引用本文： 赵娅琴, 荣丽雯, 冯旭琴, 朱洪, 张英杰, 李志平. 未手术食管癌患者放射治疗后放射性肺损伤影响因素的研究. 华西医学, 2014, 29(11): 2036-2041. doi: 10.7507/1002-0179.20140616 复制
食管癌是我国较常见的恶性肿瘤之一，根据2013年最新肿瘤发病率数据显示食管癌的发病率排第8位，我国发病率为美国的20～30倍[1, 2]，居世界之首。放射治疗（放疗）是食管癌的主要治疗手段之一，尤其是病变位于颈段、胸上段或者局部侵犯严重者，手术难度大，通常采用放疗；而晚期患者也会针对食管局部病变姑息放疗来缓解吞咽梗阻症状。食管癌放疗靶区一般位于胸中部、治疗射野多来自不同方向，放疗时双肺都会受到射线照射影响，肺组织不可避免地会受高能电离辐射而引起放射性肺损伤。放射性肺损伤的发生、发展是一个复杂的多种因素参与的过程，主要包括急性放射性肺损伤（ARP）和晚期放射性肺纤维化。本研究旨在探讨未手术食管癌患者接受调强放疗与ARP发生的相关影响因素。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组研究对象为我院2010年10月－2012年11月收治的59例未手术、行调强放疗的食管鳞癌患者，其中男45例，女14例；年龄46～81岁，平均62.9岁；东部肿瘤协作组（ECOG）评分1～2分；食管病变位于颈段6例，胸上段22例，胸中段19例，胸下段12例；根据美国癌症联合会（AJCC）第6版食管癌分期标准，Ⅰ期4例，Ⅱ期7例，Ⅲ期23例，Ⅳ期25例。共38例（64.4%）患者行化学治疗（化疗），采用与放疗序贯执行方式（即放疗前化疗2个周期，放疗完成后再行2～6个周期的全身化疗），中位化疗周期为2个周期（1～8个周期）；12例应用FP方案化疗[顺铂（25～30 mg/m2，1次/d，第1～3天）+氟尿嘧啶（450～500 mg/m2，1次/d，第1～5天），21～28 d为1个周期]，26例应用TP方案化疗[紫杉醇（130 mg/m2，1次/d，第1天） +顺铂（25～30 mg/m2，1次/d，第1～3天），21～28 d为1个周期]。放疗前有呼吸系统慢性疾病史（慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、慢性间质性肺病等）者24例，既往有吸烟史者39例，放疗期间合并肺部感染（临床或微生物学诊断的细菌感染）者10例。所有患者能进食半流食或流食，无严重的心肺疾病，能耐受放疗。
1.2 研究方法
1.2.1 放疗体位固定及CT扫描
患者取仰卧位、双手抱肘、头垫C枕，平静呼吸，采用热塑膜固定身体体部，Siemens螺旋CT机进行增强扫描。CT扫描范围从颈部双外耳孔水平至第2腰椎水平，层距3 mm。
1.2.2 放疗计划设计
放疗靶区的勾画获得患者的CT扫描信息并传输到Monaco放射治疗计划系统（TPS，瑞典医科达医疗器械设备公司），进行三维重建、影像处理，由医师根据食管钡餐造影X线片、纤维胃镜及多层螺旋CT胸部增强扫描片，在计划系统内勾画肿瘤靶体积（GTV）和危及器官（包括脊髓、双肺和心脏）。临床靶体积（CTV）定义如下：胸上段食管癌放疗CTV靶区上界为环甲膜水平，下界在隆突下2～3 cm，包括吻合口、食管旁、气管旁、下颈、锁骨上、2区、4区、5区、7区等相应淋巴引流区；胸中段食管癌放疗CTV靶区上界为第1胸椎椎体的上缘包括锁骨头水平气管周围的淋巴结，包括相应纵隔的淋巴引流区（如食管旁、气管旁、下颈、锁骨上、2区、4区、5区、7区等相应淋巴引流区），下界为瘤床下缘2～3 cm；胸下段食管癌放疗CTV靶区上界为原发灶上缘5 cm，包括食管旁、4区、5区、7区、胃左、贲门周围的淋巴引流区。计划靶体积（PTV）考虑了器官运动和摆位误差的影响，定义为CTV基础上均放0.5 cm。
1.2.3
