代谢组学是1999 年提出的一门新兴科学，为一种动态多参数代谢的定量测量方法，用于测量活体系统对病理刺激或基因修饰的反应。在此就代谢组学的发展过程，研究方法，其目前临床应用情况、在临床领域的巨大潜力，以及诊断、治疗评价、制药等方面的发展前景作一综述。
引用本文： 陈筱静, 罗东, 罗林丽, 黄蔚. 代谢组学的发展及临床应用. 华西医学, 2014, 29(6): 1171-1173. doi: 10.7507/1002-0179.20140360 复制
代谢组学被定义为“一种动态多参数代谢的定量测量方法，用于测量活体系统对病理刺激或基因修饰的反应”，致力于高通量的识别和小分子代谢物的代谢量化[1]。它是一个相对较新的术语，1999 年才被提出[2]，是继基因组学、蛋白质组学后一个新的“组学”技术。代谢组学技术的最终目标是试图从系统生物学的角度去理解生物体。代谢组是在给定条件下所有在系统（细胞、组织或生物体）内发现的相对分子质量＜1 000的低分子代谢物的完整集合。代谢组学呈现了小分子物质，如代谢底物、脂质、维生素、蛋白质和其他辅助因子的相互作用[3]。现就代谢组学的发展现状、临床应用以及发展趋势等进行综述。
1 代谢组学的发展和现状
代谢组学是一门新兴科学，通过结合高分辨率核磁共振与质谱法和模式识别策略可以快速、准确地诊断研究样本的代谢状态。首次报道代谢物的分析文献出现在20世纪50年代，但后续进展缓慢。新世纪以来，代谢组学开始成为一个独立的科学体系。过去10年里，代谢组学得到了极大发展，尤其是最近推出的代谢组学专业杂志也证明该领域的迅速发展。近年来，分析技术的发展和数据处理系统的改进极大地推进了代谢组学的发展，使它成为一个目前被广泛使用的独立技术方法，同时也成为了一个范围迅速扩大的科学研究领域。虽然代谢组学最接近表型的“组学级联”终点，但是这一技术也存在一定的缺陷。目前仍然没有单一的仪器平台可以分析所有代谢产物，也没有一个完整的标准代谢数据库可供参考[4]。当对一个样本进行分析并从中获得代谢物谱时，尤其是在研究那些未知的、有可能成为对疾病有预测价值的生物标志物时，结果的产生往往取决于对代谢物的分组情况。这就有可能和任何其他高通量技术一样，出现较高的假阴性或假阳性结果。
2 代谢组学和疾病发病机制之间的关系
理解代谢物与疾病发病机制之间的关系具有重要意义，因为代谢物是基因组和蛋白质组的重要标志物，仅单个氨基酸蛋白质的变化或单个基因的基本改变就可能导致某些代谢物的浓度高达10 000倍的变化。在损伤因素的应激作用下，细胞试图通过改变灌注或分泌的体液成分进行代谢控制来维持体内平衡，涉及到成百上千的代谢物为维持细胞的特征而进行同步的浓度调整。这些代谢调整最终表现为可以取样、分析和比较的代谢物谱[5]。有学者认为：大部分慢性疾病的发病来源于基因组或蛋白质组中代谢物表现出来的异常反应[6, 7]。
3 代谢组学的临床应用
虽然代谢组学还处于起步阶段，但已开始奠定它在未来医学进步中的重要作用。值得关注的问题包括：超过95%的诊断性临床试验致力于寻找小分子物质；89%的已知药物是小分子物质；50%的药物都是来自预先存在的代谢物；30%已经确定的遗传疾病涉及小分子代谢疾病[8]。最近，代谢组学在许多临床领域显示了巨大的潜力，如癌症[9-11]、比较不同生长阶段、糖尿病[12, 13]、疾病诊断和中医学[14]等。作为一个试图发现疾病标志物的全新策略，代谢组学可以快速识别对疾病发生反应的标志物。体液或组织代谢组分析已经成功地用于生理学、诊断、功能基因组学、药理学、毒理学和营养学[15]等。
