引用本文： 赖庆利, 何伟, 原庆会, 李卫, 夏氢, 杨天凤. 右美托咪定对体外循环患者体循环阻力的影响. 华西医学, 2014, 29(8): 1504-1507. doi: 10.7507/1002-0179.20140461 复制
体外循环低温麻醉时，由于机体内环境的急剧变化，即使维持相当的麻醉深度，体外循环中也常出现外周循环阻力（SVR）增加，平均动脉压（MBP）升高等现象[1-3]。若患者体温及红细胞比容（HCT）恒定，心输出量（CO）及心脏功能由人工心泵控制，那么MBP的变化仅取决于SVR的升降[4]。右美托咪定是一种新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感等特性[5-7]。本研究拟利用心脏手术时体外循环手段，观察右美托咪定对体外循环期间MAP的影响，进而判断其对SVR的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年1月－4月风湿性心脏病拟行二尖瓣置换术患者31例，其中男14例，女17例；年龄35～60岁，平均46岁；体质量45～72 kg；美国麻醉医师协会分级Ⅱ或Ⅲ级，心功能Ⅱ或Ⅲ级，初次行心脏手术，无高血压病，无心脏传导阻滞，无甲状腺疾病和外周血管疾病，肝肾功能正常。采用随机数字表法，将患者分为试验组（16例）和对照组（15例）。两组患者术前常规行麻醉处理，待体外循环建立且稳定后，试验组泵入右美托咪定，对照组则泵入等容量生理盐水。比较两组给药后10 min（T1）、20 min（T2）时点的MAP和SVR及皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素浓度。试验期间有使用心血管活性药物的患者退出本试验。两组患者年龄、性别比、体质量、术前HCT、体外循环时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过医院伦理委员会批准，每例患者术前均签署知情同意书。
1.2 麻醉处理及体外循环建立
入室后常规监测心电图（ECG）和脉搏血氧饱和度（SpO2），局部麻醉下行左侧桡动脉穿刺置管监测MAP。
1.2.1 麻醉诱导
两组均分次静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg，舒芬太尼2 μg/kg，维库溴铵0.1 mg/kg，气管插管后机械通气，调节呼吸参数，维持呼气末二氧化碳分压35～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
1.2.2 麻醉维持
丙泊酚3～5 mg/（kg·h）持续泵注，1.0%～1.5%七氟醚吸入，间断静脉注射维库溴铵和舒芬太尼。右侧颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压（CVP），维持CVP≥6 mm Hg。
1.2.3 体外循环建立
以乳酸钠林格液和羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液作为预充液，HCT≥18%。全身肝素化（ACT）＞480 s后，由Sarns 9000型人工心肺机（美国AnnArbor公司），膜式氧合器（广东东莞科威医疗器械有限公司）行体外转流，停止吸入七氟醚。转流期间灌注量2.2～2.4 L/（min·m2），维持MAP 50～80 mm Hg，若MAP＜50 mm Hg或＞80 mm Hg持续3 min以上，分别采用去氧肾上腺素25～100 μg 或酚妥拉明1～3 mg静脉注射纠正。中度低温28～32℃（鼻咽温），低温高钾停跳液主动脉根部灌注。心脏停跳后保持灌注流量2.4 L/ （min·m2），鼻咽温度恒定（波动＜1℃），MAP稳定（波动＜3 mm Hg）5 min，试验组经贮血器静脉端泵入右美托咪定（1.0 μg/kg）10 min，继以0.5 μg/（kg·min）持续输注，对照组泵入等容量生理盐水，给药期间不追加麻醉药物，不使用血管活性药。
1.3 测定指标
采用i-STA血液分析仪（美国Abbott公司）行HCT、电解质、血气分析。分别记录给药前（T0，基础值）及给药后10 min（T1）、20 min（T2）时的MAP，计算SVR=（MAP-CVP）/灌注流量（CO），设体外循环期间CVP为0。记录给药前血管活性药使用情况。经膜式氧合器动脉端抽取血样，用放射免疫法测定皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素的浓度。
1.4 统计学方法
采用SPSS 15.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用重复测量数据的方差分析，计数资料采用Fisher确切概率法，P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较
