引用本文： 刘伟, 李云伟, 左艳艳, 康焰. 选择性口咽腔脱污染对呼吸机相关性肺炎预防作用的系统评价. 华西医学, 2014, 29(10): 1849-1854. doi: 10.7507/1002-0179.20140563 复制
呼吸机相关性肺炎（VAP）是指接受机械通气超过48 h的患者新发的感染性肺实质炎症，是最为常见的医院获得性感染之一，仅次于尿路感染位居第二[1]。重症患者中，VAP发生率约为10%～20%，病死率为24%～50%，其中多重耐药菌感染者病死率高达76%，并且可导致患者住院时间延长，医疗费用增加[1-3]。VAP病原体近60%为G-菌[2]，消化道是人体最大的细菌库，人们猜测细菌移位可能是VAP发生的主要原因之一。于是1971年van der Waaj等[4]首次提出选择性消化道去污（SDD）的概念，通过口咽部、胃肠道局部外用不可吸收的抗菌药物及静脉输注抗生素等形式选择性清除肠道内可能致病的G-菌及其他病原体，防止细菌移位，达到预防感染的目的。SDD可降低VAP的发生，对病死率方面研究结果报道不一[5-8]，而SDD导致耐药菌出现的问题成为人们的主要担忧之一[9, 10]。2009年对英国274家重症监护病房（ICU）进行SDD临床应用情况的问卷调查，192家ICU给予了回复，结果显示：182家ICU并未将SDD应用于临床，究其原因：认为SDD无效或无足够的证据证明其有效者占51%，而47%的ICU担心其相关的细菌耐药问题；仅10家ICU使用SDD，其中3家常规应用于机械通气患者[11]。SDD应用的临床效果以及耐药菌的产生限制了其在临床中的广泛应用。
然而随着研究的深入人们发现，与胃部定植的细菌相比，口咽腔定植的细菌与VAP的发生关系更为密切，正常情况下口咽腔有大约500种细菌定植，在机械通气情况下，呼吸道清除病原体的能力下降以及病原微生物在气道内黏附能力增强进而移位成为VAP的致病菌[12-14]。因此人们尝试使用口咽腔脱污染（SOD）的方法预防VAP的发生。所谓SOD是SDD的组成部分之一，仅仅口咽部局部使用不可吸收的抗菌药物预防上呼吸道细菌移位。SOD能否降低机械通气患者VAP的发生率，改善预后，目前研究结论尚存有争议[15-19]。鉴于此，我们进行了此项关于SOD对VAP预防作用的系统评价，以期对临床工作有所帮助。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：纳入随机对照试验（RCT）。② 研究对象：年龄≥18岁的机械通气患者。③ 干预措施：SOD组为口咽腔使用抗菌药物，对照组为口咽腔使用安慰剂或生理盐水。④ 结局指标：主要结局指标为VAP的发生率；次要结局指标为全因病死率、ICU住院时间及机械通气时间；其他指标为SOD相关的并发症发生情况（如耐药菌的产生、化学性口腔黏膜炎）。
1.1.2 排除标准
胃肠道或者静脉输注抗菌药物者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国期刊全文数据库和Cochrane图书馆临床对照试验资料库，检索时间均从建库至2013年9月。英文检索词包括：“selective oropharyngeal decontamination”、“selective decontamination”、“oropharyngeal decontamination”、“oral decontamination”、“ventilator-associated pneumonia”、“ventilator-associated”、“pneumonia”；中文检索词包括：“选择性口咽腔脱污染”、“口咽腔去污”、“呼吸机相关性肺炎”、“呼吸机相关”；同时对检索到的文献的参考文献进行手工检索。检索过程无语种限制，但有限定条件，英文为“randomized controlled trial”、“humans”，中文限定于“随机对照试验”以及“人类”。
PubMed检索策略如下：
#1 humans [MeSH Terms]
#2 "1996"[PDAT] : "2011/10" [PDAT]
#3 #1 and #2
#4 randomized controlled trial [ptyp]
#5 randomized [tiab]
#6 #4 or #5
#7 selective oropharyngeal decontamination [tiab]
#8 selective decontamination [tiab]
#9 oropharyngeal decontamination [tiab]
#10 oral decontamination [tiab]
