引用本文： 陶涛, 王曙霞, 王浩, 郭豫涛, 朱平, 王玉堂. 氯吡格雷抵抗与老年急性冠状动脉综合征患者心血管事件相关性研究. 华西医学, 2014, 29(8): 1439-1442. doi: 10.7507/1002-0179.20140443 复制
随着CURE [1]、CREDO [2]等大型试验关键性研究结果的发布，氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗目前已成为急性冠状动脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入患者抗栓治疗的基石。但并非所有患者都能获益[3]，即血小板对氯吡格雷的反应存在个体差异，有专家把这一现象称为氯吡格雷无反应或氯吡格雷低反应，统称为氯吡格雷抵抗，这类患者代表了一组高危患者，具有较高的主要心血管不良事件（MACE）发生率，氯吡格雷抵抗现象目前已成为抗血小板药物治疗关注的焦点，但目前关于老年氯吡格雷抵抗患者MACE的随访资料较少。
本研究以老年ACS患者为研究对象，通过测定服用氯吡格雷前后血小板聚集率的变化区别出氯吡咯雷抵抗患者，并对研究对象进行2年临床随访观察，探讨高龄老年个体对氯吡格雷治疗反应的差异是否与随访期间再发MACE有相关性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2009年1月－2010年12月入住我院心内科病房、临床诊断为ACS的老年患者300例（包括急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死和不稳定型心绞痛），其中男270 例，女30 例；年龄70～95岁，平均（81.3 ± 6.4）岁；所有患者均行冠状动脉造影及支架置入术。入选标准：① 首次服用氯吡格雷，或以前曾服用但已停药至少7 d以上，无氯吡格雷过敏；② 未服用双嘧达莫、噻氯匹定等对血小板功能有一定影响的药物，无严重的肝肾功能损害或合并出血、肿瘤或免疫系统疾病；③ 无严重贫血（血红蛋白＞8 g/L），无明显血小板计数异常（8×109～30×109/L）；④ 病情稳定，服药期间无胸闷、心前区疼痛等，用药剂量稳定；⑤ 患者知情同意。
所有患者在入院即予氯吡格雷负荷剂量300 mg （商品名：波立维，杭州赛诺菲有限公司），继之75 mg，1次/d，至少连续服用1个月。所有患者均可同时服用阿司匹林100 mg，1次/d，其余药物治疗包括低分子肝素、硝酸酯类药物、他汀、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ACEI/ARB）、β受体阻滞剂类等药物由主治医生根据病情决定。记录入选患者的性别、年龄、糖尿病史，服用阿司匹林和他汀类调脂药物等情况，检测服用氯吡格雷前和服用7 d后血小板聚集率的变化。
1.2 方法
所有患者在服用负荷量氯吡格雷300 mg前及连续服用维持剂量75 mg，1次/d，7 d后采集静脉血，检测血小板聚集率。采用光比浊法检测血小板聚集率变化，血小板聚集采用SC 2000测试仪（北京塞科希德科技发展有限公司），所用诱导剂为二磷酸腺苷（ADP，5 μmol/L）。富血小板血浆是通过离心机800 r/min 离心5 min所得；自体贫血小板血浆是将所剩血液再通过离心机3 000 r/min离心5 min所得。分别加入ADP （血浆终浓度5 μmol/L），血小板聚集反应持续5 min，分析参数最大的血小板聚集率，观察两次血小板聚集率的变化情况。
1.3 随访资料
临床MACE随访按照ADP诱导的最大血小板聚集率降低程度（服用氯吡格雷前血小板聚集率减去服药后血小板聚集率）≥10%和＜10%分为非氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷抵抗组。在出院后1、6、12、18、24个月均通过电话和门诊随访患者服用氯吡格雷期间再发MACE的情况，其中再发MACE主要包括下列任一事件的发生：① 心血管病死亡；② 非致死性心肌梗死；③ 再次心绞痛发作入院；④ 缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作；⑤ 急性血栓形成；⑥ 出血并发症。
