引用本文： 刘俊峰, 谭朝晖, 李星智, 迟宁, 李三祥. 经尿道电切术后早期与延期开始膀胱灌注治疗腺性膀胱炎的疗效比较. 华西医学, 2014, 29(10): 1841-1844. doi: 10.7507/1002-0179.20140561 复制
目前对于有症状腺性膀胱炎的处理，主要包括单纯膀胱腔内灌药、单纯膀胱腔内手术及腔内手术后灌药3种治疗方法。而多数学者认为，对于有症状的患者，单纯膀胱腔内灌药或单纯经尿道电灼治疗的方法不可取，而经尿道电切术（TUR）后膀胱灌注治疗效果最好[1]。但现行的术后膀胱灌注治疗方案尚无统一标准，而初次灌注的开始时间是否会对治疗产生影响，目前尚无结论。本研究对2007年2月－2012年4月期间在我院住院治疗的96例有症状腺性膀胱炎患者的临床资料进行回顾性分析，以评价TUR术后膀胱灌注开始时间不同对疗效及不良反应发生率的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组共95例患者，男16例，女79例，年龄（45.46 ± 14.99）岁。临床症状表现为不同程度的尿路刺激症状，且常规抗感染治疗无明显效果者75例，血尿者27例（其中肉眼血尿18 例，镜下血尿9例），伴有不同程度的会阴部、下腹部胀痛不适者21例，排尿困难者6例。膀胱镜检查病变位于三角区者56例，位于膀胱颈部及后尿道者31例，病变同时存在于三角、膀胱颈部及后尿道者或超出以上部位而波及输尿管口者9例。所有患者均行膀胱镜检查及活体组织检查（活检），证实为腺性膀胱炎，术后病理诊断亦均为腺性膀胱炎。根据TUR术后灌注开始时间分为2组，A组术后24 h内开始灌注，B组和1周开始灌注。A组37例，男6例，女31例，年龄（42.22 ± 14.44）岁；B组58例，男10例，女48例，年龄（46.24 ± 15.66）岁。两组性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 治疗及随访
所有患者均行经TUR，手术切除的范围包括：病变黏膜及固有层，深度达正常的肌层，范围包括周围正常黏膜约1 cm。对合并前列腺增生者及女性尿道外口畸形或其他病变，常引起尿流不畅或易患尿路感染者，在手术过程中一并处理。
A组术后24 h内开始灌注，B组术后1周开始灌注，首次灌注后继续灌注方案为：1次/周，共8次后改为1次/月，持续时间5～10个月；灌注药物为吡柔比星粉针30 mg，以5%葡萄糖溶液40 mL稀释，排空膀胱后行药物灌注并保留30 min后排出。
患者术后随访时间均达12个月以上，每3～6个月行1次膀胱镜检查，随访期间至少有1次血、尿常规和肝肾功能、心肌酶检查。对比分析两组灌药后随访情况。
1.3 疗效判断
将膀胱镜检查、组织活检、尿常规和临床症状的改善作为疗效判断标准。膀胱镜检查及组织活检、尿常规均正常、临床症状完全消失者为治愈；膀胱镜检查可见膀胱三角区或颈部黏膜有轻度充血、少许滤泡，组织活检正常、尿常规检查偶有镜下血尿、症状基本消失或偶有尿路刺激症状者为好转；膀胱镜检查可见异常黏膜，组织活检报告腺性膀胱炎、症状未明显改善或改善后症状复发为无效。本研究中将治愈或好转后再次膀胱镜检查时组织活检报告腺性膀胱炎者视为复发，治愈与好转之和为总有效。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，组间比较采用χ2检验，以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
