引用本文： 王攀, 王红玉, 曹益瑞, 张安科, 黄强. 早期肠内营养对重症监护病房患者免疫状态影响的前瞻性研究. 华西医学, 2014, 29(7): 1255-1258. doi: 10.7507/1002-0179.20140385 复制
重症监护病房（ICU）患者由于高分解代谢或过度反应状态而极易发生营养不良和免疫状态失衡[1]，导致机体免疫防御能力下降，细菌感染，甚而出现脓毒症等并发症，造成恢复延迟、预后不佳、严重者死亡等不良结局[2]。研究表明对于不能进食的患者在进入ICU的48 h内进行早期肠内营养（EEN）支持对疾病的治疗具有正性作用[3]，不但可以改善患者的营养状况，而且能够激活胃肠道神经-内分泌免疫轴，刺激机体免疫应答；控制促炎因子释放，调节炎性反应；维持和改善胃肠道黏膜的屏障功能，防止肠源性感染[4, 5]，促进患者康复。所以，对于ICU危重症患者，只要其胃肠道有功能，就应给予EEN[6]。本研究比较了ICU患者EEN和常规肠内营养（NEN）后的免疫状态，以探究EEN对ICU患者免疫状态的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2011年7月－2012年12月期间，温江区人民医院ICU病房创伤和手术治疗后的80例患者。采用电脑生成的随机数字表随机入组，根据营养支持时间分为EEN组和NEN组。纳入标准：① 年龄18～80岁；② 无明显消化、吸收障碍者。排除标准：① 基础疾病预后极差或短期内可能死亡的患者，如极重型颅脑损伤、休克失代偿期等；② 存在肠内营养禁忌证如肠梗阻、肠道缺血、肠坏死、肠穿孔、腹腔间隙综合征等；③ 合并有影响营养和代谢的疾病如糖尿病、甲状腺功能亢进症、肝肾功能障碍等。剔除标准：资料缺失≥20%者。
1.2 偏倚控制和盲法
本研究为前瞻性、随机、对照研究。患者严格按照纳入排除标准筛选，基线资料无明显差异。经过筛选后按随机数字表（用电脑生成，并用密封信封进行分配隐藏）随机分为EEN组和NEN组。数据采集者经过统一培训，所有研究项目指标均要求完整。术后并发症采集严格按照患者主诉和临床表现记录。对医护人员和患者及家属均不采用盲法，数据收集者不参与临床管理，对于研究分组情况不知情。本研究取得本院伦理委员会批准。所有患者均告知研究目的及过程并签署知情同意书。
1.3 营养支持方式
EEN组在入住ICU 24 h时进行肠内营养[7]：在入住ICU 12 h时对患者进行250 mL生理盐水的鼻肠管滴注（采用Flocare®鼻肠管，荷兰Nutricia®公司），如无不适给予肠内营养液（商品名：能全力，荷兰Nutricia®公司）。NEN组患者入住ICU 48 h后开始进行肠内营养支持。营养液均使用营养泵在24 h内匀速持续输注，维持温度在37～42℃。按照患者体质量（20～30 mL/kg）和营养状况计算每日用量[8]，逐渐增加剂量；第1天滴注速度约为20 mL/h，根据患者肠道耐受情况调整输注速度和输注量，可逐日增量到100 mL/h左右，最大不应超过125 mL/h[9]。3 d后若营养量达不到目标值的60%的患者，加用肠外营养增加至目标值能量，并尽快过渡到全肠内营养[10]。
1.4 观察指标
患者于入住ICU当日及入住ICU第7天[11]清晨空腹采集静脉血3 mL（采血前禁食12 h），于3 h内分离血浆并检测患者如下指标：① 细胞免疫指标：采用流式细胞仪测定T淋巴细胞总数，CD4+、CD8+淋巴细胞亚群，自然杀伤（NK）细胞亚群；② 体液免疫指标：采用免疫比浊法，按试剂盒测定免疫球蛋白IgA、IgG、IgM浓度；③ 营养指标：采用五分类血细胞分析仪测定血红蛋白（HGB），采用双缩脲比色法检测总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）。
观察患者术后康复指标，包括呕吐、腹泻、伤口感染、菌血症、吸入性肺炎、ICU住院时间等。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
