引用本文： 高莉, 方向明, 叶文春, 黄婧, 王玉蓉. 胰激肽原酶联合甲钴胺治疗2型糖尿病周围神经病变疗效观察. 华西医学, 2014, 29(8): 1432-1434. doi: 10.7507/1002-0179.20140441 复制
糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一和主要致残因素，是糖尿病神经系统受累病变的总称，其中以糖尿病周围神经病变（DPN）最为常见，其发生率可达70%～90%，严重影响患者的生活质量[1, 2]。目前除严格控制血糖的基础治疗外，仍缺乏特效的治疗药物[3, 4]。为了探寻更好的治疗方法和药物，减轻DPN患者症状，提高其生活质量，我们对2012年1月－12月收治的DPN患者采用胰激肽原酶联合甲钴胺予以治疗，并与单用甲钴胺治疗者的疗效进行比较，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入标准：① 有糖尿病病史，符合美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断标准[5, 6]，并伴有四肢自主性疼痛、麻木、发凉、感觉异常，部分伴有乏力等症状；② 神经系统检查有不同程度的感觉功能减弱或过敏，音叉震动觉减弱及四肢腱反射减弱或消失；③ 神经电生理检查运动神经传导速度（MNCV）＜45 m/s，感觉神经传导速度（SNCV）＜ 40 m/s；④ 排除其他原因所致的周围神经病变。排除标准：伴有严重心、肝、肾及血液系统疾病的患者、合并高血压及糖尿病视网膜增殖病变者。
根据以上纳入及排除标准，共选择2012年1月－12月于我科住院的2型糖尿病DPN患者84例，其中男43例，女41例；年龄53～82岁；糖尿病病程4～32年，神经病变病程8个月～25年。将患者随机分为治疗组和对照组，每组42例，两组患者年龄、性别、糖尿病及DPN病程，以及治疗前空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血浆总胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）水平差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表 1。
表1
两组DPN患者一般资料比较（n=42，1.2 治疗方法
治疗组采用胰激肽原酶+甲钴胺治疗，对照组单用甲钴胺。所有患者均给予基础治疗，即使用预混胰岛素2～3次/d，皮下注射，使FBG＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖＜10.0 mmol/L；并口服阿司匹林0.1 g/d 及阿托伐他汀钙片20 mg/d。此外再予以甲钴胺注射液（重庆药友制药有限责任公司生产，国药准字H20043557，0.5 mg/支）1 mg配250 mL生理盐水静脉滴注。治疗组在上述治疗基础上，配合使用胰激肽原酶肠溶片（四川顺生制药有限公司生产，国药准字H20046174，60 U/片）3次/ｄ，120 U/次，饭前服用，14 d为1个疗程。在治疗期间，被认为可能影响疗效的药物包括B族维生素、末梢血管扩张剂、镇痛剂、肌肉松驰剂等药物，禁止合用[7]。1个疗程后，由固定人员对两组患者疗效进行评估。
1.3 评分与疗效评定标准
1.3.1 神经系统症状评分（NSS）
患者下肢麻木、灼痛或刺痛2分；乏力、下肢痉挛或隐痛1分；无上述症状0分。上述症状出现在足部2分，小腿1分，其他部位0分；出现在白天0分，全天1分，夜间2分，若因疼痛或不适从睡眠中惊醒加1分。轻度：3～4分，中度：5～6分，重度：7～9分[8, 9]。
1.3.2 密西根DPN评分（MDNS）
包括感觉障碍、肌力试验和肌腱反射检查。下肢感觉障碍（振动、触觉、针刺痛觉）分3级：无感觉障碍0分，感觉减退1分，感觉消失2分。肌力试验分4级：正常0分，肌力轻、中度减退1分，重度减退2分，动作消失3分。肌腱反射障碍分3级：正常0分，反射减退1分，消失2分[1, 10]。
1.3.3 神经传导速度（NCV）
分别于治疗前后测定肌电图检查检测正中和腓总神经的MNCV和SNCV [9, 11]。显效：自觉症状消失，跟腱反射基本恢复正常，MNCV增加≥5 m/s或恢复正常；有效：自觉性症状减轻，跟腱反射好转，MNCV增加＜5 m/s；无效：自觉症状无改善或加重，跟腱反射无好转，MNCV无变化[3, 12]。显效和有效合计为总有效，依此计算总有效率。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0 统计软件，计量资料用均数±标准差表示，计数资料以率表示，分别采用t检验、χ2检验，P值＜0.01为有统计学意义。
2 结果
2.1 两组DPN患者临床总有效率比较