#11 #7 or #8 or #9 or #10
#12 ventilator-associated pneumonia [tiab]
#13 pneumonia [tiab]
#14 #12 or #13
#15 #3 and #6 and #11 and #14
1.3 质量评价
按照Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险评估标准对纳入RCT的质量进行评价。评价内容包括：① 随机分配方法是否正确；② 是否实施分配方案隐藏；③ 是否采用盲法；④ 结果数据是否完整；⑤ 有无选择性报告研究结果所致偏倚；⑥ 有无其他偏倚来源。
1.4 资料提取
由2名研究人员按照纳入标准与排除标准独立筛选文献，用事先设计的患者资料提取表格提取信息，包括纳入研究的一般特征（出版年份、国家、纳入患者性别、年龄等基线资料）、研究对象的纳入及排除标准、两组的干预措施、VAP的诊断标准、VAP发生率、全因病死率、ICU住院时间及机械通气时间，同时仔细查找SOD相关的安全性的数据，并逐一交叉核对。如遇分歧，则通过第三方专家讨论解决。如研究报告的资料不全，则进一步与该研究作者联系获取，若最终未获得相关数据，则剔除该项研究。
1.5 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1统计软件进行分析。计数资料采用相对危险度（RR）及95%置信区间（95%CI）为其效应量；计量资料采用标准化均数差（SMD）及其95%CI为其统计量。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，若异质性检验无统计学意义（I2＜50%，P＞0.10），采用固定效应模型进行Meta分析；当异质性检验有统计学意义（I2≥50%，P≤0.10），采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过计算机检索及手工检索，根据纳入、排除标准严格筛选，最终纳入10个RCT[15-24]。检索及筛选流程见图 1。
图1
文献检索及筛选流程
2.2 纳入研究特征和方法学质量评价
纳入的10项RCT [15-24]（总计2 791例患者）均描述SOD组和对照组基线资料相似、具有可比性，纳入研究的基本特征见表 1。对纳入的研究进行方法学质量评价并分别进行质量等级的划分，其结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 VAP发生率
9个RCT研究[15-22, 24]比较了SOD组和对照组VAP的发生率，共计2 597例患者，纳入研究VAP诊断标准相似（表 1）。各研究间无统计学异质性（P=0.23，I2=24%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，SOD组VAP发生率明显降低，差异有统计学意义[RR=0.53，95%CI（0.43，0.65），P＜0.000 01]。见图 2。
图2
SOD组和对照组VAP发生率比较的森林图
2.3.2 全因病死率
8个RCT研究[15-19, 21, 23, 24]对SOD组和对照组病死率的发生情况进行了比较。各研究间无统计学异质性（P=0.18，I2=31%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，两组全因病死率差异无统计学意义[RR=0.89，95%CI（0.73，1.10），P=0.28]。见图 3。
图3
SOD组和对照组全因病死率比较的森林图
2.3.3 机械通气时间的比较
有5个RCT研究[16, 18, 19, 20, 24]报道了机械通气时间。各研究间无统计学异质性（P=0.16，I2=40%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，SOD并不能有效缩短机械通气患者的机械通气时间，两组差异无统计学意义[SMD=0.04，95%CI（-0.10，0.19），P=0.57）。见图 4。
图4
SOD组和对照组机械通气时间比较的森林图
2.3.4 ICU住院时间的比较
7个RCT研究[15, 16, 18-21, 24]对两组ICU住院时间进行了比较。该7个研究异质性较大（P＜0.000 01，I2=91%），选择随机效应模型进行Meta分析，结果提示：SOD并不能有效缩短ICU住院时间，两组差异无统计学意义[SMD=-0.18，95%CI（-0.50，0.15），P=0.28]。见图 5。
图5
SOD组和对照组ICU住院时间比较的森林图