放疗计划设计由主管医师和物理师采用Monaco TPS（瑞典医科达医疗器械设备公司）为每例患者制定放疗计划。入组患者食管肿瘤计划靶区（PGTV）平均处方剂量为59.34 Gy（50～70 Gy），单次剂量1.80～2.25 Gy，1次/d，5次/周。95%计划剂量至少覆盖95%的PTV体积，且热点的最高剂量限制在计划剂量的107%以内，脊髓的最大剂量限制为≤40 Gy，心脏V40（即接受≥40 Gy剂量照射的心脏体积占整个心脏体积的百分比）≤40%。容积弧形动态调强技术（VMAT）使用的是1或2个弧形旋转的放射野，静态调强放疗技术（IMRT）使用4～7个射野；所有射线均选择6MV-X线，放疗机器为Elekta Synergy（瑞典医科达医疗器械设备公司）直线加速器。通过Monaco TPS得出剂量体积直方图（DVH）等相关物理学相关参数。
1.3 观察指标
临床资料：性别、年龄、ECOG评分、有无吸烟、病变部位、临床分期、既往基础肺病病史、化疗药物、化疗周期数。影像学资料：食管钡餐X线片、胸部CT。放射物理学指标：处方剂量、放疗方式、全肺体积（TLV）、平均肺剂量（MLD）、V5、V10、V15、V20、V25、V30（分别接受≥5、10、15、20、25、30 Gy剂量照射的肺体积占总肺体积的百分比）。
1.4 评定及分级标准
由于ARP常发生在放疗后90 d内，因此本组研究对象的放射性肺损伤于放疗开始后3个月内进行评价，根据1995年美国放射肿瘤协作组（RTOG）制定的ARP分级标准[3]分为：① 0级，无症状；② 1级，轻微干咳或用力后呼吸困难；③ 2级，持续性咳嗽，需要麻醉性镇咳药，或轻微用力后呼吸困难；④ 3级，严重咳嗽，麻醉性镇咳药无效，或休息时呼吸困难/有急性肺炎的临床或影像学证据/需间歇吸氧或激素治疗；⑤ 4级，严重的呼吸功能不全/持续性吸氧或辅助通气。其中发生3～4级ARP者为急性重度放射性肺损伤（SARP）。
1.5 随访和评价
治疗后的毒性评价在放疗期间1次/周，化疗期间至少2次/月，第1年至少每3个月1次；主要由2位资深的放疗肿瘤科医生分别通过患者的临床症状和肺部CT图像改变进行诊断。
1.6 统计学方法
采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。本研究主要分析各临床因素和物理学剂量参数与ARP之间的相关性。连续变量采用均数±标准差表示，行t或Z检验，分类变量采用率表示，采用χ2检验；采用logistic回归分析作影响ARP和SARP发生的影响因素。P值≤0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 放射性肺损伤的发生情况
在59例患者中，放疗后33例（55.9%）出现ARP，9例（15.3%）发生SARP，其中1级4例（6.8%），2级21例（35.6%），3级4例（6.8%），4级5例（8.5%）。
2.2 患者临床指标与发生放射性肺损伤的关系
本研究中患者平均年龄62.9岁，因此以65岁年龄为界进行分层分析，在放射性肺损伤发生上差异无统计学意义（P＞0.05）。38例（64.4%）行序贯放、化疗，平均2个化疗周期数，最多不超过8个周期，化疗者较未化疗者发生放射性肺损伤几率高（57.9%、52.4%）；26例应用含“紫杉醇”的化疗方案（TP方案），SARP发生率高于FP方案治疗者（19.3%、8.3%），但差异均无统计学意义（P＞0.05）。性别、术前肿瘤部位、分期、既往有无吸烟史及呼吸系统疾病史等因素差异也均无统计学意义（P＞0.05）。但当放疗期间合并有肺部感染时，ARP发生率显著增加，差异有统计学意义（P＜0.05），但与SARP发生相关性不大（P＞0.05），见表 1、2。
表1
临床基本特征指标与发生放射性肺损伤的关系[n=59，例（%）]
表2
ARP相关影响因素多因素分析结果
2.3 物理学参数对放射性肺损伤发生的影响
