自身免疫性肝脏疾病（ALD）是以血清出现多种自身抗体，并作用于肝脏这一靶器官，从而导致肝功能损害的一组疾病。临床上主要以慢性起病为主，出现乏力、食欲减退、黄疸等慢性肝功能损害的表现，也可逐渐进展至肝硬化，甚至肝癌。随着临床诊疗技术及检验技术的发展，有关ALD的发病机制、诊断治疗的研究日趋明朗，现对各类ALD的发病机制、病理特征、诊断及治疗作一阐述。
引用本文： 赵倩, 雷学忠. 自身免疫性肝脏疾病的诊治进展. 华西医学, 2014, 29(6): 1174-1177. doi: 10.7507/1002-0179.20140361 复制
自身免疫性肝脏疾病（ALD）是指因机体自身免疫反应过度造成肝组织损伤，从而出现肝功能异常及临床症状体征的一组疾病，根据其生化学、免疫学、血清抗体及肝脏损伤的不同，分为自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及任意2种组成的重叠综合征，现就其患病人群、诊治要点概述如下。
1 AIH
AIH是一种肝脏进行性炎症病变及纤维化疾病，好发于50岁左右的女性及40岁以上男性，男女性别比1︰3.6 [1]。根据血清自身抗体种类的不同，AIH可分为2种类型：1型AIH约占80%，多发于15岁左右的青少年或50～70岁的老年人，患者血清中可检测到1种或几种以下抗体阳性：抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肌动蛋白抗体（AAA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗可溶性肝脏抗原/肝脏胰腺抗原（SLA/LP）、抗中性粒细胞细胞浆抗体核周型（pANCA）；2型AIH约占20%，多发于5～15岁，患者血清中可检测到抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）阳性或抗肝细胞细胞浆抗体（LC-1）[2, 3]。大约25%的1型患者在确诊时已存在肝硬化，同时还可伴随其他免疫疾病，如乳糜泻、溃疡性结肠炎、自身免疫性甲状腺疾病等；2型多见于儿童患者，可表现为急性发作[4]。
1.1 发病机制
AIH的病因仍不清楚，但基因因素和环境诱发与疾病的进展息息相关。目前认为表达在肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）以及微粒体细胞色素P4502D6（CYP2D6）是激发AIH的自身抗原。位于人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类分子DR β多肽链的67-72位氨基酸序列，尤其是71位氨基酸与AIH抗原递呈及激发的免疫反应密切相关，已报道的编码该序列的主要组织相容性复合体基因包括HLA-DRB1*0301、HLA-DRB3*0101、HLA-DRB1*0401和HLA-DRB1*0405[5]。而环境中化学、生物物质、病毒以及乙醇则可能是这一系列自身免疫反应的诱发因素。
1.2 病理特征
AIH患者组织学表现为门静脉周围淋巴细胞及浆细胞浸润、界面肝炎以及小叶间肝细胞坏死，有时也可见嗜酸性粒细胞浸润，但炎症不会破坏胆道系统。肝脏纤维化几乎存在各种形式的AIH患者中。而在疾病初期，肝脏组织学可通过药物治疗基本恢复正常[6]。
1.3 诊断
目前主要以1999年AIH评分系统进行诊断，包括性别、碱性磷酸酶（ALP）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、免疫球蛋白G（血清IgG）、ANA、SMA、LKM-1、AMA、肝炎病毒标志物、药物史、饮酒史、肝脏组织学评分，以及对治疗的反应。若治疗前评分＞15分则确诊AIH，10～15分疑诊AIH [7]，具体评分如下：