两组患者给药前后血气分析及电解质均在正常范围内，且差异无统计学意义（P＞0.05）；麻醉开始至试验给药前试验组5例使用了去氧肾上腺素，用量（30.3 ± 3.7）μg，对照组6例，用量（33.7 ± 6.2）μg；试验组4例使用了酚妥拉明，用量（0.6 ± 0.1） mg，对照组5例，用量（0.5 ± 0.2） mg；两组血管活性药物使用量差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.2 血流动力学指标
与T0比较，试验组T1、T2时MAP、SVR下降，对照组MAP、SVR升高（P＜0.05）；两组T1、T2时点MAP、SVR比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
两组患者MAP、SVR的比较（2.3 各时点内分泌激素的比较
试验组T1、T2时点血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素较术前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组T1、T2时点血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素较术前上升，差异有统计学意义（P＜0.05），两组间T1、T2时点血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。
表2
两组不同时点内分泌激素情况比较（3 讨论
体外循环低温麻醉时，机体经历低温、非搏动性灌注、血液稀释，麻醉减浅等内、外环境急剧变化，应激反应强烈。表现为即使维持较深的麻醉，体外循环期间也常常出现SVR增加、MAP升高等现象。外周小动脉收缩，血管阻力增加，可引起器官灌注不良，导致重要脏器功能受损。多数人认为，如体外循环中血压＞80 mm Hg可能加重血液破坏，影响脏器灌注、心肌保护及脑保护的效果[8]。因此，体外循环期间，常需要通过加深麻醉以及使用血管活性药物等措施来调节外周阻力，保护重要脏器的功能[9-11]。
根据公式：SVR=（MAP-CVP）/CO，若患者体温及HCT恒定，CO及心脏功能由人工心泵控制，那么MAP的变化仅取决于SVR的升降，这样通过体外循环手段就可以直观观察某种药物对SVR的影响。右美托咪定是α2高选择性受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经、减少麻醉用药量、稳定血流动力学、呼吸抑制作用轻等优点。通过作用于大脑蓝斑的受体发挥镇静和抗焦虑作用，通过位于脊髓的受体发挥镇痛作用，且该药可弱化机体的应激反应，在镇静、镇痛的同时能维持循环、呼吸的平稳，已广泛应用于临床麻醉和重症监护室镇静[12, 13]。且其应用于心脏手术中，可以稳定血流动力学，保护心肌。本试验将右美托咪定用于体外循环期间，通过体外循环手段，来观察其对外周阻力以及机体应激反应的影响，探讨其发挥器官保护作用的途径。
本研究结果显示，试验组在T1、T2时点MAP均显著低于对照组，MAP的下降是由于使用右美托咪定后引起了SVR下降，表明右美托咪定可以扩张外周阻力血管。一方面，右美托咪啶作用于中枢α2受体，增加脑干蓝斑核副交感神经的输出，减少交感神经输出，降低血压和心率；另一方面，快速输注右美托咪定可激活α2B肾上腺素受体[14]，收缩血管导致一过性高血压。因此，α2肾上腺素受体的净作用是降低血中儿茶酚胺水平，适度降低血压和心率，发挥其稳定循环的作用，保护器官功能。
试验中，试验组在T1、T2时点肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇水平均显著低于对照组同时间点。表明右美托咪定能有效地抑制交感神经过度兴奋，减轻体外循环引起的应激反应，维持患者体外循环期间血流动力学稳定[15, 16]。应激反应是机体受到刺激性伤害或创伤后内分泌和代谢发生改变的统称。应激反应发生时，交感神经兴奋，垂体前叶-肾上腺皮质功能增强，肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能异常活跃，分泌大量的血浆肾上腺素、醛固酮、糖皮质激素，糖皮质激素使血中皮质醇浓度迅速升高，醛固酮、皮质醇的升高与机体应激反应的程度直接相关，是反映机体应激反应较敏感的指标[17]。本研究中对照组应激激素水平进行性升高，MAP、SVR亦呈同步变化，也说明体外循环期间应激反应是引起循环阻力升高的主要原因。研究显示，右美托咪定不影响类固醇激素的生物合成，但与对照组比较，给予右美托咪定的患者会有明显的术中皮质醇水平的降低[18]。这些均支持本研究的结果，即体外循环期间给予右美托咪定可以降低应激反应标志物的水平。
综上所述，体外循环期间给予右美托咪定可以作为心脏手术麻醉的一种有用辅助剂，该药可减轻体外循环引起的血流动力学改变和神经内分泌反应，使体外循环期间SVR降低。下一步研究重点将是探讨右美托咪定用于体外循环对重要脏器的保护作用以及不同心脏手术中应用的安全性及有效性。