所有患者手术均获成功，术后随访12～16个月。A、B两组组间比较，两组治愈率、好转率及局部不良反应发生率间的差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组总有效率间的差异有统计学意义（P＜0.05）；两组复发率间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。复发者再行TUR手术治疗，术后依原法膀胱灌注。
表1
两组灌注治疗后情况比较[例（%）]
灌注期间，所有患者无严重不良反应出现，用药前后患者血常规、肝肾功能及心电图无显著性变化。局部不良反应主要为膀胱刺激征、血尿和膀胱区疼痛不适。随访期间，两组患者均未出现尿道狭窄、继发性出血及顽固性膀胱痉挛。
3 讨论
腺性膀胱炎是一种特殊类型的膀胱移行上皮化生和（或）增殖性病变，由von Limbeck于1887年首次报道[2]，其临床表现无特征性，主要表现为尿频、尿痛、下腹及会阴痛、排尿困难及血尿，治疗后易复发。目前对腺性膀胱炎的发病机制仍未明了，多数学者认为其与膀胱的反复感染、结石、梗阻疾病相关，也可能与内分泌改变、毒性代谢产物、变态反应、化生等有关[3]。近年来国内外腺性膀胱炎的发病率呈明显上升的趋势[4]，使得该病已经成为泌尿外科的常见疾病。而对于腺性膀胱炎的治疗，目前尚无特效方法，争议较多[5]。单纯用抗生素治疗已被证实对此病完全无效[6]。现行对于有症状腺性膀胱炎的治疗方法，主要包括单纯膀胱腔内灌药、单纯膀胱腔内手术及腔内手术后灌药3种。
单纯膀胱腔内灌药治疗，未切除已形成的病灶，且无法同时去除感染、结石、梗阻等病因，所以不能达到理想的治疗效果，复发率较高。外科治疗后复发率也较高[7]，原因是手术切除范围虽然超过病变边缘1 cm，深度达黏膜下层[8]，并可以同时去除感染、结石、梗阻等病因，但因其只能切除肉眼可见病变，容易遗漏肉眼看不到的微小病变。由于腺性膀胱炎具有多中心性的特点，TUR只能切除肉眼观察到的部分病变组织[9]，极易有残留微小病灶，成为日后复发的隐患，并且腺性膀胱炎被认为是一种潜在的癌前病变[10]，而术后膀胱灌注抗肿瘤药物可使高浓度的药物直接与病变细胞接触，既可清除残存病灶，又可预防复发及恶变[11]。故而多数学者认为，腺性膀胱炎术后联合膀胱药物灌注具有良好的效果[12-14]。
现行术后膀胱灌注方案尚无统一标准，目前多数学者倾向于采用浅表膀胱癌治疗方案：经TUR切除病变组织，联合术后长期多次化学疗法（化疗）药物膀胱灌注，定期膀胱经镜复查[15]。腺性膀胱炎是一种黏膜增殖性病变，而增殖性病变的形成与肿瘤的转化发展过程可能存在相同的基因调控机制，这可能是膀胱肿瘤术后膀胱内灌注化疗药物同样对腺性膀胱炎有效的原因[16]。而术后灌注的开始时间亦无统一标准。多数报道为术后1周开始灌注，效果满意。有报道采用术中即刻膀胱灌注化疗，并且按非肌层浸润性膀胱癌电切术后标准膀胱灌注化疗方案，为期1年，定期行膀胱镜检查，疗效较为满意[17]。也有报道术后24 h内即开始灌注治疗，取得满意疗效[18]。本研究两组均采用长期多次灌注方法，A 组于术后24 h内即开始膀胱灌注，B组术后1周开始灌注。两者比较，前者在总有效率及复发率方面均优于后者。分析其原因可能是由于吡柔比星通过抑制DNA的复制和转录，终止细胞周期，进而杀灭化生的尿路上皮细胞。而TUR术后异形细胞增生活跃，术后即刻灌注可使高浓度的药物直接与术区残留病变细胞接触，可提升吡柔比星对异形细胞的杀伤能力，更有效清除残存病灶，从而提升效果降低复发率。
TUR被认为是目前治疗腺性膀胱炎较理想的手术治疗方法。术中应尽可能均匀、彻底地切除病变组织，包括病变组织周围2 cm的正常膀胱黏膜组织，深达肌层。并同时去除感染、结石、梗阻等病因，但需注意避免损伤输尿管开口并且确切止血。在本研究中，对合并前列腺增生及女性尿道外口畸形或其他病变，而易引起尿流不畅或易患尿路感染者，在手术过程中一并处理，从而消除病因，提高疗效，降低复发率。
