加重，严重影响其生活质量，其后按照MDS的治疗策略给予患者三氧化二砷联合氨磷汀连用14 d的治疗方案。经2个疗程的治疗，复查血常规Hb水平有一定提高（83 g/L），骨髓涂片及骨髓流式细胞学检查原始细胞维持在正常范围，提示该方案对RARS-T这类疾病治疗可能具有一定价值。
一般认为RARS-T患者长期预后较ET患者差。Broseus等[5]报道，RARS-T患者的中位生存期（76个月）短于ET患者（115个月），且PLT＞600×109/L与PLT＜600×109/L对RARS-T患者中位生存期无明显影响。但本例患者在疾病后期较快进展为“骨髓纤维化”，后死于感染，其总生存期仅为21个月，与文献报道差别较大[5]。这可能提示，较单纯MDS或MPN而言，RARS-T患者中可能存在更复杂的生物学行为，导致疾病进展较快，预后相对较差。因此，提高对RARS-T疾病的认识，做到早期诊断、早期治疗，探索新的治疗方案十分必要。
1 病例介绍
患者 女，61岁。因“乏力3个月，加重1周”于2012年6月5日入院。入院前3个月患者因全身酸痛、乏力就诊于我院门诊，血常规示：血小板计数（PLT）升高达965×109/L，血红蛋白（Hb）106 g/L，白细胞计数（WBC）9×109/L，中性粒细胞比例 64%，淋巴细胞比例 36%；外周血JAK2 V617F基因突变呈阳性；诊断为“原发性血小板增多症（ET）”。给予阿司匹林，口服100 mg ，1次/d；干扰素300万U，3次/周，肌肉注射治疗，半个月后患者自行停药。入院前1周患者乏力加重伴贫血。入院后查体：贫血貌，全身浅表淋巴结未触及肿大，肝脏肋下未触及，脾脏肋下0.5 cm可触及。血常规示：网织红细胞 0.044 3×109/L，PLT 1 601×109/L，WBC 1.88×109/L，Hb 69 g/L，平均红细胞体积（MCV）85.1 fL，平均红细胞血红蛋白含量（MCH）24.5 pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）288 g/L；血清铁蛋白1 412 ng/mL。给予羟基脲降血小板，先后输注红细胞悬液4 U，以及降尿酸、升白细胞、刺激红细胞造血等支持治疗，患者血小板逐渐下降至正常，但贫血无改善，Hb波动在60～70 g/L之间。复查骨髓涂片检查示：骨髓增生活跃；红细胞系占54%，少数幼红细胞可见巨幼样变，可见双核、多核、花瓣样晚幼红细胞；粒细胞系占21.5%，其中查见原始粒细胞，比例占9%；全片可见巨核细胞300个，单圆核巨核细胞、多圆核巨核细胞均易见，成堆、成片、成簇血小板易见。骨髓组织化学染色检查示：环形铁粒幼红细胞占19%。骨髓活检示：骨髓造血组织增生活跃，与脂肪比例为1︰1；有核细胞增生明显活跃，粒红比约4︰1，形态未见明显异常；每个高倍镜视野可见巨核系细胞18～19个，多形性变明显，巨大多核或多叶核巨核细胞易见，部分为小巨核细胞，网状纤维增生（+）。本例患者骨髓穿刺涂片、骨髓组织化学染色及骨髓活检的组织病理学改变见图 1～3。骨髓流式细胞学检查未见异常表型细胞群。骨髓细胞染色体核型分析：46XX。JAK2 V617F基因突变呈阳性，BCR-ABL基因突变呈阴性。结合患者临床和实验室检查资料，诊断为“伴显著血小板增多的难治性环铁幼粒细胞性贫血（RARS-T）”。给予三氧化二砷10 mg静脉滴注，1次/d；氨磷汀（商品名：阿米福汀）0.4 g静脉滴注，1次/d，连用14 d。此方案共治疗2个疗程。疗程结束后复查血常规示：Hb 83 g/L，WBC 3.77×109/L，PLT 471×109/L；骨髓涂片示：原始粒细胞4.5%；流式细胞学检查：原始细胞占有核细胞4%。患者病情好转后出院，后因经济原因未在我院继续治疗。随访至第14个月，患者因感染入住当地医院，半个月后死亡。在当地医院住院期间，行骨髓检查发现“骨髓纤维化”。该例患者总生存期21个月。