本组4例患者放疗剂量＜50 Gy，27例放疗剂量在50～60 Gy之间，28例接受＞60 Gy剂量放疗，但放疗剂量对患者放射性肺损伤发生影响不大（P＞0.05）。入组患者MLD为12.9 Gy，当MLD≥13 Gy时，ARP发生率达75.0%，且SARP发生率达25.0%；而当MLD＜13 Gy时，ARP发生率为33.3%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。MLD与ARP的发生显著相关（P=0.002），但与SARP的发生相关性不大（P＜0.05），见表 2。
表3
物理学参数及其与发生放射性肺损伤的关系[n=59，例（%）]
V10、V15、V25与ARP的发生具有相关性，当V10≥45%、V15≥30%、V25≥15%时，增加了ARP发生率（分别为75.0%、63.0%、65.9%），差异均有统计学差异（P＜0.05）；V30≥13%时，SARP发生率为31.8%，明显高于体积剂量低于此临界值时，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。同时，V30≥13%与V30＜13%者相比，前者会增加SARP的发生率（P=0.015），见表 4。
表4
SARP相关影响因素多因素分析结果
本组患者有22例采用VMAT技术、37例采用IMRT技术治疗。采用VMAT技术时，ARP发生率为59.1%，SARP发生率达18.2%；采用IMRT技术时，ARP发生率为54.1%、SARP发生率为13.5%；采用VMAT技术者，在低剂量体积分布上，体积剂量比率V5、V10平均值均高于IMRT者，且V5剂量分布差异有统计学意义[（0.70 ± 0.14）、（0.62 ± 0.14），P=0.040]，见表 3。
3 讨论
放射性损伤是因高能电离辐射、镭及各种放射性同位素引起的组织损伤，在食管癌等胸部肿瘤的放疗中，部分肺组织因不可避免地受到一定剂量的射线照射而造成不同程度的放射损伤。其中ARP通常发生在放疗后1～3个月，轻者可无症状，炎症可自行消散，重者肺部可发生广泛纤维化，导致呼吸功能受损，甚至出现呼吸衰竭。肺部的晚期放射性损伤主要表现为肺组织纤维化，多发生于照射后6个月左右。放射性肺损伤的发病机制主要有细胞因子、靶细胞理论和自由基等几种学说，目前多认为电离辐射引起肺内效应细胞即肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生释放多种细胞因子，启动成纤维细胞的增殖分裂，导致胶原蛋白的大量合成，最终形成肺间质的胶原沉积，血管壁增厚闭合进而发生肺组织的纤维化[4-8]。肺组织对放射线敏感，放疗可使肺组织因受到的放射剂量超过其生物效应的阈值而产生不同程度的损伤。
随着影像学和放射物理学的飞速发展，目前调强放疗技术逐渐成为食管癌放疗的主流技术，它实现高剂量线面与靶区在三维空间上一致，并可迅速降低靶区周围正常组织的高剂量照射体积。从循证医学角度看，放射性肺损伤的发生及其严重性可能与肺受照体积、放射剂量、分割方式、照射部位、治疗前肺原发疾病和放疗时使用化疗药物等因素有关[2, 9-13]，找出影响放射性肺损伤发生的相关危险因素，预防ARP的发生具有重要的临床意义。
临床相关指标包括性别、年龄、ECOG评分、肿瘤部位、临床分期、是否合并化疗、化疗方案、慢性呼吸系统疾病史及吸烟史等。赵快乐等[14]研究显示临床特点与严重的放射性肺损伤有相关性，并指出其中女性的发生率明显高于男性，不同部位食管癌放射性肺损伤的发生率有所不同。许泽苹等[9]研究发现性别、年龄和放射部位与放射性肺损伤的发生呈正相关。本研究中发现病变位于胸中下段发生肺损伤比率稍高，但差异无统计学意义；且年龄＞65岁、既往有吸烟史、分期为Ⅱ、Ⅲ期者，发生ARP或SARP的比例也相对高，但其差异均无统计学意义。Mccurdy等[15]报道放疗期间同步或序贯含“紫杉醇”类化疗方案，其SARP发生率也明显增高。