理想的膀胱灌注药物应该对膀胱内异常增生的细胞敏感性高，而全身吸收量少，不良反应少。本研究使用细胞毒药物吡柔比星作为灌注药物，吡柔比星是新一代半合成蒽环类抗肿瘤药物，体内试验发现吡柔比星膀胱内灌注能迅速被膀胱黏膜吸收，在上皮内达到有效药物浓度，10 min后药物可达到黏膜固有层深层，而全身吸收量小，不良反应轻[19]。其膀胱灌注的局部不良反应主要为化学性膀胱炎，表现为膀胱刺激征、血尿和膀胱区疼痛不适，而尿道狭窄及顽固性膀胱痉挛发生率较低。因其相对分子质量大，经膀胱灌注吸收入血量少，全身性不良反应如心脏毒性、肝肾功能损害及白细胞降低等发生率较低。本研究两组患者灌注期间，两组局部不良反应发生率相近，未出现上述全身不良反应，亦无严重局部不良反应出现。对于出现化学性膀胱炎的部分患者，经短期对症处理后缓解，患者均可耐受，从而未影响治疗。
由于腺性膀胱炎易复发，影响患者的生活质量，患者常伴有焦虑、抑郁失眠等症状。所以在对腺性膀胱炎的患者治疗过程中，应对其进行个体化的心理疏导，帮助其树立信心，必要时给予药物抗焦虑治疗，这些措施会对治疗效果起到促进作用。本研究中有5例患者伴有焦虑、抑郁症状，均较轻，对其进行针对性心理疏导后症状缓解，未进行药物抗焦虑治疗。
腺性膀胱炎有膀胱内多中心性发病的特点，容易复发，且有恶变倾向，所以随访、复查就显得格外重要。应定期随访，其中行膀胱镜检查最为重要，但关于腺性膀胱炎术后随访方案，目前尚无统一标准，多数学者认为应每3～6个月行1次膀胱镜检查，随访期间至少有1次血、尿常规和肝肾功能、心肌酶检查。本研究纳入的患者均参照此随访方案完成随访。
综上，术后早期（24 h内）行膀胱灌注治疗可提高疗效，降低复发率，而不良反应不增加。因本研究为回顾性研究，且病例数较少，随访时间短，故仍需大量多中心、大样本、长时间随访的随机对照试验进一步论证。
目前对于有症状腺性膀胱炎的处理，主要包括单纯膀胱腔内灌药、单纯膀胱腔内手术及腔内手术后灌药3种治疗方法。而多数学者认为，对于有症状的患者，单纯膀胱腔内灌药或单纯经尿道电灼治疗的方法不可取，而经尿道电切术（TUR）后膀胱灌注治疗效果最好[1]。但现行的术后膀胱灌注治疗方案尚无统一标准，而初次灌注的开始时间是否会对治疗产生影响，目前尚无结论。本研究对2007年2月－2012年4月期间在我院住院治疗的96例有症状腺性膀胱炎患者的临床资料进行回顾性分析，以评价TUR术后膀胱灌注开始时间不同对疗效及不良反应发生率的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组共95例患者，男16例，女79例，年龄（45.46 ± 14.99）岁。临床症状表现为不同程度的尿路刺激症状，且常规抗感染治疗无明显效果者75例，血尿者27例（其中肉眼血尿18 例，镜下血尿9例），伴有不同程度的会阴部、下腹部胀痛不适者21例，排尿困难者6例。膀胱镜检查病变位于三角区者56例，位于膀胱颈部及后尿道者31例，病变同时存在于三角、膀胱颈部及后尿道者或超出以上部位而波及输尿管口者9例。所有患者均行膀胱镜检查及活体组织检查（活检），证实为腺性膀胱炎，术后病理诊断亦均为腺性膀胱炎。根据TUR术后灌注开始时间分为2组，A组术后24 h内开始灌注，B组和1周开始灌注。A组37例，男6例，女31例，年龄（42.22 ± 14.44）岁；B组58例，男10例，女48例，年龄（46.24 ± 15.66）岁。两组性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 治疗及随访