图1
骨髓涂片改变红细胞系细胞异常增生，可见花瓣样晚幼红细胞（油镜×100） 图 2 骨髓组织化学染色可见环形铁粒幼细胞（油镜×100） 图 3骨髓活检病理改变 3a.见骨髓增生活跃（HE×200） 3b.增生细胞以巨核系细胞为主，多形性变明显，巨大多核或多叶核巨核细胞易见，部分为小巨核细胞（HE×400）
2 讨论
RARS-T是一种极为少见的，且同时具有骨髓增殖性肿瘤（MPN）与骨髓增生异常综合征（MDS）两种疾病特征的疾病，最早由Gupta等[1]在1999年提出，至今未见国内有公开的文献报道。由于对本病的起源及疾病转归和预后尚存有分歧，2008版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类将其作为临时性的疾病实体归类于MDS/MPN，未分类型（MDS/MPN-U）中的一种[2]。其诊断标准一般应符合以下几点：① 外周血血小板持续≥450×109/L；② 骨髓活检见巨核细胞增生明显，可伴形态异常；③ 难治性贫血，骨髓见红系病态增生造血，环铁幼粒细胞≥有核红细胞15%；④ 骨髓原始细胞＜5%；⑤ 无下列细胞遗传学改变：Ph1染色体或BCR/ABL融合基因、del （5q）、inv （3）（q21；q26）或t（3；3）（q21；q26）。约60%以上的RARS-T患者常伴有JAK2 V617F基因突变阳性，少数患者伴有MPL W515K/L基因突变阳性[2]。本例患者具有ET的临床及分子遗传学特征（JAK2 V617F基因突变阳性），同时也具有MDS的难治性贫血的临床特征及红系细胞病态造血的骨髓形态学特征，且铁染色发现环型铁幼粒细胞占19%，因此符合RARS-T的诊断标准。虽本例患者初次骨髓涂片查见9%的原始粒细胞，与标准有所出入，但该患者同时检查的骨髓流式细胞分析却未能查见原始粒细胞，且其后多次复查骨髓涂片及流式细胞学检查其原始粒细胞均＜5%，因此可认为此例患者仍满足RARS-T的诊断标准。
目前有关RARS-T治疗方案的相关文献报道较少，Huls等[3]报道了2例使用低剂量来那度胺（5～10 mg，1次/d）治疗RARS-T取得成功的案例。Kim等[4]报道了1例使用去甲基化药物地西他滨治疗伴有dup（2）（p15；p22）的RARS-T患者取得成功的案例。本例患者在诊断初期针对MPN血小板显著增高即给予了干扰素、阿司匹林、羟基脲降血小板治疗，血小板逐渐控制在正常范围内。但患者贫血逐渐加重，严重影响其生活质量，其后按照MDS的治疗策略给予患者三氧化二砷联合氨磷汀连用14 d的治疗方案。经2个疗程的治疗，复查血常规Hb水平有一定提高（83 g/L），骨髓涂片及骨髓流式细胞学检查原始细胞维持在正常范围，提示该方案对RARS-T这类疾病治疗可能具有一定价值。
一般认为RARS-T患者长期预后较ET患者差。Broseus等[5]报道，RARS-T患者的中位生存期（76个月）短于ET患者（115个月），且PLT＞600×109/L与PLT＜600×109/L对RARS-T患者中位生存期无明显影响。但本例患者在疾病后期较快进展为“骨髓纤维化”，后死于感染，其总生存期仅为21个月，与文献报道差别较大[5]。这可能提示，较单纯MDS或MPN而言，RARS-T患者中可能存在更复杂的生物学行为，导致疾病进展较快，预后相对较差。因此，提高对RARS-T疾病的认识，做到早期诊断、早期治疗，探索新的治疗方案十分必要。