治疗后治疗组显效22例，有效19例，无效1例；对照组显效8例，有效22例，无效12例。经χ2检验，两组总有效率差异有统计学意义（χ2=16.06，P＜0.01）。治疗组治疗效果明显优于对照组。
2.2 两组DPN患者治疗后症状改善情况比较
治疗组腱反射减低或消失达100%，麻木缓解达95%，疼痛和冷感改善也均在80%以上，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。见表 2。
表2
两组治疗前后症状比较[n=42，例（%）]
2.3 两组患者治疗前后NSS和MDNS的变化
两组患者治疗前后分别比较，NSS和MDNS分值均减少，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，治疗组NSS和MDNS分值较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.01），见表 3。
表3
两组治疗前后NSS和MDNS比较（2.4 两组DPN患者治疗前后NCV变化的比较
两组治疗后的NCV均较治疗前有改善（P＜0.01），治疗组治疗后的NCV改善优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表 4。
表4
两组DPN患者治疗前后NCV变化比较（2.5 两组不良反应比较
84例患者均无任何不适感，治疗前后肝功、肾功均处于正常水平，无明显差异。
3 讨论
DPN是糖尿病最常见的一种慢性并发症，其发病机制尚不完全清楚，目前认为是多因素共同作用的结果，包括代谢紊乱、血管损伤、神经营养因子缺乏、细胞因子异常、氧化应激和免疫因素等均发挥作用[3, 7, 13]。其中微血管病变所致周围神经血流低灌注是DPN发病的重要因素[14, 15]。凝血和血小板激活的程度、纤维蛋白原水平增高导致的高凝状态均会导致神经病变。微血管结构异常表现为动脉变细，静脉扩张，动静脉分流和新生血管形成，毛细血管内皮细胞增生肥大，基底膜增厚，管腔狭窄[11, 16]。多普勒或荧光血管造影可见糖尿病神经病变患者神经内血流量和氧张力降低。
胰激肽原酶肠溶片为血管扩张药，能激活纤溶酶，降低血黏度，抑制磷脂酶A2，防止血小板聚集和血栓形成，起到扩张血管、改善微循环、改善周围神经血流低灌注的作用。本研究显示，用胰激肽原酶联合甲钴胺治疗DPN，较单用甲钴胺疗效好，两组治疗后MNCV和SNCV比治疗前均有改善，治疗组治疗后MNCV和SNCV与对照组相比差异有统计学意义，这可能与二者能同时改善DPN多个环节，产生叠加和互补作用有关，且两组治疗过程中均未发现明显的不良反应。因此，胰激肽原酶联合甲钴胺治疗DPN值得临床进一步观察和应用。
糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一和主要致残因素，是糖尿病神经系统受累病变的总称，其中以糖尿病周围神经病变（DPN）最为常见，其发生率可达70%～90%，严重影响患者的生活质量[1, 2]。目前除严格控制血糖的基础治疗外，仍缺乏特效的治疗药物[3, 4]。为了探寻更好的治疗方法和药物，减轻DPN患者症状，提高其生活质量，我们对2012年1月－12月收治的DPN患者采用胰激肽原酶联合甲钴胺予以治疗，并与单用甲钴胺治疗者的疗效进行比较，报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入标准：① 有糖尿病病史，符合美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断标准[5, 6]，并伴有四肢自主性疼痛、麻木、发凉、感觉异常，部分伴有乏力等症状；② 神经系统检查有不同程度的感觉功能减弱或过敏，音叉震动觉减弱及四肢腱反射减弱或消失；③ 神经电生理检查运动神经传导速度（MNCV）＜45 m/s，感觉神经传导速度（SNCV）＜ 40 m/s；④ 排除其他原因所致的周围神经病变。排除标准：伴有严重心、肝、肾及血液系统疾病的患者、合并高血压及糖尿病视网膜增殖病变者。
根据以上纳入及排除标准，共选择2012年1月－12月于我科住院的2型糖尿病DPN患者84例，其中男43例，女41例；年龄53～82岁；糖尿病病程4～32年，神经病变病程8个月～25年。将患者随机分为治疗组和对照组，每组42例，两组患者年龄、性别、糖尿病及DPN病程，以及治疗前空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、血浆总胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）水平差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表 1。
表1
两组DPN患者一般资料比较（n=42，1.2 治疗方法