所有患者均行经TUR，手术切除的范围包括：病变黏膜及固有层，深度达正常的肌层，范围包括周围正常黏膜约1 cm。对合并前列腺增生者及女性尿道外口畸形或其他病变，常引起尿流不畅或易患尿路感染者，在手术过程中一并处理。
A组术后24 h内开始灌注，B组术后1周开始灌注，首次灌注后继续灌注方案为：1次/周，共8次后改为1次/月，持续时间5～10个月；灌注药物为吡柔比星粉针30 mg，以5%葡萄糖溶液40 mL稀释，排空膀胱后行药物灌注并保留30 min后排出。
患者术后随访时间均达12个月以上，每3～6个月行1次膀胱镜检查，随访期间至少有1次血、尿常规和肝肾功能、心肌酶检查。对比分析两组灌药后随访情况。
1.3 疗效判断
将膀胱镜检查、组织活检、尿常规和临床症状的改善作为疗效判断标准。膀胱镜检查及组织活检、尿常规均正常、临床症状完全消失者为治愈；膀胱镜检查可见膀胱三角区或颈部黏膜有轻度充血、少许滤泡，组织活检正常、尿常规检查偶有镜下血尿、症状基本消失或偶有尿路刺激症状者为好转；膀胱镜检查可见异常黏膜，组织活检报告腺性膀胱炎、症状未明显改善或改善后症状复发为无效。本研究中将治愈或好转后再次膀胱镜检查时组织活检报告腺性膀胱炎者视为复发，治愈与好转之和为总有效。
1.4 统计学方法
采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，组间比较采用χ2检验，以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
所有患者手术均获成功，术后随访12～16个月。A、B两组组间比较，两组治愈率、好转率及局部不良反应发生率间的差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组总有效率间的差异有统计学意义（P＜0.05）；两组复发率间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。复发者再行TUR手术治疗，术后依原法膀胱灌注。
表1
两组灌注治疗后情况比较[例（%）]
灌注期间，所有患者无严重不良反应出现，用药前后患者血常规、肝肾功能及心电图无显著性变化。局部不良反应主要为膀胱刺激征、血尿和膀胱区疼痛不适。随访期间，两组患者均未出现尿道狭窄、继发性出血及顽固性膀胱痉挛。
3 讨论
腺性膀胱炎是一种特殊类型的膀胱移行上皮化生和（或）增殖性病变，由von Limbeck于1887年首次报道[2]，其临床表现无特征性，主要表现为尿频、尿痛、下腹及会阴痛、排尿困难及血尿，治疗后易复发。目前对腺性膀胱炎的发病机制仍未明了，多数学者认为其与膀胱的反复感染、结石、梗阻疾病相关，也可能与内分泌改变、毒性代谢产物、变态反应、化生等有关[3]。近年来国内外腺性膀胱炎的发病率呈明显上升的趋势[4]，使得该病已经成为泌尿外科的常见疾病。而对于腺性膀胱炎的治疗，目前尚无特效方法，争议较多[5]。单纯用抗生素治疗已被证实对此病完全无效[6]。现行对于有症状腺性膀胱炎的治疗方法，主要包括单纯膀胱腔内灌药、单纯膀胱腔内手术及腔内手术后灌药3种。
单纯膀胱腔内灌药治疗，未切除已形成的病灶，且无法同时去除感染、结石、梗阻等病因，所以不能达到理想的治疗效果，复发率较高。外科治疗后复发率也较高[7]，原因是手术切除范围虽然超过病变边缘1 cm，深度达黏膜下层[8]，并可以同时去除感染、结石、梗阻等病因，但因其只能切除肉眼可见病变，容易遗漏肉眼看不到的微小病变。由于腺性膀胱炎具有多中心性的特点，TUR只能切除肉眼观察到的部分病变组织[9]，极易有残留微小病灶，成为日后复发的隐患，并且腺性膀胱炎被认为是一种潜在的癌前病变[10]，而术后膀胱灌注抗肿瘤药物可使高浓度的药物直接与病变细胞接触，既可清除残存病灶，又可预防复发及恶变[11]。故而多数学者认为，腺性膀胱炎术后联合膀胱药物灌注具有良好的效果[12-14]。