80例患者中，1例患者发生急性呼吸窘迫综合征，1例患者发生休克弥散性血管内凝血期而剔除。最后完成研究终点指标采集者78例，其中男48例，女30例；年龄25～78岁，平均42.0岁。EEN组纳入37例患者，NEN组纳入41例患者。两组患者急性生理与慢性健康（APACHE）Ⅱ评分、体质量指数（BMI）差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
表1
两组患者基线资料比较
2.2 两组患者免疫、营养指标情况
两组患者入住ICU时的免疫、营养指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。入住ICU 7 d时EEN组患者淋巴细胞绝对值、NK细胞活性、CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM、PA水平均高于NEN组，差异有统计学意义（P＜0.05）。EEN组患者入住ICU 7 d后的NK细胞活性值、CD4+、PA水平高于入ICU时，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
两组患者免疫指标比较（2.3 两组患者ICU住院时间及术后并发症
EEN组ICU住院时间为（7.94 ± 3.72）d，NEN组为（10.62 ± 3.14） d，差异有统计学意义（t=-3.449，P=0.001）。EEN组腹泻、伤口感染发生率低于NEN组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者呕吐、菌血症、吸入性肺炎发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
两组患者并发症发生情况比较[例（%）]
3 讨论
危重症患者由于机体处于高度应激和炎性反应亢进状态而引发一系列以高分解代谢反应为主的代谢紊乱，具体表现为高能量消耗（能量消耗和需求增加）、高分解代谢（尿氮排出增加）和高血糖，往往导致患者免疫功能障碍的发生。机体免疫环境的紊乱常导致感染、延迟康复，以及重要脏器功能损伤等的发生。Sheean等[12]的前瞻性队列研究筛查ICU转出的患者中高达23%～34%的人存在免疫功能障碍和营养状态低下，但并未得到有效的营养支持。Gallagher-Allred等[13]提出营养不良的外科危重患者发生并发症的几率比营养状态良好者高出2～3倍，并且住院时间延长90%，给医院和患者都造成较大的负担。因此，对于危重患者，在积极治疗原发疾病的基础上，适当辅以早期的营养治疗不仅可以改善患者的营养状态，更为重要的是可以防止机体免疫细胞代谢紊乱，调控免疫机能，改善免疫状态，促进患者康复[14, 15]。多位学者认为，EEN可激活肠道特异性防御机制中的IgA和肠道相关淋巴组织产生免疫细胞，保护肠道本身和肠道以外组织器官，防止肠道菌群移位[16, 17]。Hiesmayr[18]也提出进入ICU后1～2 d的患者就需要营养支持，以确保危重患者得到及时、有效的营养供给，实现加强患者免疫功能状态、促进机体积极康复的目标。
Rothine等[19]研究认为，危重患者在受到创伤或手术打击时，小肠蠕动和肠鸣音在腹部手术后2 h就可恢复，因此，绝大部分危重患者在48 h内小肠是能吸收利用营养物质的[20]。Page等[21]的研究亦表明，术后胃肠道麻痹仅局限于胃和结肠，小肠的蠕动和吸收功能在术后早期就已恢复，术后6～12 h就能接受营养物质的输入。黎介寿[7]通过大量的临床试验也证实了“早期肠内营养应在24～48 h的时间段实施”的论断在国内患者中具有可行性。临床上来讲，给予肠内营养不仅是为了改善患者营养状态，更重要的作用是保护机体肠道黏膜屏障功能和免疫防御功能，从而维持患者机体内稳态的平衡，有利于加速康复。