体外循环低温麻醉时，由于机体内环境的急剧变化，即使维持相当的麻醉深度，体外循环中也常出现外周循环阻力（SVR）增加，平均动脉压（MBP）升高等现象[1-3]。若患者体温及红细胞比容（HCT）恒定，心输出量（CO）及心脏功能由人工心泵控制，那么MBP的变化仅取决于SVR的升降[4]。右美托咪定是一种新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感等特性[5-7]。本研究拟利用心脏手术时体外循环手段，观察右美托咪定对体外循环期间MAP的影响，进而判断其对SVR的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年1月－4月风湿性心脏病拟行二尖瓣置换术患者31例，其中男14例，女17例；年龄35～60岁，平均46岁；体质量45～72 kg；美国麻醉医师协会分级Ⅱ或Ⅲ级，心功能Ⅱ或Ⅲ级，初次行心脏手术，无高血压病，无心脏传导阻滞，无甲状腺疾病和外周血管疾病，肝肾功能正常。采用随机数字表法，将患者分为试验组（16例）和对照组（15例）。两组患者术前常规行麻醉处理，待体外循环建立且稳定后，试验组泵入右美托咪定，对照组则泵入等容量生理盐水。比较两组给药后10 min（T1）、20 min（T2）时点的MAP和SVR及皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素浓度。试验期间有使用心血管活性药物的患者退出本试验。两组患者年龄、性别比、体质量、术前HCT、体外循环时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过医院伦理委员会批准，每例患者术前均签署知情同意书。
1.2 麻醉处理及体外循环建立
入室后常规监测心电图（ECG）和脉搏血氧饱和度（SpO2），局部麻醉下行左侧桡动脉穿刺置管监测MAP。
1.2.1 麻醉诱导
两组均分次静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg，舒芬太尼2 μg/kg，维库溴铵0.1 mg/kg，气管插管后机械通气，调节呼吸参数，维持呼气末二氧化碳分压35～40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
1.2.2 麻醉维持
丙泊酚3～5 mg/（kg·h）持续泵注，1.0%～1.5%七氟醚吸入，间断静脉注射维库溴铵和舒芬太尼。右侧颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压（CVP），维持CVP≥6 mm Hg。
1.2.3 体外循环建立
以乳酸钠林格液和羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液作为预充液，HCT≥18%。全身肝素化（ACT）＞480 s后，由Sarns 9000型人工心肺机（美国AnnArbor公司），膜式氧合器（广东东莞科威医疗器械有限公司）行体外转流，停止吸入七氟醚。转流期间灌注量2.2～2.4 L/（min·m2），维持MAP 50～80 mm Hg，若MAP＜50 mm Hg或＞80 mm Hg持续3 min以上，分别采用去氧肾上腺素25～100 μg 或酚妥拉明1～3 mg静脉注射纠正。中度低温28～32℃（鼻咽温），低温高钾停跳液主动脉根部灌注。心脏停跳后保持灌注流量2.4 L/ （min·m2），鼻咽温度恒定（波动＜1℃），MAP稳定（波动＜3 mm Hg）5 min，试验组经贮血器静脉端泵入右美托咪定（1.0 μg/kg）10 min，继以0.5 μg/（kg·min）持续输注，对照组泵入等容量生理盐水，给药期间不追加麻醉药物，不使用血管活性药。
1.3 测定指标
采用i-STA血液分析仪（美国Abbott公司）行HCT、电解质、血气分析。分别记录给药前（T0，基础值）及给药后10 min（T1）、20 min（T2）时的MAP，计算SVR=（MAP-CVP）/灌注流量（CO），设体外循环期间CVP为0。记录给药前血管活性药使用情况。经膜式氧合器动脉端抽取血样，用放射免疫法测定皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素的浓度。
1.4 统计学方法
采用SPSS 15.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用重复测量数据的方差分析，计数资料采用Fisher确切概率法，P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较