1.4 统计学方法
采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，计数资料以频数或百分数表示，计量资料以均数±标准差表示，两组间均数比较采用两个独立样本t检验，两组间率的比较采用四格表χ2检验。氯吡格雷抵抗与再发MACE的相关性采用Cox比例风险模型进行多元统计分析，生存分析统计采用Kaplan-Meier法，计算风险比（HR）及其95%置信区间（95%CI），P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
共入选ACS 患者300 例。患者年龄（81.3 ± 6.4）岁；其中，男270例（90.0%）；吸烟者96例（32.0%），饮酒者109例（36.3%），高血压185例（61.7%），糖尿病130 例（43.3%），肾功能不全118例（39.3%），血脂异常86例（28.7%），脑梗死25例（8.3%），有出血史16例（5.3%），失访6例（2.0%）。按照服用氯吡格雷后血小板聚集率降低＜10.0%的标准，共有72例患者为氯吡格雷低反应，发生率为24.0%。按照是否发生氯吡格雷低反应，将患者分为2组，组间的临床特征见表 1。
表1
患者基线临床特征比较
2.2 患者2年内MACE发生情况
300例ACS患者在2年随访中，失访6例，共发生临床事件79例，发生率为26.3%。其中氯吡格雷抵抗患者中猝死3例、根据临床表现不能除外冠状动脉支架内亚急性血栓形成，急性脑卒中4例，心肌梗死3例，不稳定型心绞痛12例；非氯吡格雷抵抗组发生死亡8例，脑卒中9例，心肌梗死9例，不稳定型心绞痛21例，两组之间的差异见表 2。
表2
患者2年主要心血管事件比较[例（%）]
2.3 采用Cox风险回归模型评估氯吡咯雷抵抗与心血管事件的关系
Cox风险回归分析提示氯吡格雷抵抗患者发生MACE的风险明显增加，氯吡格雷抵抗是老年ACS患者发生MACE的独立危险因素，见表 3。
表3
心血管事件的发生率
3 讨论
老年人是心脑血管疾病的高发人群，ACS是威胁老年人生命最常见的疾病，老年人群发生ACS的危险性显著高于年轻人群，及时合理地对老年ACS患者进行诊治是临床医学高度关注的问题。氯吡格雷抗血小板治疗具有良好的安全性和快速抑制血小板聚集的优点，但在临床实践中发现氯吡格雷的疗效人群个体化差异很大，部分患者在服用常规剂量氯吡咯雷后不能达到足够的血小板抑制程度，尤其对于年龄＞75岁的老年患者抗血小板治疗更应该高度个体化。老年人各脏器功能逐渐衰退，对药物的耐受性较差，较其他人群更容易出现药物不良反应，因此需对老年患者抗血小板药物治疗获益及风险进行充分评估。
有研究资料指出氯吡咯雷抵抗的实际发生率约为5%～44% [4]，本研究采用光比浊法测定血小板聚集率来评价老年ACS患者的血小板功能，该方法也是目前临床上检测血小板功能的金标准，在本研究入选的300例患者中，有72例氯吡格雷抵抗患者，发生率为24%，与文献报道相似。大量的研究早已证实，氯吡格雷抵抗与肥胖、糖尿病和肾功能不全之间具有相关性。Geisler等[5]发现，年龄＞65岁、2型糖尿病、肥胖、肾功能衰竭的ACS患者与血小板高聚集率明显相关。Ferreiro等[6]研究发现，2 型糖尿病患者对抗血小板药物的疗效差。Mangiacapra等[7]对285例经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后常规口服氯吡格雷的ACS 患者进行临床研究，通过单变量分析发现，多支病变、肾功能不全、糖尿病和血小板高反应性与围手术期心肌梗死呈正相关。以上各研究与本研究结论相一致，患有糖尿病、肾功能不全及体质量指数增高的老年ACS患者易于发生氯吡格雷抵抗。