评分项目包括性别（女性加2分），ALP与ALT或AST比值（＞3减2分，＜1.5加2分），γ球蛋白或IgG与正常值比值（＞1加1分、＞1.5加2分、＞2加3分），ANA，SMA或LKM-1滴度（1︰40加1分、1︰80加2分、＞1︰80加3分），AMA抗体（阳性减4分），病毒标志物（阳性减3分，阴性加3分），药物史（有大量药物史减4分，无则加1分），饮酒史（＜25 g/d加2分，＞60 g/d减2分），HLA-DR3或HLA-DR4（任一阳性加1分），合并其他免疫疾病或血清抗体标志物时（有任意一个加2分），肝脏组织学改变（典型改变加3分，基本符合加1分，若有胆汁改变或其他表现减3分），以及对治疗的反应（完全应答加2分，反弹加3分） [8]。
而国际自身免疫性肝炎组织2008年提出了一个简化的评分系统，这一评分系统剔除了性别、肝脏酶学、AMA、药物、饮酒以及对治疗的反应等因素的影响，仅包括以下指标：ANA或SMA滴度（≥1︰40加1分，≥1︰80加2分），LKM-1滴度（≥1︰40时加2分），SLA（阳性加2分），IgG水平与正常上限值（ULN）比值（＞ULN时加1分，＞1.1 ULN加2分），肝活检结果（典型AIH改变加2分，基本符合加1分），病毒标志物（阴性则加2分，阳性则0分）。若总评分≥7确诊AIH，≥6分疑诊AIH[8]。
Hennes等[9]通过对两种不同评分系统的比较得出1999年的评分系统更适合于无症状或症状不典型的患者，而2008年简化的评分系统更适合于排除其他免疫系统疾病。
1.4 治疗
30%的AIH患者明确诊断时已进展至肝硬化，如果不治疗其10年存活率为67%（无肝硬化人群为94%）[10, 11]；而经过有效治疗后，其10年存活率可达到98% [12]，与健康人接近。因此，对于AIH患者实施及时、恰当的免疫抑制剂治疗至关重要。如果肝活检证实有活动性炎症或者代偿期肝硬化，即使仅有极轻微的生化学指标的异常都应予以治疗。而对于无症状的仅有轻度界板肝炎的患者，其是否治疗仍存在争议，因为这部分人群其10年存活率可高达80%。然而无症状也可能会演变成有症状，且两者进展为肝硬化的几率相差无几，即使不予以治疗，也必须进行规律的随访[10]。
1.4.1 诱导缓解
泼尼松20～30 mg/d是诱导缓解最重要的药物，大约65%的患者可获得初始应答，并进入组织学缓解期，对于无肝硬化的经治患者，其10年存活率达到90%左右，但停药后大概有80%患者反弹。因此，推荐在无禁忌证的情况下联用硫唑嘌呤，可初始双药联合（加用硫唑嘌呤50 mg/d），也可在激素起作用后3～4周加用硫唑嘌呤1～2 mg/ （kg·d），并逐渐减量激素，以增强疗效及减少药物不良反应[13]。
1.4.2 维持治疗
当ALT降至正常上限2倍以内逐渐减量激素进入维持治疗（每1～3个月减量2.5～5.0 mg）。主要药物是泼尼松5～10 mg/d联合硫唑嘌呤1～2 mg/（kg·d） [或单用硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）]。治疗疗程目前仍有争议，对于无肝硬化的1型AIH患者，推荐使用糖皮质激素12～18个月以及硫唑嘌呤2～5年；有肝硬化的患者通常需要终身服用硫唑嘌呤[13]。
因糖皮质激素潜在的骨质疏松、血糖、血脂紊乱、水钠潴留等不良反应，因此对于有骨代谢疾病、糖尿病、高血压、围绝经期女性患者推荐使用双药联合治疗以减少激素用量；而硫唑嘌呤主要的副作用为骨髓抑制及肿瘤风险，用药期间应定期监测患者血常规及症状、体征的变化。