在临床工作中，代谢组学可以用于患者合并疾病的检测，用“正常”的对照组和疾病组来比较它们的代谢组图谱存在的差异，这种方法被称为代谢“指纹”。许多复杂的疾病，如动脉粥样硬化、2 型糖尿病和癌症可能是正常代谢慢性失衡的结果。因此，代谢组学方法有助于识别病理状态时发挥替代作用的生物标志物[16]，其在人类疾病的诊断和治疗中将扮演重要角色。代谢组学方法并非识别每个被观察的代谢物，而是比较那些对疾病、毒素暴露、环境或基因改变发生反应的代谢物，即变化模式或“指纹”。在细胞应对疾病和药物治疗时，导致了内源性代谢物发生变化，此时对体液和组织进行代谢分析可以提供完整的内源性代谢物监测[17]。因此，代谢组学是诊断个体化代谢物的工具，其最大特征是可非侵入性定量分析所获取的样本。此外，代谢组学可以精确识别临床药物的疗效和毒性，精确量化分析代谢产物导致的下游通路的改变。另一方面，它与传统诊断方法相比具有潜在优势，可以发现对疾病诊断和治疗有影响的相关生物标志物[18, 19]。目前，已报道了部分疾病的代谢“指纹”，包括子痫前期、运动神经元疾病、阿尔茨海默症、冠状动脉疾病、乳腺癌、卵巢癌和肝癌等[20, 21]。
此外，代谢组学研究不仅涉及单一的代谢缺陷，还研究代谢缺陷导致的后果和全身范围内整体代谢改变，在代谢性疾病领域具有较大应用价值。例如，一项大样本关于甲基丙烯酸甲酯血症和丙酸血症疾病代谢组学研究中发现，血浆丙酰肉碱是这类疾病最好的生物标志物[22]。
4 代谢组学的发展趋势
代谢组学具有巨大的临床潜力，它允许通过类似病理的诊断条件识别疾病的特定“指纹”，有能力从容易获取的样本信息中来评估疾病的发生、发展、严重程度和器官特异性改变。代谢物谱的变化将协助评估疾病的变化并监测治疗进展，这项技术还可以预测药物毒性和机体对医疗干预的反应。此外，基于个体化的代谢组学预测，可发现药物新的适应证，减少新药研究和实验的时间、成本。
随着代谢组学技术的进步和人类代谢组数据库的完善，新发现的代谢物将极大推动药品生产的进步，提高药物的靶向、生物标志物的发展，并有利于更好的理解疾病过程。
总之，长期大规模的进一步研究将验证目前代谢组学所获得的初步结果，奠定代谢组学在医学科学中应有的地位。在不久的将来，通过使用高通量分析技术，疾病的早期诊断和更快、更详细的制定特异性治疗方案会成为一种可能。
代谢组学被定义为“一种动态多参数代谢的定量测量方法，用于测量活体系统对病理刺激或基因修饰的反应”，致力于高通量的识别和小分子代谢物的代谢量化[1]。它是一个相对较新的术语，1999 年才被提出[2]，是继基因组学、蛋白质组学后一个新的“组学”技术。代谢组学技术的最终目标是试图从系统生物学的角度去理解生物体。代谢组是在给定条件下所有在系统（细胞、组织或生物体）内发现的相对分子质量＜1 000的低分子代谢物的完整集合。代谢组学呈现了小分子物质，如代谢底物、脂质、维生素、蛋白质和其他辅助因子的相互作用[3]。现就代谢组学的发展现状、临床应用以及发展趋势等进行综述。
1 代谢组学的发展和现状
代谢组学是一门新兴科学，通过结合高分辨率核磁共振与质谱法和模式识别策略可以快速、准确地诊断研究样本的代谢状态。首次报道代谢物的分析文献出现在20世纪50年代，但后续进展缓慢。新世纪以来，代谢组学开始成为一个独立的科学体系。过去10年里，代谢组学得到了极大发展，尤其是最近推出的代谢组学专业杂志也证明该领域的迅速发展。近年来，分析技术的发展和数据处理系统的改进极大地推进了代谢组学的发展，使它成为一个目前被广泛使用的独立技术方法，同时也成为了一个范围迅速扩大的科学研究领域。虽然代谢组学最接近表型的“组学级联”终点，但是这一技术也存在一定的缺陷。目前仍然没有单一的仪器平台可以分析所有代谢产物，也没有一个完整的标准代谢数据库可供参考[4]。当对一个样本进行分析并从中获得代谢物谱时，尤其是在研究那些未知的、有可能成为对疾病有预测价值的生物标志物时，结果的产生往往取决于对代谢物的分组情况。这就有可能和任何其他高通量技术一样，出现较高的假阴性或假阳性结果。