本研究中有38例（64.4%）患者行序贯放化疗，26例应用含“紫杉醇”的化疗方案，发生SARP几率高于FP方案治疗者（19.2%、8.3%），虽差异无统计学意义，但也提示放疗患者应用含“紫杉醇”方案的风险。我们发现放疗期间合并有肺部感染的患者绝大部分都有放射性肺损伤发生（90.9%），且SARP发生率达27.3%，而未合并肺部感染者放射性肺损伤发生率为47.9%、SARP发生率为12.5%。放射性肺损伤和肺部感染往往合并存在，放射性肺损伤出现应用激素治疗后也会诱发或加重肺部感染，至于肺部感染的存在是否会诱发或加重放射性肺损伤尚需进一步探讨研究。肺部感染可能是一个很重要的危险因素，影响着患者的预后。性别、年龄、ECOG评分、既往呼吸系统疾病史在本分析中均未提示对急性放射性肺损伤的发生有影响。
在物理学参数方面，目前不少对肺癌放疗的研究发现MLD、V20与放射性肺损伤的发生密切相关，V5、V10、V13、V30等也对放射性肺损伤有一定预测价值[10-13]。据报道MLD＞20 Gy时，约44%患者发生不同程度放射性肺损伤[13, 16]；Asakura等[17]对37例食管癌同步化疗患者进行分析，有35.1%患者发生SARP，MLD为（16.6 ± 3.9）Gy。本研究中，MLD≥13 Gy与MLD＜13 Gy者比较，前者ARP和SARP发生率明显高于后者，在单因素和多因素统计分析中，MLD与ARP的发生均有相关性。杜克大学的Marks等[18]前瞻性分析了100例行3DCRT治疗的胸部肿瘤患者，其中21例发生了症状性放射性肺炎或肺纤维化，发现V30的大小明显预示了放射性肺损伤发生的概率，V30＞35%时，有46%的患者发生了放射性肺炎；V30在5%～35%之间，患者放射性肺炎的发生率仅有20%。这些结果大多数来自针对肺癌或者西方人放疗的研究，在国内食管癌放疗中仅用于参考。在本研究中，V30与放射性肺损伤的发生也具有相关性，当V30≥13%时，ARP发生几率为68.2%，SARP发生几率分别为31.8%，明显高于体积剂量低于此临界值时。V30≥13%与V30＜13%者相比，在SARP的发生几率上前者高于后者，差异有明显的统计学意义（P=0.015），提示其可能在SARP中的价值较大。另外，在放疗技术方面，放疗采用VMAT技术时，相比较IMRT技术，前者会增加放射性肺损伤发生几率，但差异无统计学意义（P＞0.05）。VMAT作为另一种调强治疗技术，在放疗中有适形度好、比IMRT治疗时间短的优点，但其低剂量照射野体积分布较IMRT稍高，是否增加放射性肺损伤值得进一步研究。
综上所述，放疗期间合并肺部感染可能是患者发生急性放射性肺损伤的危险因素，是患者预后差的一项指标，我们在诊疗过程中需密切观察患者肺部感染变化情况，酌情调整治疗方案。在物理学参数方面，低剂量照射野体积分布大小和总MLD也是非常重要危险因素。在我们的放疗计划设计中，采用IMRT技术、控制MLD＜13 Gy、V30＜13%可能会降低ARP或者SARP发生风险。
食管癌是我国较常见的恶性肿瘤之一，根据2013年最新肿瘤发病率数据显示食管癌的发病率排第8位，我国发病率为美国的20～30倍[1, 2]，居世界之首。放射治疗（放疗）是食管癌的主要治疗手段之一，尤其是病变位于颈段、胸上段或者局部侵犯严重者，手术难度大，通常采用放疗；而晚期患者也会针对食管局部病变姑息放疗来缓解吞咽梗阻症状。食管癌放疗靶区一般位于胸中部、治疗射野多来自不同方向，放疗时双肺都会受到射线照射影响，肺组织不可避免地会受高能电离辐射而引起放射性肺损伤。放射性肺损伤的发生、发展是一个复杂的多种因素参与的过程，主要包括急性放射性肺损伤（ARP）和晚期放射性肺纤维化。本研究旨在探讨未手术食管癌患者接受调强放疗与ARP发生的相关影响因素。