氯吡格雷抵抗目前已经成为临床上不可忽略的一个问题，氯吡格雷抵抗与MACE的关系目前临床上存在争议，多项研究倾向于认为氯吡格雷抵抗导致PCI术后血栓形成的风险会大大增加，可能成为MACE复发风险增加的一个标志物[8]。李蕾等[9]对109例冠状动脉支架术后规律服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者进行的12个月随访结果显示，氯吡格雷抵抗患者在临床治疗中再发MACE明显增高。Park等[10]比较了308 例入院行PCI的患者中对氯吡格雷低反应和正常反应的人群，6个月结果显示低反应组中心血管性死亡和总事件发生率均明显高于正常反应组。然而，Mobley等[11]却未发现氯吡格雷反应与临床预后相关。至于氯吡格雷抵抗的形成机制，目前并不十分明确，认为与遗传变异性、患者依从性差、氯吡格雷剂量不足以及细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶相关的药物间相互作用等因素有关[12]。
本研究在对患者2年随访中，MACE共发生79例（26.3%）。进一步对住院时氯吡格雷不同反应两组进行分析，氯吡咯雷抵抗组患者心血管病死亡及再发心绞痛相对非氯吡咯雷抵抗组明显增加，差异有统计学意义，总的MACE发生率两组之间差异有统计学意义（37.5%、22.8%，P=0.032）。采用Cox风险回归模型进一步论证可知，氯吡格雷抵抗患者发生MACE的风险明显增加，氯吡格雷抵抗是老年ACS患者发生MACE的独立危险因素[HR=2.34，95%CI （1.07，4.57），P=0.016]。因此，在ACS患者临床治疗过程中，早期测定ADP诱导的血小板聚集率可客观地反映氯吡格雷药物疗效，对指导临床治疗有一定价值。
本研究人群来自心内科住院老年患者，依从性较好，失访率低，2年中MACE 的发生率也较高，这保证了本研究能够具有较高的统计学效力。但同时，由于研究对象仅仅来自一个中心，且由于基线时并未对ACS 患者进一步分类，患者的基线情况也可能存在差异，因此可能存在一定的偏倚。在将来的研究中，需要进一步改善设计，扩大样本量，并采用合适的统计学方法，以期得到更加可靠的结论。
随着CURE [1]、CREDO [2]等大型试验关键性研究结果的发布，氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗目前已成为急性冠状动脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入患者抗栓治疗的基石。但并非所有患者都能获益[3]，即血小板对氯吡格雷的反应存在个体差异，有专家把这一现象称为氯吡格雷无反应或氯吡格雷低反应，统称为氯吡格雷抵抗，这类患者代表了一组高危患者，具有较高的主要心血管不良事件（MACE）发生率，氯吡格雷抵抗现象目前已成为抗血小板药物治疗关注的焦点，但目前关于老年氯吡格雷抵抗患者MACE的随访资料较少。
本研究以老年ACS患者为研究对象，通过测定服用氯吡格雷前后血小板聚集率的变化区别出氯吡咯雷抵抗患者，并对研究对象进行2年临床随访观察，探讨高龄老年个体对氯吡格雷治疗反应的差异是否与随访期间再发MACE有相关性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2009年1月－2010年12月入住我院心内科病房、临床诊断为ACS的老年患者300例（包括急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死和不稳定型心绞痛），其中男270 例，女30 例；年龄70～95岁，平均（81.3 ± 6.4）岁；所有患者均行冠状动脉造影及支架置入术。入选标准：① 首次服用氯吡格雷，或以前曾服用但已停药至少7 d以上，无氯吡格雷过敏；② 未服用双嘧达莫、噻氯匹定等对血小板功能有一定影响的药物，无严重的肝肾功能损害或合并出血、肿瘤或免疫系统疾病；③ 无严重贫血（血红蛋白＞8 g/L），无明显血小板计数异常（8×109～30×109/L）；④ 病情稳定，服药期间无胸闷、心前区疼痛等，用药剂量稳定；⑤ 患者知情同意。