2 代谢组学和疾病发病机制之间的关系
理解代谢物与疾病发病机制之间的关系具有重要意义，因为代谢物是基因组和蛋白质组的重要标志物，仅单个氨基酸蛋白质的变化或单个基因的基本改变就可能导致某些代谢物的浓度高达10 000倍的变化。在损伤因素的应激作用下，细胞试图通过改变灌注或分泌的体液成分进行代谢控制来维持体内平衡，涉及到成百上千的代谢物为维持细胞的特征而进行同步的浓度调整。这些代谢调整最终表现为可以取样、分析和比较的代谢物谱[5]。有学者认为：大部分慢性疾病的发病来源于基因组或蛋白质组中代谢物表现出来的异常反应[6, 7]。
3 代谢组学的临床应用
虽然代谢组学还处于起步阶段，但已开始奠定它在未来医学进步中的重要作用。值得关注的问题包括：超过95%的诊断性临床试验致力于寻找小分子物质；89%的已知药物是小分子物质；50%的药物都是来自预先存在的代谢物；30%已经确定的遗传疾病涉及小分子代谢疾病[8]。最近，代谢组学在许多临床领域显示了巨大的潜力，如癌症[9-11]、比较不同生长阶段、糖尿病[12, 13]、疾病诊断和中医学[14]等。作为一个试图发现疾病标志物的全新策略，代谢组学可以快速识别对疾病发生反应的标志物。体液或组织代谢组分析已经成功地用于生理学、诊断、功能基因组学、药理学、毒理学和营养学[15]等。
在临床工作中，代谢组学可以用于患者合并疾病的检测，用“正常”的对照组和疾病组来比较它们的代谢组图谱存在的差异，这种方法被称为代谢“指纹”。许多复杂的疾病，如动脉粥样硬化、2 型糖尿病和癌症可能是正常代谢慢性失衡的结果。因此，代谢组学方法有助于识别病理状态时发挥替代作用的生物标志物[16]，其在人类疾病的诊断和治疗中将扮演重要角色。代谢组学方法并非识别每个被观察的代谢物，而是比较那些对疾病、毒素暴露、环境或基因改变发生反应的代谢物，即变化模式或“指纹”。在细胞应对疾病和药物治疗时，导致了内源性代谢物发生变化，此时对体液和组织进行代谢分析可以提供完整的内源性代谢物监测[17]。因此，代谢组学是诊断个体化代谢物的工具，其最大特征是可非侵入性定量分析所获取的样本。此外，代谢组学可以精确识别临床药物的疗效和毒性，精确量化分析代谢产物导致的下游通路的改变。另一方面，它与传统诊断方法相比具有潜在优势，可以发现对疾病诊断和治疗有影响的相关生物标志物[18, 19]。目前，已报道了部分疾病的代谢“指纹”，包括子痫前期、运动神经元疾病、阿尔茨海默症、冠状动脉疾病、乳腺癌、卵巢癌和肝癌等[20, 21]。
此外，代谢组学研究不仅涉及单一的代谢缺陷，还研究代谢缺陷导致的后果和全身范围内整体代谢改变，在代谢性疾病领域具有较大应用价值。例如，一项大样本关于甲基丙烯酸甲酯血症和丙酸血症疾病代谢组学研究中发现，血浆丙酰肉碱是这类疾病最好的生物标志物[22]。
4 代谢组学的发展趋势
代谢组学具有巨大的临床潜力，它允许通过类似病理的诊断条件识别疾病的特定“指纹”，有能力从容易获取的样本信息中来评估疾病的发生、发展、严重程度和器官特异性改变。代谢物谱的变化将协助评估疾病的变化并监测治疗进展，这项技术还可以预测药物毒性和机体对医疗干预的反应。此外，基于个体化的代谢组学预测，可发现药物新的适应证，减少新药研究和实验的时间、成本。
随着代谢组学技术的进步和人类代谢组数据库的完善，新发现的代谢物将极大推动药品生产的进步，提高药物的靶向、生物标志物的发展，并有利于更好的理解疾病过程。
总之，长期大规模的进一步研究将验证目前代谢组学所获得的初步结果，奠定代谢组学在医学科学中应有的地位。在不久的将来，通过使用高通量分析技术，疾病的早期诊断和更快、更详细的制定特异性治疗方案会成为一种可能。