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本组研究对象为我院2010年10月－2012年11月收治的59例未手术、行调强放疗的食管鳞癌患者，其中男45例，女14例；年龄46～81岁，平均62.9岁；东部肿瘤协作组（ECOG）评分1～2分；食管病变位于颈段6例，胸上段22例，胸中段19例，胸下段12例；根据美国癌症联合会（AJCC）第6版食管癌分期标准，Ⅰ期4例，Ⅱ期7例，Ⅲ期23例，Ⅳ期25例。共38例（64.4%）患者行化学治疗（化疗），采用与放疗序贯执行方式（即放疗前化疗2个周期，放疗完成后再行2～6个周期的全身化疗），中位化疗周期为2个周期（1～8个周期）；12例应用FP方案化疗[顺铂（25～30 mg/m2，1次/d，第1～3天）+氟尿嘧啶（450～500 mg/m2，1次/d，第1～5天），21～28 d为1个周期]，26例应用TP方案化疗[紫杉醇（130 mg/m2，1次/d，第1天） +顺铂（25～30 mg/m2，1次/d，第1～3天），21～28 d为1个周期]。放疗前有呼吸系统慢性疾病史（慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、慢性间质性肺病等）者24例，既往有吸烟史者39例，放疗期间合并肺部感染（临床或微生物学诊断的细菌感染）者10例。所有患者能进食半流食或流食，无严重的心肺疾病，能耐受放疗。
1.2 研究方法
1.2.1 放疗体位固定及CT扫描
患者取仰卧位、双手抱肘、头垫C枕，平静呼吸，采用热塑膜固定身体体部，Siemens螺旋CT机进行增强扫描。CT扫描范围从颈部双外耳孔水平至第2腰椎水平，层距3 mm。
1.2.2 放疗计划设计
放疗靶区的勾画获得患者的CT扫描信息并传输到Monaco放射治疗计划系统（TPS，瑞典医科达医疗器械设备公司），进行三维重建、影像处理，由医师根据食管钡餐造影X线片、纤维胃镜及多层螺旋CT胸部增强扫描片，在计划系统内勾画肿瘤靶体积（GTV）和危及器官（包括脊髓、双肺和心脏）。临床靶体积（CTV）定义如下：胸上段食管癌放疗CTV靶区上界为环甲膜水平，下界在隆突下2～3 cm，包括吻合口、食管旁、气管旁、下颈、锁骨上、2区、4区、5区、7区等相应淋巴引流区；胸中段食管癌放疗CTV靶区上界为第1胸椎椎体的上缘包括锁骨头水平气管周围的淋巴结，包括相应纵隔的淋巴引流区（如食管旁、气管旁、下颈、锁骨上、2区、4区、5区、7区等相应淋巴引流区），下界为瘤床下缘2～3 cm；胸下段食管癌放疗CTV靶区上界为原发灶上缘5 cm，包括食管旁、4区、5区、7区、胃左、贲门周围的淋巴引流区。计划靶体积（PTV）考虑了器官运动和摆位误差的影响，定义为CTV基础上均放0.5 cm。
1.2.3
放疗计划设计由主管医师和物理师采用Monaco TPS（瑞典医科达医疗器械设备公司）为每例患者制定放疗计划。入组患者食管肿瘤计划靶区（PGTV）平均处方剂量为59.34 Gy（50～70 Gy），单次剂量1.80～2.25 Gy，1次/d，5次/周。95%计划剂量至少覆盖95%的PTV体积，且热点的最高剂量限制在计划剂量的107%以内，脊髓的最大剂量限制为≤40 Gy，心脏V40（即接受≥40 Gy剂量照射的心脏体积占整个心脏体积的百分比）≤40%。容积弧形动态调强技术（VMAT）使用的是1或2个弧形旋转的放射野，静态调强放疗技术（IMRT）使用4～7个射野；所有射线均选择6MV-X线，放疗机器为Elekta Synergy（瑞典医科达医疗器械设备公司）直线加速器。通过Monaco TPS得出剂量体积直方图（DVH）等相关物理学相关参数。
1.3 观察指标
临床资料：性别、年龄、ECOG评分、有无吸烟、病变部位、临床分期、既往基础肺病病史、化疗药物、化疗周期数。影像学资料：食管钡餐X线片、胸部CT。放射物理学指标：处方剂量、放疗方式、全肺体积（TLV）、平均肺剂量（MLD）、V5、V10、V15、V20、V25、V30（分别接受≥5、10、15、20、25、30 Gy剂量照射的肺体积占总肺体积的百分比）。