目前一个多中心随机双盲试验对比了布地奈德3 mg，口服，2～3次/d与泼尼松（均联用硫唑嘌呤）对AIH的疗效。结果显示，布地奈德具有更好的疗效和更少的不良反应[14]。尽管如此，目前布地奈德仍只用于无肝硬化的初治患者，特别是肥胖、代谢性骨病、糖尿病、高血压等患者。其他的替代治疗方案包括环孢素、他克莫司、霉酚酸等主要用于对硫唑嘌呤不能耐受，或对之前治疗无应答的患者。熊去氧胆酸对AIH无效。
AIH完全应答包括自身抗体消失，临床症状的缓解，生化学指标在1年内降至正常，任何时候肝脏组织学仅提示轻度炎症并在维持治疗期间持续6个月，或临床症状改善、生化学指标在1个月内降低50%以上，并在6个月内（包括任何减量期间）降至正常上限2倍以内，1年内复查肝脏组织学仅提示轻度炎症[7]。经过2年治疗后，约75%～80%的患者可获得完全应答，并将10年存活率提高到80%左右[15]。达到完全应答后，泼尼松可逐渐减量，在泼尼松减量完毕后再停用硫唑嘌呤。约13%的患者不能获得完全应答，需予以泼尼松10 mg/d联合硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）继续治疗[13]。
大约10%患者将会治疗失败，包括临床症状、实验室指标及肝组织学的恶化，可再次予以泼尼松20～30 mg/d联合硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）继续治疗或直接考虑行肝移植治疗[13, 16]。反弹即指获得完全应答后转氨酶再次超过正常上限2倍或肝组织学提示活动性炎症，或临床症状再次明显加重而需要加用免疫抑制剂治疗的情况[7]。约50%的患者在治疗结束6个月、80%患者在治疗结束3年后会发生反弹，男性和年轻人有更高的反弹率，对这部分患者需立即重启治疗，但即使再治疗仍可反弹，从而导致药物相关不良反应发生率升高[4]。反弹超过2次的患者或有肝硬化并发反弹的患者，需接受终身免疫抑制剂治疗（在耐受的情况下首选单药硫唑嘌呤），以最小有效剂量控制临床症状和维持转氨酶在5倍正常上限以内[17]。
AIH患者若并发急性肝衰竭、硬化失代偿、原发性肝癌不能行免疫抑制剂治疗时，应积极考虑行肝移植术，但需警惕女性具有更高的肝移植死亡率和更低的长期生存率[1]。
自身抗体阴性的AIH：10%～54%的具有隐匿性肝硬化的AIH患者其血清抗体检测可能全阴性，19%的患者在确诊AIH时其自身抗体仍为阴性，对这部分患者也应立即行免疫抑制剂治疗[13]。
2 PBC
PBC是一种自身免疫性的胆汁淤积性肝脏疾病，主要表现为进行性的肝内胆管非化脓性炎性破坏从而导致肝硬化、肝衰竭并最终步入肝移植或死亡[18]。女性发病多见，男女性别比1︰9，好发年龄为30～65岁，平均50～55岁。PBC早期的症状主要表现为瘙痒和疲劳，晚期主要并发症是肝功能失代偿及门脉高压，也可因胆汁淤积而发生脂肪代谢紊乱、高脂血症、肾小管酸中毒和骨量减少。实际上PBC命名并不十分恰当，因为大多数患者最终并不进展为肝硬化[3]。
2.1 发病机制
大约90%的PBC患者血清中可检测出AMA，尤以AMA-M2最为特异，后者主要针对线粒体的丙酮酸脱氢酶复合体的E2亚族（PDC-E2）发生免疫反应[19]。PBC也被认为是基因和环境因素的共同结果，因其有较高的家族易患性和同卵双胞胎的一致性[20, 21]。HLA-DRB1*08、DRB1*11、DRB1*13被认为和PBC发生相关[22]。PBC患者体内所建立的免疫耐受具有不稳定性，而很多证据表明环境因素可以破坏这种不稳定性，促进PDC-E2的产生[23]。
2.2 肝脏组织学改变