有研究指出，长时间的肠内营养支持缺失，可能会造成肠黏膜屏障功能受损，破坏肠道神经-内分泌-免疫调节功能，从而抑制了免疫细胞活性，导致肠道内细菌移位，内毒素易位，增加患者术后并发症，影响重症患者治疗效果[22]。本研究结果发现，EEN组早期通过胃肠道为患者提供营养物质，使淋巴细胞绝对值以及IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白和CD4+、CD8+、NK细胞等淋巴免疫细胞增高，反映了EEN对机体免疫功能改善的有效性，这与Mcclave等[23]的研究一致。本研究中营养指标的改善并不明显，可能是与营养的改善还需要较长的时间来体现有关，但患者营养指标中的PA已有改善，而且随着免疫功能的改善营养状态也会进一步好转[10]。在术后并发症发生率的比较中，EEN组腹泻和伤口感染发生率低于NEN组。腹泻是肠内营养过程中常见的并发症，发生率较高。本研究中采取营养泵匀速滴注营养液，而且使用了恒温加热器保持营养液的温度，减少了对胃肠道的刺激，因此总体发生率控制在了20%以内。而且由于EEN一定程度上增强了肠道屏障功能和免疫功能，肠源性感染得到了控制，也一定程度上对控制腹泻和伤口感染有作用[24]。两组患者吸入性肺炎的发生率差异无统计学意义，可见在创伤或术后早期患者胃肠道功能也得到了恢复，并未因为肌肉麻痹等因素导致反流误吸的增加而增加吸入性肺炎。这也在一定程度上再次表明了EEN的可行性[7]。
综上所述，通过改善ICU患者免疫功能、促进营养状态提升，EEN的实施从整体上促进了患者的免疫指标和营养指标的恢复，加快术后康复，带给患者更多的益处。但本研究仍存在一些不足之处。研究所涉及的样本量比较小，故只能作为一个临床参考，推广性较差，进一步的多中心、大样本、设计严格的临床对照试验仍需展开。另外，由于临床条件限制，我们只选取喂养后第7天的免疫及营养指标进行对比，并未进行多个时间点的比较。我们将在更深一步的研究中涉及多个时间点免疫及营养指标的对比；考虑到患者实施EEN的安全性及ICU患者转入普通病房后的肠内营养效果监测还需继续进行其进一步评估，为此，本研究还有待更深入的研究和继续报道。
重症监护病房（ICU）患者由于高分解代谢或过度反应状态而极易发生营养不良和免疫状态失衡[1]，导致机体免疫防御能力下降，细菌感染，甚而出现脓毒症等并发症，造成恢复延迟、预后不佳、严重者死亡等不良结局[2]。研究表明对于不能进食的患者在进入ICU的48 h内进行早期肠内营养（EEN）支持对疾病的治疗具有正性作用[3]，不但可以改善患者的营养状况，而且能够激活胃肠道神经-内分泌免疫轴，刺激机体免疫应答；控制促炎因子释放，调节炎性反应；维持和改善胃肠道黏膜的屏障功能，防止肠源性感染[4, 5]，促进患者康复。所以，对于ICU危重症患者，只要其胃肠道有功能，就应给予EEN[6]。本研究比较了ICU患者EEN和常规肠内营养（NEN）后的免疫状态，以探究EEN对ICU患者免疫状态的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2011年7月－2012年12月期间，温江区人民医院ICU病房创伤和手术治疗后的80例患者。采用电脑生成的随机数字表随机入组，根据营养支持时间分为EEN组和NEN组。纳入标准：① 年龄18～80岁；② 无明显消化、吸收障碍者。排除标准：① 基础疾病预后极差或短期内可能死亡的患者，如极重型颅脑损伤、休克失代偿期等；② 存在肠内营养禁忌证如肠梗阻、肠道缺血、肠坏死、肠穿孔、腹腔间隙综合征等；③ 合并有影响营养和代谢的疾病如糖尿病、甲状腺功能亢进症、肝肾功能障碍等。剔除标准：资料缺失≥20%者。
1.2 偏倚控制和盲法
本研究为前瞻性、随机、对照研究。患者严格按照纳入排除标准筛选，基线资料无明显差异。经过筛选后按随机数字表（用电脑生成，并用密封信封进行分配隐藏）随机分为EEN组和NEN组。数据采集者经过统一培训，所有研究项目指标均要求完整。术后并发症采集严格按照患者主诉和临床表现记录。对医护人员和患者及家属均不采用盲法，数据收集者不参与临床管理，对于研究分组情况不知情。本研究取得本院伦理委员会批准。所有患者均告知研究目的及过程并签署知情同意书。