治疗组采用胰激肽原酶+甲钴胺治疗，对照组单用甲钴胺。所有患者均给予基础治疗，即使用预混胰岛素2～3次/d，皮下注射，使FBG＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖＜10.0 mmol/L；并口服阿司匹林0.1 g/d 及阿托伐他汀钙片20 mg/d。此外再予以甲钴胺注射液（重庆药友制药有限责任公司生产，国药准字H20043557，0.5 mg/支）1 mg配250 mL生理盐水静脉滴注。治疗组在上述治疗基础上，配合使用胰激肽原酶肠溶片（四川顺生制药有限公司生产，国药准字H20046174，60 U/片）3次/ｄ，120 U/次，饭前服用，14 d为1个疗程。在治疗期间，被认为可能影响疗效的药物包括B族维生素、末梢血管扩张剂、镇痛剂、肌肉松驰剂等药物，禁止合用[7]。1个疗程后，由固定人员对两组患者疗效进行评估。
1.3 评分与疗效评定标准
1.3.1 神经系统症状评分（NSS）
患者下肢麻木、灼痛或刺痛2分；乏力、下肢痉挛或隐痛1分；无上述症状0分。上述症状出现在足部2分，小腿1分，其他部位0分；出现在白天0分，全天1分，夜间2分，若因疼痛或不适从睡眠中惊醒加1分。轻度：3～4分，中度：5～6分，重度：7～9分[8, 9]。
1.3.2 密西根DPN评分（MDNS）
包括感觉障碍、肌力试验和肌腱反射检查。下肢感觉障碍（振动、触觉、针刺痛觉）分3级：无感觉障碍0分，感觉减退1分，感觉消失2分。肌力试验分4级：正常0分，肌力轻、中度减退1分，重度减退2分，动作消失3分。肌腱反射障碍分3级：正常0分，反射减退1分，消失2分[1, 10]。
1.3.3 神经传导速度（NCV）
分别于治疗前后测定肌电图检查检测正中和腓总神经的MNCV和SNCV [9, 11]。显效：自觉症状消失，跟腱反射基本恢复正常，MNCV增加≥5 m/s或恢复正常；有效：自觉性症状减轻，跟腱反射好转，MNCV增加＜5 m/s；无效：自觉症状无改善或加重，跟腱反射无好转，MNCV无变化[3, 12]。显效和有效合计为总有效，依此计算总有效率。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0 统计软件，计量资料用均数±标准差表示，计数资料以率表示，分别采用t检验、χ2检验，P值＜0.01为有统计学意义。
2 结果
2.1 两组DPN患者临床总有效率比较
治疗后治疗组显效22例，有效19例，无效1例；对照组显效8例，有效22例，无效12例。经χ2检验，两组总有效率差异有统计学意义（χ2=16.06，P＜0.01）。治疗组治疗效果明显优于对照组。
2.2 两组DPN患者治疗后症状改善情况比较
治疗组腱反射减低或消失达100%，麻木缓解达95%，疼痛和冷感改善也均在80%以上，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。见表 2。
表2
两组治疗前后症状比较[n=42，例（%）]
2.3 两组患者治疗前后NSS和MDNS的变化
两组患者治疗前后分别比较，NSS和MDNS分值均减少，差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，治疗组NSS和MDNS分值较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.01），见表 3。
表3
两组治疗前后NSS和MDNS比较（2.4 两组DPN患者治疗前后NCV变化的比较
两组治疗后的NCV均较治疗前有改善（P＜0.01），治疗组治疗后的NCV改善优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表 4。
表4
两组DPN患者治疗前后NCV变化比较（2.5 两组不良反应比较
84例患者均无任何不适感，治疗前后肝功、肾功均处于正常水平，无明显差异。
3 讨论
DPN是糖尿病最常见的一种慢性并发症，其发病机制尚不完全清楚，目前认为是多因素共同作用的结果，包括代谢紊乱、血管损伤、神经营养因子缺乏、细胞因子异常、氧化应激和免疫因素等均发挥作用[3, 7, 13]。其中微血管病变所致周围神经血流低灌注是DPN发病的重要因素[14, 15]。凝血和血小板激活的程度、纤维蛋白原水平增高导致的高凝状态均会导致神经病变。微血管结构异常表现为动脉变细，静脉扩张，动静脉分流和新生血管形成，毛细血管内皮细胞增生肥大，基底膜增厚，管腔狭窄[11, 16]。多普勒或荧光血管造影可见糖尿病神经病变患者神经内血流量和氧张力降低。
胰激肽原酶肠溶片为血管扩张药，能激活纤溶酶，降低血黏度，抑制磷脂酶A2，防止血小板聚集和血栓形成，起到扩张血管、改善微循环、改善周围神经血流低灌注的作用。本研究显示，用胰激肽原酶联合甲钴胺治疗DPN，较单用甲钴胺疗效好，两组治疗后MNCV和SNCV比治疗前均有改善，治疗组治疗后MNCV和SNCV与对照组相比差异有统计学意义，这可能与二者能同时改善DPN多个环节，产生叠加和互补作用有关，且两组治疗过程中均未发现明显的不良反应。因此，胰激肽原酶联合甲钴胺治疗DPN值得临床进一步观察和应用。