PBC患者肝内组织学表现为小叶间的小-中胆管的非化脓性胆管炎及胆管破坏，其肝内病变不均匀，可分为4期，1期：门脉区炎症，不超过界板；2期：炎症超过界板同时伴随胆道缺失；3期：纤维间隔形成；4期：肝硬化[3]。
2.3 诊断
诊断需满足以下条件：超过6个月的淤胆相关的生化学指标升高史（ALP），血清AMA抗体阳性，肝脏组织学表现（非化脓性胆管炎及小叶间胆管破坏），MRI排除PSC [24]。
2.4 治疗
熊去氧胆酸[12～15 mg/（kg·d）]是目前公认的治疗药物，它含有2%人胆汁酸成分，可发挥利胆作用从而延缓疾病的进展[25]。糖皮质激素因对围绝经期女性骨骼潜在的去矿化作用而很少使用，不推荐使用硫唑嘌呤、环孢素及其他免疫抑制剂。
而秋水仙碱和布地奈德有希望用于临床以改善PBC患者的预后。肝移植是疾病晚期唯一有效的治疗，移植后1年和5年生存率分别为90%和85%。考来希胺散仍是目前首选控制PBC患者瘙痒的药物，若瘙痒难以控制，应考虑行肝移植术。应注意对PBC患者补充脂溶性维生素、钙剂等，必要时可予以二磷酸盐治疗骨质疏松。
3 PSC
PSC是一种以肝内外胆管慢性炎症和阻塞性纤维化为特征并且最终导致胆汁淤积、肝硬化等的疾病[26, 27]。大约60%～80%的PSC与炎症性肠病（IBD）相关（溃疡性结肠炎约占80%，克罗恩病约占10%），所有PSC患者并发IBD相关的症状均应行结肠镜取活检术，同时患有PSC和IBD的患者有更高的结肠癌的风险。PSC也通常并发胆管癌和其他恶性肿瘤[28]。因PSC以40岁左右男性为主，对免疫抑制剂缺乏良好的应答，故不能认为是典型的自身免疫性疾病。
3.1 发病机制
PSC的起病机制仍不明确。目前仍认为遗传和免疫是其主要发病因素，PSC一级亲属中发病率增加100倍。研究表明，PSC患者胆管细胞异常表达HLA-Ⅱ类分子，DRB3*0101是其易感基因；同时PSC患者多合并IBD或其他自身免疫病，并伴随胆管周围CD4+ T细胞浸润。感染因素则认为是其诱发因素。
3.2 肝脏组织学改变
典型的改变是纤维性胆管炎及小胆管缺失，可见小叶间胆管周围淋巴细胞浸润以及被纤维组织包绕成同心圆排列的“洋葱皮”样改变。
3.3 诊断
PSC患者主要表现为乏力、瘙痒，可伴随黄疸、消瘦，血清中仅能检测到不典型的ANA、pANCA及SMA，因此其诊断主要基于淤胆相关的生化学标志物升高（如ALP、GGT），以及一些典型的胆管解剖学改变，如磁共振胰胆管造影、经内镜逆行性胰胆管造影术显示下多病灶胆管狭窄及节段性扩张（串珠样改变）[29]。如果胆管造影显示正常，但临床、生化学及组织学特征均符合硬化性胆管炎应考虑小胆管硬化性胆管炎。溃疡性结肠炎患者伴明显ALP升高，也应警惕PSC的可能。PSC患者也可因胆汁淤积而出现脂溶性维生素缺乏、脂肪泻、代谢性骨病等表现，若伴发发热、上腹痛应注意细菌性胆管炎的发生。
3.4 治疗
熊去氧胆酸[15～20 mg/（kg·d）]因无明确的证据表明其可以改善存活率，所以尚未推荐其在PSC患者广泛使用[30]。对于胆道重度狭窄的患者可考虑行胆道扩张术或支架植入术，对于终末期的肝脏疾病，胆管上皮细胞功能障碍或反复发作的细菌性胆管炎，则推荐行肝移植术。
4 重叠综合征
AIH-PBC是最常见的重叠综合征类型，其特征主要表现为既有胆管酶（ALP）和转氨酶升高，同时伴血清IgG、IgM升高，以及AMA、SMA阳性[30]。这类患者在应用糖皮质激素的基础上加用熊去氧胆酸治疗，疾病晚期应及时行肝移植术。PSC-AIH重叠综合征则既有PSC患者有胆管损伤或缺失的改变、伴硬化性胆管炎的表现、AMA（-），同时具备AIH患者的肝脏组织学和血清学特征[31]，这种情况多存在于儿童患者（儿童自身免疫性硬化性胆管炎），推荐使用熊去氧胆酸及免疫抑制剂，在疾病晚期应及时行肝移植术[32]。