现行术后膀胱灌注方案尚无统一标准，目前多数学者倾向于采用浅表膀胱癌治疗方案：经TUR切除病变组织，联合术后长期多次化学疗法（化疗）药物膀胱灌注，定期膀胱经镜复查[15]。腺性膀胱炎是一种黏膜增殖性病变，而增殖性病变的形成与肿瘤的转化发展过程可能存在相同的基因调控机制，这可能是膀胱肿瘤术后膀胱内灌注化疗药物同样对腺性膀胱炎有效的原因[16]。而术后灌注的开始时间亦无统一标准。多数报道为术后1周开始灌注，效果满意。有报道采用术中即刻膀胱灌注化疗，并且按非肌层浸润性膀胱癌电切术后标准膀胱灌注化疗方案，为期1年，定期行膀胱镜检查，疗效较为满意[17]。也有报道术后24 h内即开始灌注治疗，取得满意疗效[18]。本研究两组均采用长期多次灌注方法，A 组于术后24 h内即开始膀胱灌注，B组术后1周开始灌注。两者比较，前者在总有效率及复发率方面均优于后者。分析其原因可能是由于吡柔比星通过抑制DNA的复制和转录，终止细胞周期，进而杀灭化生的尿路上皮细胞。而TUR术后异形细胞增生活跃，术后即刻灌注可使高浓度的药物直接与术区残留病变细胞接触，可提升吡柔比星对异形细胞的杀伤能力，更有效清除残存病灶，从而提升效果降低复发率。
TUR被认为是目前治疗腺性膀胱炎较理想的手术治疗方法。术中应尽可能均匀、彻底地切除病变组织，包括病变组织周围2 cm的正常膀胱黏膜组织，深达肌层。并同时去除感染、结石、梗阻等病因，但需注意避免损伤输尿管开口并且确切止血。在本研究中，对合并前列腺增生及女性尿道外口畸形或其他病变，而易引起尿流不畅或易患尿路感染者，在手术过程中一并处理，从而消除病因，提高疗效，降低复发率。
理想的膀胱灌注药物应该对膀胱内异常增生的细胞敏感性高，而全身吸收量少，不良反应少。本研究使用细胞毒药物吡柔比星作为灌注药物，吡柔比星是新一代半合成蒽环类抗肿瘤药物，体内试验发现吡柔比星膀胱内灌注能迅速被膀胱黏膜吸收，在上皮内达到有效药物浓度，10 min后药物可达到黏膜固有层深层，而全身吸收量小，不良反应轻[19]。其膀胱灌注的局部不良反应主要为化学性膀胱炎，表现为膀胱刺激征、血尿和膀胱区疼痛不适，而尿道狭窄及顽固性膀胱痉挛发生率较低。因其相对分子质量大，经膀胱灌注吸收入血量少，全身性不良反应如心脏毒性、肝肾功能损害及白细胞降低等发生率较低。本研究两组患者灌注期间，两组局部不良反应发生率相近，未出现上述全身不良反应，亦无严重局部不良反应出现。对于出现化学性膀胱炎的部分患者，经短期对症处理后缓解，患者均可耐受，从而未影响治疗。
由于腺性膀胱炎易复发，影响患者的生活质量，患者常伴有焦虑、抑郁失眠等症状。所以在对腺性膀胱炎的患者治疗过程中，应对其进行个体化的心理疏导，帮助其树立信心，必要时给予药物抗焦虑治疗，这些措施会对治疗效果起到促进作用。本研究中有5例患者伴有焦虑、抑郁症状，均较轻，对其进行针对性心理疏导后症状缓解，未进行药物抗焦虑治疗。
腺性膀胱炎有膀胱内多中心性发病的特点，容易复发，且有恶变倾向，所以随访、复查就显得格外重要。应定期随访，其中行膀胱镜检查最为重要，但关于腺性膀胱炎术后随访方案，目前尚无统一标准，多数学者认为应每3～6个月行1次膀胱镜检查，随访期间至少有1次血、尿常规和肝肾功能、心肌酶检查。本研究纳入的患者均参照此随访方案完成随访。
综上，术后早期（24 h内）行膀胱灌注治疗可提高疗效，降低复发率，而不良反应不增加。因本研究为回顾性研究，且病例数较少，随访时间短，故仍需大量多中心、大样本、长时间随访的随机对照试验进一步论证。