所有患者在入院即予氯吡格雷负荷剂量300 mg （商品名：波立维，杭州赛诺菲有限公司），继之75 mg，1次/d，至少连续服用1个月。所有患者均可同时服用阿司匹林100 mg，1次/d，其余药物治疗包括低分子肝素、硝酸酯类药物、他汀、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ACEI/ARB）、β受体阻滞剂类等药物由主治医生根据病情决定。记录入选患者的性别、年龄、糖尿病史，服用阿司匹林和他汀类调脂药物等情况，检测服用氯吡格雷前和服用7 d后血小板聚集率的变化。
1.2 方法
所有患者在服用负荷量氯吡格雷300 mg前及连续服用维持剂量75 mg，1次/d，7 d后采集静脉血，检测血小板聚集率。采用光比浊法检测血小板聚集率变化，血小板聚集采用SC 2000测试仪（北京塞科希德科技发展有限公司），所用诱导剂为二磷酸腺苷（ADP，5 μmol/L）。富血小板血浆是通过离心机800 r/min 离心5 min所得；自体贫血小板血浆是将所剩血液再通过离心机3 000 r/min离心5 min所得。分别加入ADP （血浆终浓度5 μmol/L），血小板聚集反应持续5 min，分析参数最大的血小板聚集率，观察两次血小板聚集率的变化情况。
1.3 随访资料
临床MACE随访按照ADP诱导的最大血小板聚集率降低程度（服用氯吡格雷前血小板聚集率减去服药后血小板聚集率）≥10%和＜10%分为非氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷抵抗组。在出院后1、6、12、18、24个月均通过电话和门诊随访患者服用氯吡格雷期间再发MACE的情况，其中再发MACE主要包括下列任一事件的发生：① 心血管病死亡；② 非致死性心肌梗死；③ 再次心绞痛发作入院；④ 缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作；⑤ 急性血栓形成；⑥ 出血并发症。
1.4 统计学方法
采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，计数资料以频数或百分数表示，计量资料以均数±标准差表示，两组间均数比较采用两个独立样本t检验，两组间率的比较采用四格表χ2检验。氯吡格雷抵抗与再发MACE的相关性采用Cox比例风险模型进行多元统计分析，生存分析统计采用Kaplan-Meier法，计算风险比（HR）及其95%置信区间（95%CI），P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
共入选ACS 患者300 例。患者年龄（81.3 ± 6.4）岁；其中，男270例（90.0%）；吸烟者96例（32.0%），饮酒者109例（36.3%），高血压185例（61.7%），糖尿病130 例（43.3%），肾功能不全118例（39.3%），血脂异常86例（28.7%），脑梗死25例（8.3%），有出血史16例（5.3%），失访6例（2.0%）。按照服用氯吡格雷后血小板聚集率降低＜10.0%的标准，共有72例患者为氯吡格雷低反应，发生率为24.0%。按照是否发生氯吡格雷低反应，将患者分为2组，组间的临床特征见表 1。
表1
患者基线临床特征比较
2.2 患者2年内MACE发生情况
300例ACS患者在2年随访中，失访6例，共发生临床事件79例，发生率为26.3%。其中氯吡格雷抵抗患者中猝死3例、根据临床表现不能除外冠状动脉支架内亚急性血栓形成，急性脑卒中4例，心肌梗死3例，不稳定型心绞痛12例；非氯吡格雷抵抗组发生死亡8例，脑卒中9例，心肌梗死9例，不稳定型心绞痛21例，两组之间的差异见表 2。
表2
患者2年主要心血管事件比较[例（%）]
2.3 采用Cox风险回归模型评估氯吡咯雷抵抗与心血管事件的关系
Cox风险回归分析提示氯吡格雷抵抗患者发生MACE的风险明显增加，氯吡格雷抵抗是老年ACS患者发生MACE的独立危险因素，见表 3。