5 小结
综上所述，自身免疫性肝病的诊断需要依据临床、生化、免疫、影像学以及肝脏组织学的结果加以明确。AIH和PBC均对药物有较好的反应，长期服药可改善远期预后，而PSC因胆道的重度狭窄及较多并发症，病情进展率高，则疗效较差，因此，对这部分患者的治疗和随访则有待进一步更深入研究。
自身免疫性肝脏疾病（ALD）是指因机体自身免疫反应过度造成肝组织损伤，从而出现肝功能异常及临床症状体征的一组疾病，根据其生化学、免疫学、血清抗体及肝脏损伤的不同，分为自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）以及任意2种组成的重叠综合征，现就其患病人群、诊治要点概述如下。
1 AIH
AIH是一种肝脏进行性炎症病变及纤维化疾病，好发于50岁左右的女性及40岁以上男性，男女性别比1︰3.6 [1]。根据血清自身抗体种类的不同，AIH可分为2种类型：1型AIH约占80%，多发于15岁左右的青少年或50～70岁的老年人，患者血清中可检测到1种或几种以下抗体阳性：抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肌动蛋白抗体（AAA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗可溶性肝脏抗原/肝脏胰腺抗原（SLA/LP）、抗中性粒细胞细胞浆抗体核周型（pANCA）；2型AIH约占20%，多发于5～15岁，患者血清中可检测到抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）阳性或抗肝细胞细胞浆抗体（LC-1）[2, 3]。大约25%的1型患者在确诊时已存在肝硬化，同时还可伴随其他免疫疾病，如乳糜泻、溃疡性结肠炎、自身免疫性甲状腺疾病等；2型多见于儿童患者，可表现为急性发作[4]。
1.1 发病机制
AIH的病因仍不清楚，但基因因素和环境诱发与疾病的进展息息相关。目前认为表达在肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）以及微粒体细胞色素P4502D6（CYP2D6）是激发AIH的自身抗原。位于人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类分子DR β多肽链的67-72位氨基酸序列，尤其是71位氨基酸与AIH抗原递呈及激发的免疫反应密切相关，已报道的编码该序列的主要组织相容性复合体基因包括HLA-DRB1*0301、HLA-DRB3*0101、HLA-DRB1*0401和HLA-DRB1*0405[5]。而环境中化学、生物物质、病毒以及乙醇则可能是这一系列自身免疫反应的诱发因素。
1.2 病理特征
AIH患者组织学表现为门静脉周围淋巴细胞及浆细胞浸润、界面肝炎以及小叶间肝细胞坏死，有时也可见嗜酸性粒细胞浸润，但炎症不会破坏胆道系统。肝脏纤维化几乎存在各种形式的AIH患者中。而在疾病初期，肝脏组织学可通过药物治疗基本恢复正常[6]。
1.3 诊断
目前主要以1999年AIH评分系统进行诊断，包括性别、碱性磷酸酶（ALP）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、免疫球蛋白G（血清IgG）、ANA、SMA、LKM-1、AMA、肝炎病毒标志物、药物史、饮酒史、肝脏组织学评分，以及对治疗的反应。若治疗前评分＞15分则确诊AIH，10～15分疑诊AIH [7]，具体评分如下：