2.3.5 SOD组和对照组并发症发生情况
仅1个研究报道SOD组药物和对照组安慰剂口感较差（3/98，5/96）[23]；1个研究报道对口腔黏膜有刺激作用（10/102，1/105）[22]；但纳入的10个RCT研究均无SOD相关耐药菌株等严重并发症出现，因此SOD在临床上应用相对安全。
2.4 发表偏倚
根据主要结局指标两组VAP发生率绘制漏斗图（图 6），其图形不对称，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较大。
图6
VAP发生率纳入研究的漏斗图
3 讨论
我们系统评价了目前将SOD作为VAP预防措施应用于机械通气患者的研究，共纳入10个RCT[15-24]，共计2 791例患者，Meta分析结果提示：SOD可降低机械通气患者VAP的发生率[RR=0.53，95%CI（0.43，0.65），P＜0.000 01]，但对病死率的改善无作用，也不能缩短ICU住院时间及机械通气时间。
SOD对VAP的预防作用的纳入人群大多数为ICU患者，因ICU患者病情危重，是医院获得性感染发生的高危人群，一旦发生VAP，与未发生者相比其病死率可能成倍增加，若VAP预防措施安全有效，则可使重症患者从中受益[3]。本Meta分析纳入研究中SOD实施最常用的药物为氯已定，最适浓度及每天使用频率仍未统一，浓度低至0.12%，最高到2%，使用频率波动在2～6次/d之间。氯已定对口腔黏膜的刺激作用可能与所用浓度有一定的关系，纳入的10项研究中仅1项研究出现[22]，其使用的浓度为2%氯已定，低浓度对VAP的预防作用不能很好发挥，相对高浓度可能会增加其相关并发症的发生率，因此最适的浓度仍需要进一步地探讨；至于每日使用频率，增加频率是否可在降低VAP、改善临床预后上获得益处，目前还没有足够的证据证明这一点，需要开展设计完善的、多中心、大样本、深入的RCT来证实。
纳入的10项RCT研究[15-24]其质量参差不齐，部分研究随机方法不清楚，分配隐匿不明确，未使用盲法或者单盲，可能产生选择、实施和结果测量的偏倚，纳入样本量差异较大，几十至几百例不等，总体样本量偏小，针对VAP发生率纳入的研究做的漏斗图显示图形底部不对称，且纳入的研究较少，尚不能认为发表偏倚小；但是从纳入文献的质量评价上讲按照Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险评估标准，多数质量偏倚风险较小，可能该Meta分析仍具有一定程度上的指导意义。
呼吸机相关性肺炎（VAP）是指接受机械通气超过48 h的患者新发的感染性肺实质炎症，是最为常见的医院获得性感染之一，仅次于尿路感染位居第二[1]。重症患者中，VAP发生率约为10%～20%，病死率为24%～50%，其中多重耐药菌感染者病死率高达76%，并且可导致患者住院时间延长，医疗费用增加[1-3]。VAP病原体近60%为G-菌[2]，消化道是人体最大的细菌库，人们猜测细菌移位可能是VAP发生的主要原因之一。于是1971年van der Waaj等[4]首次提出选择性消化道去污（SDD）的概念，通过口咽部、胃肠道局部外用不可吸收的抗菌药物及静脉输注抗生素等形式选择性清除肠道内可能致病的G-菌及其他病原体，防止细菌移位，达到预防感染的目的。SDD可降低VAP的发生，对病死率方面研究结果报道不一[5-8]，而SDD导致耐药菌出现的问题成为人们的主要担忧之一[9, 10]。2009年对英国274家重症监护病房（ICU）进行SDD临床应用情况的问卷调查，192家ICU给予了回复，结果显示：182家ICU并未将SDD应用于临床，究其原因：认为SDD无效或无足够的证据证明其有效者占51%，而47%的ICU担心其相关的细菌耐药问题；仅10家ICU使用SDD，其中3家常规应用于机械通气患者[11]。SDD应用的临床效果以及耐药菌的产生限制了其在临床中的广泛应用。
然而随着研究的深入人们发现，与胃部定植的细菌相比，口咽腔定植的细菌与VAP的发生关系更为密切，正常情况下口咽腔有大约500种细菌定植，在机械通气情况下，呼吸道清除病原体的能力下降以及病原微生物在气道内黏附能力增强进而移位成为VAP的致病菌[12-14]。因此人们尝试使用口咽腔脱污染（SOD）的方法预防VAP的发生。所谓SOD是SDD的组成部分之一，仅仅口咽部局部使用不可吸收的抗菌药物预防上呼吸道细菌移位。SOD能否降低机械通气患者VAP的发生率，改善预后，目前研究结论尚存有争议[15-19]。鉴于此，我们进行了此项关于SOD对VAP预防作用的系统评价，以期对临床工作有所帮助。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：纳入随机对照试验（RCT）。② 研究对象：年龄≥18岁的机械通气患者。③ 干预措施：SOD组为口咽腔使用抗菌药物，对照组为口咽腔使用安慰剂或生理盐水。④ 结局指标：主要结局指标为VAP的发生率；次要结局指标为全因病死率、ICU住院时间及机械通气时间；其他指标为SOD相关的并发症发生情况（如耐药菌的产生、化学性口腔黏膜炎）。