表3
心血管事件的发生率
3 讨论
老年人是心脑血管疾病的高发人群，ACS是威胁老年人生命最常见的疾病，老年人群发生ACS的危险性显著高于年轻人群，及时合理地对老年ACS患者进行诊治是临床医学高度关注的问题。氯吡格雷抗血小板治疗具有良好的安全性和快速抑制血小板聚集的优点，但在临床实践中发现氯吡格雷的疗效人群个体化差异很大，部分患者在服用常规剂量氯吡咯雷后不能达到足够的血小板抑制程度，尤其对于年龄＞75岁的老年患者抗血小板治疗更应该高度个体化。老年人各脏器功能逐渐衰退，对药物的耐受性较差，较其他人群更容易出现药物不良反应，因此需对老年患者抗血小板药物治疗获益及风险进行充分评估。
有研究资料指出氯吡咯雷抵抗的实际发生率约为5%～44% [4]，本研究采用光比浊法测定血小板聚集率来评价老年ACS患者的血小板功能，该方法也是目前临床上检测血小板功能的金标准，在本研究入选的300例患者中，有72例氯吡格雷抵抗患者，发生率为24%，与文献报道相似。大量的研究早已证实，氯吡格雷抵抗与肥胖、糖尿病和肾功能不全之间具有相关性。Geisler等[5]发现，年龄＞65岁、2型糖尿病、肥胖、肾功能衰竭的ACS患者与血小板高聚集率明显相关。Ferreiro等[6]研究发现，2 型糖尿病患者对抗血小板药物的疗效差。Mangiacapra等[7]对285例经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后常规口服氯吡格雷的ACS 患者进行临床研究，通过单变量分析发现，多支病变、肾功能不全、糖尿病和血小板高反应性与围手术期心肌梗死呈正相关。以上各研究与本研究结论相一致，患有糖尿病、肾功能不全及体质量指数增高的老年ACS患者易于发生氯吡格雷抵抗。
氯吡格雷抵抗目前已经成为临床上不可忽略的一个问题，氯吡格雷抵抗与MACE的关系目前临床上存在争议，多项研究倾向于认为氯吡格雷抵抗导致PCI术后血栓形成的风险会大大增加，可能成为MACE复发风险增加的一个标志物[8]。李蕾等[9]对109例冠状动脉支架术后规律服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者进行的12个月随访结果显示，氯吡格雷抵抗患者在临床治疗中再发MACE明显增高。Park等[10]比较了308 例入院行PCI的患者中对氯吡格雷低反应和正常反应的人群，6个月结果显示低反应组中心血管性死亡和总事件发生率均明显高于正常反应组。然而，Mobley等[11]却未发现氯吡格雷反应与临床预后相关。至于氯吡格雷抵抗的形成机制，目前并不十分明确，认为与遗传变异性、患者依从性差、氯吡格雷剂量不足以及细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶相关的药物间相互作用等因素有关[12]。
本研究在对患者2年随访中，MACE共发生79例（26.3%）。进一步对住院时氯吡格雷不同反应两组进行分析，氯吡咯雷抵抗组患者心血管病死亡及再发心绞痛相对非氯吡咯雷抵抗组明显增加，差异有统计学意义，总的MACE发生率两组之间差异有统计学意义（37.5%、22.8%，P=0.032）。采用Cox风险回归模型进一步论证可知，氯吡格雷抵抗患者发生MACE的风险明显增加，氯吡格雷抵抗是老年ACS患者发生MACE的独立危险因素[HR=2.34，95%CI （1.07，4.57），P=0.016]。因此，在ACS患者临床治疗过程中，早期测定ADP诱导的血小板聚集率可客观地反映氯吡格雷药物疗效，对指导临床治疗有一定价值。
本研究人群来自心内科住院老年患者，依从性较好，失访率低，2年中MACE 的发生率也较高，这保证了本研究能够具有较高的统计学效力。但同时，由于研究对象仅仅来自一个中心，且由于基线时并未对ACS 患者进一步分类，患者的基线情况也可能存在差异，因此可能存在一定的偏倚。在将来的研究中，需要进一步改善设计，扩大样本量，并采用合适的统计学方法，以期得到更加可靠的结论。