评分项目包括性别（女性加2分），ALP与ALT或AST比值（＞3减2分，＜1.5加2分），γ球蛋白或IgG与正常值比值（＞1加1分、＞1.5加2分、＞2加3分），ANA，SMA或LKM-1滴度（1︰40加1分、1︰80加2分、＞1︰80加3分），AMA抗体（阳性减4分），病毒标志物（阳性减3分，阴性加3分），药物史（有大量药物史减4分，无则加1分），饮酒史（＜25 g/d加2分，＞60 g/d减2分），HLA-DR3或HLA-DR4（任一阳性加1分），合并其他免疫疾病或血清抗体标志物时（有任意一个加2分），肝脏组织学改变（典型改变加3分，基本符合加1分，若有胆汁改变或其他表现减3分），以及对治疗的反应（完全应答加2分，反弹加3分） [8]。
而国际自身免疫性肝炎组织2008年提出了一个简化的评分系统，这一评分系统剔除了性别、肝脏酶学、AMA、药物、饮酒以及对治疗的反应等因素的影响，仅包括以下指标：ANA或SMA滴度（≥1︰40加1分，≥1︰80加2分），LKM-1滴度（≥1︰40时加2分），SLA（阳性加2分），IgG水平与正常上限值（ULN）比值（＞ULN时加1分，＞1.1 ULN加2分），肝活检结果（典型AIH改变加2分，基本符合加1分），病毒标志物（阴性则加2分，阳性则0分）。若总评分≥7确诊AIH，≥6分疑诊AIH[8]。
Hennes等[9]通过对两种不同评分系统的比较得出1999年的评分系统更适合于无症状或症状不典型的患者，而2008年简化的评分系统更适合于排除其他免疫系统疾病。
1.4 治疗
30%的AIH患者明确诊断时已进展至肝硬化，如果不治疗其10年存活率为67%（无肝硬化人群为94%）[10, 11]；而经过有效治疗后，其10年存活率可达到98% [12]，与健康人接近。因此，对于AIH患者实施及时、恰当的免疫抑制剂治疗至关重要。如果肝活检证实有活动性炎症或者代偿期肝硬化，即使仅有极轻微的生化学指标的异常都应予以治疗。而对于无症状的仅有轻度界板肝炎的患者，其是否治疗仍存在争议，因为这部分人群其10年存活率可高达80%。然而无症状也可能会演变成有症状，且两者进展为肝硬化的几率相差无几，即使不予以治疗，也必须进行规律的随访[10]。
1.4.1 诱导缓解
泼尼松20～30 mg/d是诱导缓解最重要的药物，大约65%的患者可获得初始应答，并进入组织学缓解期，对于无肝硬化的经治患者，其10年存活率达到90%左右，但停药后大概有80%患者反弹。因此，推荐在无禁忌证的情况下联用硫唑嘌呤，可初始双药联合（加用硫唑嘌呤50 mg/d），也可在激素起作用后3～4周加用硫唑嘌呤1～2 mg/ （kg·d），并逐渐减量激素，以增强疗效及减少药物不良反应[13]。
1.4.2 维持治疗
当ALT降至正常上限2倍以内逐渐减量激素进入维持治疗（每1～3个月减量2.5～5.0 mg）。主要药物是泼尼松5～10 mg/d联合硫唑嘌呤1～2 mg/（kg·d） [或单用硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）]。治疗疗程目前仍有争议，对于无肝硬化的1型AIH患者，推荐使用糖皮质激素12～18个月以及硫唑嘌呤2～5年；有肝硬化的患者通常需要终身服用硫唑嘌呤[13]。
因糖皮质激素潜在的骨质疏松、血糖、血脂紊乱、水钠潴留等不良反应，因此对于有骨代谢疾病、糖尿病、高血压、围绝经期女性患者推荐使用双药联合治疗以减少激素用量；而硫唑嘌呤主要的副作用为骨髓抑制及肿瘤风险，用药期间应定期监测患者血常规及症状、体征的变化。
目前一个多中心随机双盲试验对比了布地奈德3 mg，口服，2～3次/d与泼尼松（均联用硫唑嘌呤）对AIH的疗效。结果显示，布地奈德具有更好的疗效和更少的不良反应[14]。尽管如此，目前布地奈德仍只用于无肝硬化的初治患者，特别是肥胖、代谢性骨病、糖尿病、高血压等患者。其他的替代治疗方案包括环孢素、他克莫司、霉酚酸等主要用于对硫唑嘌呤不能耐受，或对之前治疗无应答的患者。熊去氧胆酸对AIH无效。