1.3 营养支持方式
EEN组在入住ICU 24 h时进行肠内营养[7]：在入住ICU 12 h时对患者进行250 mL生理盐水的鼻肠管滴注（采用Flocare®鼻肠管，荷兰Nutricia®公司），如无不适给予肠内营养液（商品名：能全力，荷兰Nutricia®公司）。NEN组患者入住ICU 48 h后开始进行肠内营养支持。营养液均使用营养泵在24 h内匀速持续输注，维持温度在37～42℃。按照患者体质量（20～30 mL/kg）和营养状况计算每日用量[8]，逐渐增加剂量；第1天滴注速度约为20 mL/h，根据患者肠道耐受情况调整输注速度和输注量，可逐日增量到100 mL/h左右，最大不应超过125 mL/h[9]。3 d后若营养量达不到目标值的60%的患者，加用肠外营养增加至目标值能量，并尽快过渡到全肠内营养[10]。
1.4 观察指标
患者于入住ICU当日及入住ICU第7天[11]清晨空腹采集静脉血3 mL（采血前禁食12 h），于3 h内分离血浆并检测患者如下指标：① 细胞免疫指标：采用流式细胞仪测定T淋巴细胞总数，CD4+、CD8+淋巴细胞亚群，自然杀伤（NK）细胞亚群；② 体液免疫指标：采用免疫比浊法，按试剂盒测定免疫球蛋白IgA、IgG、IgM浓度；③ 营养指标：采用五分类血细胞分析仪测定血红蛋白（HGB），采用双缩脲比色法检测总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）。
观察患者术后康复指标，包括呕吐、腹泻、伤口感染、菌血症、吸入性肺炎、ICU住院时间等。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
80例患者中，1例患者发生急性呼吸窘迫综合征，1例患者发生休克弥散性血管内凝血期而剔除。最后完成研究终点指标采集者78例，其中男48例，女30例；年龄25～78岁，平均42.0岁。EEN组纳入37例患者，NEN组纳入41例患者。两组患者急性生理与慢性健康（APACHE）Ⅱ评分、体质量指数（BMI）差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
表1
两组患者基线资料比较
2.2 两组患者免疫、营养指标情况
两组患者入住ICU时的免疫、营养指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。入住ICU 7 d时EEN组患者淋巴细胞绝对值、NK细胞活性、CD4+、CD8+、IgA、IgG、IgM、PA水平均高于NEN组，差异有统计学意义（P＜0.05）。EEN组患者入住ICU 7 d后的NK细胞活性值、CD4+、PA水平高于入ICU时，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
表2
两组患者免疫指标比较（2.3 两组患者ICU住院时间及术后并发症
EEN组ICU住院时间为（7.94 ± 3.72）d，NEN组为（10.62 ± 3.14） d，差异有统计学意义（t=-3.449，P=0.001）。EEN组腹泻、伤口感染发生率低于NEN组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者呕吐、菌血症、吸入性肺炎发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
两组患者并发症发生情况比较[例（%）]
3 讨论