两组患者给药前后血气分析及电解质均在正常范围内，且差异无统计学意义（P＞0.05）；麻醉开始至试验给药前试验组5例使用了去氧肾上腺素，用量（30.3 ± 3.7）μg，对照组6例，用量（33.7 ± 6.2）μg；试验组4例使用了酚妥拉明，用量（0.6 ± 0.1） mg，对照组5例，用量（0.5 ± 0.2） mg；两组血管活性药物使用量差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.2 血流动力学指标
与T0比较，试验组T1、T2时MAP、SVR下降，对照组MAP、SVR升高（P＜0.05）；两组T1、T2时点MAP、SVR比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
两组患者MAP、SVR的比较（2.3 各时点内分泌激素的比较
试验组T1、T2时点血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素较术前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组T1、T2时点血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素较术前上升，差异有统计学意义（P＜0.05），两组间T1、T2时点血浆皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。
表2
两组不同时点内分泌激素情况比较（3 讨论
体外循环低温麻醉时，机体经历低温、非搏动性灌注、血液稀释，麻醉减浅等内、外环境急剧变化，应激反应强烈。表现为即使维持较深的麻醉，体外循环期间也常常出现SVR增加、MAP升高等现象。外周小动脉收缩，血管阻力增加，可引起器官灌注不良，导致重要脏器功能受损。多数人认为，如体外循环中血压＞80 mm Hg可能加重血液破坏，影响脏器灌注、心肌保护及脑保护的效果[8]。因此，体外循环期间，常需要通过加深麻醉以及使用血管活性药物等措施来调节外周阻力，保护重要脏器的功能[9-11]。
根据公式：SVR=（MAP-CVP）/CO，若患者体温及HCT恒定，CO及心脏功能由人工心泵控制，那么MAP的变化仅取决于SVR的升降，这样通过体外循环手段就可以直观观察某种药物对SVR的影响。右美托咪定是α2高选择性受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经、减少麻醉用药量、稳定血流动力学、呼吸抑制作用轻等优点。通过作用于大脑蓝斑的受体发挥镇静和抗焦虑作用，通过位于脊髓的受体发挥镇痛作用，且该药可弱化机体的应激反应，在镇静、镇痛的同时能维持循环、呼吸的平稳，已广泛应用于临床麻醉和重症监护室镇静[12, 13]。且其应用于心脏手术中，可以稳定血流动力学，保护心肌。本试验将右美托咪定用于体外循环期间，通过体外循环手段，来观察其对外周阻力以及机体应激反应的影响，探讨其发挥器官保护作用的途径。
本研究结果显示，试验组在T1、T2时点MAP均显著低于对照组，MAP的下降是由于使用右美托咪定后引起了SVR下降，表明右美托咪定可以扩张外周阻力血管。一方面，右美托咪啶作用于中枢α2受体，增加脑干蓝斑核副交感神经的输出，减少交感神经输出，降低血压和心率；另一方面，快速输注右美托咪定可激活α2B肾上腺素受体[14]，收缩血管导致一过性高血压。因此，α2肾上腺素受体的净作用是降低血中儿茶酚胺水平，适度降低血压和心率，发挥其稳定循环的作用，保护器官功能。
试验中，试验组在T1、T2时点肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇水平均显著低于对照组同时间点。表明右美托咪定能有效地抑制交感神经过度兴奋，减轻体外循环引起的应激反应，维持患者体外循环期间血流动力学稳定[15, 16]。应激反应是机体受到刺激性伤害或创伤后内分泌和代谢发生改变的统称。应激反应发生时，交感神经兴奋，垂体前叶-肾上腺皮质功能增强，肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能异常活跃，分泌大量的血浆肾上腺素、醛固酮、糖皮质激素，糖皮质激素使血中皮质醇浓度迅速升高，醛固酮、皮质醇的升高与机体应激反应的程度直接相关，是反映机体应激反应较敏感的指标[17]。本研究中对照组应激激素水平进行性升高，MAP、SVR亦呈同步变化，也说明体外循环期间应激反应是引起循环阻力升高的主要原因。研究显示，右美托咪定不影响类固醇激素的生物合成，但与对照组比较，给予右美托咪定的患者会有明显的术中皮质醇水平的降低[18]。这些均支持本研究的结果，即体外循环期间给予右美托咪定可以降低应激反应标志物的水平。
综上所述，体外循环期间给予右美托咪定可以作为心脏手术麻醉的一种有用辅助剂，该药可减轻体外循环引起的血流动力学改变和神经内分泌反应，使体外循环期间SVR降低。下一步研究重点将是探讨右美托咪定用于体外循环对重要脏器的保护作用以及不同心脏手术中应用的安全性及有效性。