AIH完全应答包括自身抗体消失，临床症状的缓解，生化学指标在1年内降至正常，任何时候肝脏组织学仅提示轻度炎症并在维持治疗期间持续6个月，或临床症状改善、生化学指标在1个月内降低50%以上，并在6个月内（包括任何减量期间）降至正常上限2倍以内，1年内复查肝脏组织学仅提示轻度炎症[7]。经过2年治疗后，约75%～80%的患者可获得完全应答，并将10年存活率提高到80%左右[15]。达到完全应答后，泼尼松可逐渐减量，在泼尼松减量完毕后再停用硫唑嘌呤。约13%的患者不能获得完全应答，需予以泼尼松10 mg/d联合硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）继续治疗[13]。
大约10%患者将会治疗失败，包括临床症状、实验室指标及肝组织学的恶化，可再次予以泼尼松20～30 mg/d联合硫唑嘌呤2 mg/（kg·d）继续治疗或直接考虑行肝移植治疗[13, 16]。反弹即指获得完全应答后转氨酶再次超过正常上限2倍或肝组织学提示活动性炎症，或临床症状再次明显加重而需要加用免疫抑制剂治疗的情况[7]。约50%的患者在治疗结束6个月、80%患者在治疗结束3年后会发生反弹，男性和年轻人有更高的反弹率，对这部分患者需立即重启治疗，但即使再治疗仍可反弹，从而导致药物相关不良反应发生率升高[4]。反弹超过2次的患者或有肝硬化并发反弹的患者，需接受终身免疫抑制剂治疗（在耐受的情况下首选单药硫唑嘌呤），以最小有效剂量控制临床症状和维持转氨酶在5倍正常上限以内[17]。
AIH患者若并发急性肝衰竭、硬化失代偿、原发性肝癌不能行免疫抑制剂治疗时，应积极考虑行肝移植术，但需警惕女性具有更高的肝移植死亡率和更低的长期生存率[1]。
自身抗体阴性的AIH：10%～54%的具有隐匿性肝硬化的AIH患者其血清抗体检测可能全阴性，19%的患者在确诊AIH时其自身抗体仍为阴性，对这部分患者也应立即行免疫抑制剂治疗[13]。
2 PBC
PBC是一种自身免疫性的胆汁淤积性肝脏疾病，主要表现为进行性的肝内胆管非化脓性炎性破坏从而导致肝硬化、肝衰竭并最终步入肝移植或死亡[18]。女性发病多见，男女性别比1︰9，好发年龄为30～65岁，平均50～55岁。PBC早期的症状主要表现为瘙痒和疲劳，晚期主要并发症是肝功能失代偿及门脉高压，也可因胆汁淤积而发生脂肪代谢紊乱、高脂血症、肾小管酸中毒和骨量减少。实际上PBC命名并不十分恰当，因为大多数患者最终并不进展为肝硬化[3]。
2.1 发病机制
大约90%的PBC患者血清中可检测出AMA，尤以AMA-M2最为特异，后者主要针对线粒体的丙酮酸脱氢酶复合体的E2亚族（PDC-E2）发生免疫反应[19]。PBC也被认为是基因和环境因素的共同结果，因其有较高的家族易患性和同卵双胞胎的一致性[20, 21]。HLA-DRB1*08、DRB1*11、DRB1*13被认为和PBC发生相关[22]。PBC患者体内所建立的免疫耐受具有不稳定性，而很多证据表明环境因素可以破坏这种不稳定性，促进PDC-E2的产生[23]。
2.2 肝脏组织学改变
PBC患者肝内组织学表现为小叶间的小-中胆管的非化脓性胆管炎及胆管破坏，其肝内病变不均匀，可分为4期，1期：门脉区炎症，不超过界板；2期：炎症超过界板同时伴随胆道缺失；3期：纤维间隔形成；4期：肝硬化[3]。
2.3 诊断
诊断需满足以下条件：超过6个月的淤胆相关的生化学指标升高史（ALP），血清AMA抗体阳性，肝脏组织学表现（非化脓性胆管炎及小叶间胆管破坏），MRI排除PSC [24]。