1.1.2 排除标准
胃肠道或者静脉输注抗菌药物者。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国期刊全文数据库和Cochrane图书馆临床对照试验资料库，检索时间均从建库至2013年9月。英文检索词包括：“selective oropharyngeal decontamination”、“selective decontamination”、“oropharyngeal decontamination”、“oral decontamination”、“ventilator-associated pneumonia”、“ventilator-associated”、“pneumonia”；中文检索词包括：“选择性口咽腔脱污染”、“口咽腔去污”、“呼吸机相关性肺炎”、“呼吸机相关”；同时对检索到的文献的参考文献进行手工检索。检索过程无语种限制，但有限定条件，英文为“randomized controlled trial”、“humans”，中文限定于“随机对照试验”以及“人类”。
PubMed检索策略如下：
#1 humans [MeSH Terms]
#2 "1996"[PDAT] : "2011/10" [PDAT]
#3 #1 and #2
#4 randomized controlled trial [ptyp]
#5 randomized [tiab]
#6 #4 or #5
#7 selective oropharyngeal decontamination [tiab]
#8 selective decontamination [tiab]
#9 oropharyngeal decontamination [tiab]
#10 oral decontamination [tiab]
#11 #7 or #8 or #9 or #10
#12 ventilator-associated pneumonia [tiab]
#13 pneumonia [tiab]
#14 #12 or #13
#15 #3 and #6 and #11 and #14
1.3 质量评价
按照Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险评估标准对纳入RCT的质量进行评价。评价内容包括：① 随机分配方法是否正确；② 是否实施分配方案隐藏；③ 是否采用盲法；④ 结果数据是否完整；⑤ 有无选择性报告研究结果所致偏倚；⑥ 有无其他偏倚来源。
1.4 资料提取
由2名研究人员按照纳入标准与排除标准独立筛选文献，用事先设计的患者资料提取表格提取信息，包括纳入研究的一般特征（出版年份、国家、纳入患者性别、年龄等基线资料）、研究对象的纳入及排除标准、两组的干预措施、VAP的诊断标准、VAP发生率、全因病死率、ICU住院时间及机械通气时间，同时仔细查找SOD相关的安全性的数据，并逐一交叉核对。如遇分歧，则通过第三方专家讨论解决。如研究报告的资料不全，则进一步与该研究作者联系获取，若最终未获得相关数据，则剔除该项研究。
1.5 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1统计软件进行分析。计数资料采用相对危险度（RR）及95%置信区间（95%CI）为其效应量；计量资料采用标准化均数差（SMD）及其95%CI为其统计量。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，若异质性检验无统计学意义（I2＜50%，P＞0.10），采用固定效应模型进行Meta分析；当异质性检验有统计学意义（I2≥50%，P≤0.10），采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过计算机检索及手工检索，根据纳入、排除标准严格筛选，最终纳入10个RCT[15-24]。检索及筛选流程见图 1。
图1
文献检索及筛选流程
2.2 纳入研究特征和方法学质量评价
纳入的10项RCT [15-24]（总计2 791例患者）均描述SOD组和对照组基线资料相似、具有可比性，纳入研究的基本特征见表 1。对纳入的研究进行方法学质量评价并分别进行质量等级的划分，其结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 VAP发生率