危重症患者由于机体处于高度应激和炎性反应亢进状态而引发一系列以高分解代谢反应为主的代谢紊乱，具体表现为高能量消耗（能量消耗和需求增加）、高分解代谢（尿氮排出增加）和高血糖，往往导致患者免疫功能障碍的发生。机体免疫环境的紊乱常导致感染、延迟康复，以及重要脏器功能损伤等的发生。Sheean等[12]的前瞻性队列研究筛查ICU转出的患者中高达23%～34%的人存在免疫功能障碍和营养状态低下，但并未得到有效的营养支持。Gallagher-Allred等[13]提出营养不良的外科危重患者发生并发症的几率比营养状态良好者高出2～3倍，并且住院时间延长90%，给医院和患者都造成较大的负担。因此，对于危重患者，在积极治疗原发疾病的基础上，适当辅以早期的营养治疗不仅可以改善患者的营养状态，更为重要的是可以防止机体免疫细胞代谢紊乱，调控免疫机能，改善免疫状态，促进患者康复[14, 15]。多位学者认为，EEN可激活肠道特异性防御机制中的IgA和肠道相关淋巴组织产生免疫细胞，保护肠道本身和肠道以外组织器官，防止肠道菌群移位[16, 17]。Hiesmayr[18]也提出进入ICU后1～2 d的患者就需要营养支持，以确保危重患者得到及时、有效的营养供给，实现加强患者免疫功能状态、促进机体积极康复的目标。
Rothine等[19]研究认为，危重患者在受到创伤或手术打击时，小肠蠕动和肠鸣音在腹部手术后2 h就可恢复，因此，绝大部分危重患者在48 h内小肠是能吸收利用营养物质的[20]。Page等[21]的研究亦表明，术后胃肠道麻痹仅局限于胃和结肠，小肠的蠕动和吸收功能在术后早期就已恢复，术后6～12 h就能接受营养物质的输入。黎介寿[7]通过大量的临床试验也证实了“早期肠内营养应在24～48 h的时间段实施”的论断在国内患者中具有可行性。临床上来讲，给予肠内营养不仅是为了改善患者营养状态，更重要的作用是保护机体肠道黏膜屏障功能和免疫防御功能，从而维持患者机体内稳态的平衡，有利于加速康复。有研究指出，长时间的肠内营养支持缺失，可能会造成肠黏膜屏障功能受损，破坏肠道神经-内分泌-免疫调节功能，从而抑制了免疫细胞活性，导致肠道内细菌移位，内毒素易位，增加患者术后并发症，影响重症患者治疗效果[22]。本研究结果发现，EEN组早期通过胃肠道为患者提供营养物质，使淋巴细胞绝对值以及IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白和CD4+、CD8+、NK细胞等淋巴免疫细胞增高，反映了EEN对机体免疫功能改善的有效性，这与Mcclave等[23]的研究一致。本研究中营养指标的改善并不明显，可能是与营养的改善还需要较长的时间来体现有关，但患者营养指标中的PA已有改善，而且随着免疫功能的改善营养状态也会进一步好转[10]。在术后并发症发生率的比较中，EEN组腹泻和伤口感染发生率低于NEN组。腹泻是肠内营养过程中常见的并发症，发生率较高。本研究中采取营养泵匀速滴注营养液，而且使用了恒温加热器保持营养液的温度，减少了对胃肠道的刺激，因此总体发生率控制在了20%以内。而且由于EEN一定程度上增强了肠道屏障功能和免疫功能，肠源性感染得到了控制，也一定程度上对控制腹泻和伤口感染有作用[24]。两组患者吸入性肺炎的发生率差异无统计学意义，可见在创伤或术后早期患者胃肠道功能也得到了恢复，并未因为肌肉麻痹等因素导致反流误吸的增加而增加吸入性肺炎。这也在一定程度上再次表明了EEN的可行性[7]。
综上所述，通过改善ICU患者免疫功能、促进营养状态提升，EEN的实施从整体上促进了患者的免疫指标和营养指标的恢复，加快术后康复，带给患者更多的益处。但本研究仍存在一些不足之处。研究所涉及的样本量比较小，故只能作为一个临床参考，推广性较差，进一步的多中心、大样本、设计严格的临床对照试验仍需展开。另外，由于临床条件限制，我们只选取喂养后第7天的免疫及营养指标进行对比，并未进行多个时间点的比较。我们将在更深一步的研究中涉及多个时间点免疫及营养指标的对比；考虑到患者实施EEN的安全性及ICU患者转入普通病房后的肠内营养效果监测还需继续进行其进一步评估，为此，本研究还有待更深入的研究和继续报道。