2.4 治疗
熊去氧胆酸[12～15 mg/（kg·d）]是目前公认的治疗药物，它含有2%人胆汁酸成分，可发挥利胆作用从而延缓疾病的进展[25]。糖皮质激素因对围绝经期女性骨骼潜在的去矿化作用而很少使用，不推荐使用硫唑嘌呤、环孢素及其他免疫抑制剂。
而秋水仙碱和布地奈德有希望用于临床以改善PBC患者的预后。肝移植是疾病晚期唯一有效的治疗，移植后1年和5年生存率分别为90%和85%。考来希胺散仍是目前首选控制PBC患者瘙痒的药物，若瘙痒难以控制，应考虑行肝移植术。应注意对PBC患者补充脂溶性维生素、钙剂等，必要时可予以二磷酸盐治疗骨质疏松。
3 PSC
PSC是一种以肝内外胆管慢性炎症和阻塞性纤维化为特征并且最终导致胆汁淤积、肝硬化等的疾病[26, 27]。大约60%～80%的PSC与炎症性肠病（IBD）相关（溃疡性结肠炎约占80%，克罗恩病约占10%），所有PSC患者并发IBD相关的症状均应行结肠镜取活检术，同时患有PSC和IBD的患者有更高的结肠癌的风险。PSC也通常并发胆管癌和其他恶性肿瘤[28]。因PSC以40岁左右男性为主，对免疫抑制剂缺乏良好的应答，故不能认为是典型的自身免疫性疾病。
3.1 发病机制
PSC的起病机制仍不明确。目前仍认为遗传和免疫是其主要发病因素，PSC一级亲属中发病率增加100倍。研究表明，PSC患者胆管细胞异常表达HLA-Ⅱ类分子，DRB3*0101是其易感基因；同时PSC患者多合并IBD或其他自身免疫病，并伴随胆管周围CD4+ T细胞浸润。感染因素则认为是其诱发因素。
3.2 肝脏组织学改变
典型的改变是纤维性胆管炎及小胆管缺失，可见小叶间胆管周围淋巴细胞浸润以及被纤维组织包绕成同心圆排列的“洋葱皮”样改变。
3.3 诊断
PSC患者主要表现为乏力、瘙痒，可伴随黄疸、消瘦，血清中仅能检测到不典型的ANA、pANCA及SMA，因此其诊断主要基于淤胆相关的生化学标志物升高（如ALP、GGT），以及一些典型的胆管解剖学改变，如磁共振胰胆管造影、经内镜逆行性胰胆管造影术显示下多病灶胆管狭窄及节段性扩张（串珠样改变）[29]。如果胆管造影显示正常，但临床、生化学及组织学特征均符合硬化性胆管炎应考虑小胆管硬化性胆管炎。溃疡性结肠炎患者伴明显ALP升高，也应警惕PSC的可能。PSC患者也可因胆汁淤积而出现脂溶性维生素缺乏、脂肪泻、代谢性骨病等表现，若伴发发热、上腹痛应注意细菌性胆管炎的发生。
3.4 治疗
熊去氧胆酸[15～20 mg/（kg·d）]因无明确的证据表明其可以改善存活率，所以尚未推荐其在PSC患者广泛使用[30]。对于胆道重度狭窄的患者可考虑行胆道扩张术或支架植入术，对于终末期的肝脏疾病，胆管上皮细胞功能障碍或反复发作的细菌性胆管炎，则推荐行肝移植术。
4 重叠综合征
AIH-PBC是最常见的重叠综合征类型，其特征主要表现为既有胆管酶（ALP）和转氨酶升高，同时伴血清IgG、IgM升高，以及AMA、SMA阳性[30]。这类患者在应用糖皮质激素的基础上加用熊去氧胆酸治疗，疾病晚期应及时行肝移植术。PSC-AIH重叠综合征则既有PSC患者有胆管损伤或缺失的改变、伴硬化性胆管炎的表现、AMA（-），同时具备AIH患者的肝脏组织学和血清学特征[31]，这种情况多存在于儿童患者（儿童自身免疫性硬化性胆管炎），推荐使用熊去氧胆酸及免疫抑制剂，在疾病晚期应及时行肝移植术[32]。
5 小结
综上所述，自身免疫性肝病的诊断需要依据临床、生化、免疫、影像学以及肝脏组织学的结果加以明确。AIH和PBC均对药物有较好的反应，长期服药可改善远期预后，而PSC因胆道的重度狭窄及较多并发症，病情进展率高，则疗效较差，因此，对这部分患者的治疗和随访则有待进一步更深入研究。