9个RCT研究[15-22, 24]比较了SOD组和对照组VAP的发生率，共计2 597例患者，纳入研究VAP诊断标准相似（表 1）。各研究间无统计学异质性（P=0.23，I2=24%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，SOD组VAP发生率明显降低，差异有统计学意义[RR=0.53，95%CI（0.43，0.65），P＜0.000 01]。见图 2。
图2
SOD组和对照组VAP发生率比较的森林图
2.3.2 全因病死率
8个RCT研究[15-19, 21, 23, 24]对SOD组和对照组病死率的发生情况进行了比较。各研究间无统计学异质性（P=0.18，I2=31%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，两组全因病死率差异无统计学意义[RR=0.89，95%CI（0.73，1.10），P=0.28]。见图 3。
图3
SOD组和对照组全因病死率比较的森林图
2.3.3 机械通气时间的比较
有5个RCT研究[16, 18, 19, 20, 24]报道了机械通气时间。各研究间无统计学异质性（P=0.16，I2=40%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，SOD并不能有效缩短机械通气患者的机械通气时间，两组差异无统计学意义[SMD=0.04，95%CI（-0.10，0.19），P=0.57）。见图 4。
图4
SOD组和对照组机械通气时间比较的森林图
2.3.4 ICU住院时间的比较
7个RCT研究[15, 16, 18-21, 24]对两组ICU住院时间进行了比较。该7个研究异质性较大（P＜0.000 01，I2=91%），选择随机效应模型进行Meta分析，结果提示：SOD并不能有效缩短ICU住院时间，两组差异无统计学意义[SMD=-0.18，95%CI（-0.50，0.15），P=0.28]。见图 5。
图5
SOD组和对照组ICU住院时间比较的森林图
2.3.5 SOD组和对照组并发症发生情况
仅1个研究报道SOD组药物和对照组安慰剂口感较差（3/98，5/96）[23]；1个研究报道对口腔黏膜有刺激作用（10/102，1/105）[22]；但纳入的10个RCT研究均无SOD相关耐药菌株等严重并发症出现，因此SOD在临床上应用相对安全。
2.4 发表偏倚
根据主要结局指标两组VAP发生率绘制漏斗图（图 6），其图形不对称，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较大。
图6
VAP发生率纳入研究的漏斗图
3 讨论
我们系统评价了目前将SOD作为VAP预防措施应用于机械通气患者的研究，共纳入10个RCT[15-24]，共计2 791例患者，Meta分析结果提示：SOD可降低机械通气患者VAP的发生率[RR=0.53，95%CI（0.43，0.65），P＜0.000 01]，但对病死率的改善无作用，也不能缩短ICU住院时间及机械通气时间。
SOD对VAP的预防作用的纳入人群大多数为ICU患者，因ICU患者病情危重，是医院获得性感染发生的高危人群，一旦发生VAP，与未发生者相比其病死率可能成倍增加，若VAP预防措施安全有效，则可使重症患者从中受益[3]。本Meta分析纳入研究中SOD实施最常用的药物为氯已定，最适浓度及每天使用频率仍未统一，浓度低至0.12%，最高到2%，使用频率波动在2～6次/d之间。氯已定对口腔黏膜的刺激作用可能与所用浓度有一定的关系，纳入的10项研究中仅1项研究出现[22]，其使用的浓度为2%氯已定，低浓度对VAP的预防作用不能很好发挥，相对高浓度可能会增加其相关并发症的发生率，因此最适的浓度仍需要进一步地探讨；至于每日使用频率，增加频率是否可在降低VAP、改善临床预后上获得益处，目前还没有足够的证据证明这一点，需要开展设计完善的、多中心、大样本、深入的RCT来证实。
纳入的10项RCT研究[15-24]其质量参差不齐，部分研究随机方法不清楚，分配隐匿不明确，未使用盲法或者单盲，可能产生选择、实施和结果测量的偏倚，纳入样本量差异较大，几十至几百例不等，总体样本量偏小，针对VAP发生率纳入的研究做的漏斗图显示图形底部不对称，且纳入的研究较少，尚不能认为发表偏倚小；但是从纳入文献的质量评价上讲按照Cochrane系统评价员手册5.1.0偏倚风险评估标准，多数质量偏倚风险较小，可能该Meta分析仍具有一定程度上的指导意义。