1.4 评定及分级标准
由于ARP常发生在放疗后90 d内，因此本组研究对象的放射性肺损伤于放疗开始后3个月内进行评价，根据1995年美国放射肿瘤协作组（RTOG）制定的ARP分级标准[3]分为：① 0级，无症状；② 1级，轻微干咳或用力后呼吸困难；③ 2级，持续性咳嗽，需要麻醉性镇咳药，或轻微用力后呼吸困难；④ 3级，严重咳嗽，麻醉性镇咳药无效，或休息时呼吸困难/有急性肺炎的临床或影像学证据/需间歇吸氧或激素治疗；⑤ 4级，严重的呼吸功能不全/持续性吸氧或辅助通气。其中发生3～4级ARP者为急性重度放射性肺损伤（SARP）。
1.5 随访和评价
治疗后的毒性评价在放疗期间1次/周，化疗期间至少2次/月，第1年至少每3个月1次；主要由2位资深的放疗肿瘤科医生分别通过患者的临床症状和肺部CT图像改变进行诊断。
1.6 统计学方法
采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。本研究主要分析各临床因素和物理学剂量参数与ARP之间的相关性。连续变量采用均数±标准差表示，行t或Z检验，分类变量采用率表示，采用χ2检验；采用logistic回归分析作影响ARP和SARP发生的影响因素。P值≤0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 放射性肺损伤的发生情况
在59例患者中，放疗后33例（55.9%）出现ARP，9例（15.3%）发生SARP，其中1级4例（6.8%），2级21例（35.6%），3级4例（6.8%），4级5例（8.5%）。
2.2 患者临床指标与发生放射性肺损伤的关系
本研究中患者平均年龄62.9岁，因此以65岁年龄为界进行分层分析，在放射性肺损伤发生上差异无统计学意义（P＞0.05）。38例（64.4%）行序贯放、化疗，平均2个化疗周期数，最多不超过8个周期，化疗者较未化疗者发生放射性肺损伤几率高（57.9%、52.4%）；26例应用含“紫杉醇”的化疗方案（TP方案），SARP发生率高于FP方案治疗者（19.3%、8.3%），但差异均无统计学意义（P＞0.05）。性别、术前肿瘤部位、分期、既往有无吸烟史及呼吸系统疾病史等因素差异也均无统计学意义（P＞0.05）。但当放疗期间合并有肺部感染时，ARP发生率显著增加，差异有统计学意义（P＜0.05），但与SARP发生相关性不大（P＞0.05），见表 1、2。
表1
临床基本特征指标与发生放射性肺损伤的关系[n=59，例（%）]
表2
ARP相关影响因素多因素分析结果
2.3 物理学参数对放射性肺损伤发生的影响
本组4例患者放疗剂量＜50 Gy，27例放疗剂量在50～60 Gy之间，28例接受＞60 Gy剂量放疗，但放疗剂量对患者放射性肺损伤发生影响不大（P＞0.05）。入组患者MLD为12.9 Gy，当MLD≥13 Gy时，ARP发生率达75.0%，且SARP发生率达25.0%；而当MLD＜13 Gy时，ARP发生率为33.3%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。MLD与ARP的发生显著相关（P=0.002），但与SARP的发生相关性不大（P＜0.05），见表 2。
表3
物理学参数及其与发生放射性肺损伤的关系[n=59，例（%）]
V10、V15、V25与ARP的发生具有相关性，当V10≥45%、V15≥30%、V25≥15%时，增加了ARP发生率（分别为75.0%、63.0%、65.9%），差异均有统计学差异（P＜0.05）；V30≥13%时，SARP发生率为31.8%，明显高于体积剂量低于此临界值时，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3。同时，V30≥13%与V30＜13%者相比，前者会增加SARP的发生率（P=0.015），见表 4。
表4
SARP相关影响因素多因素分析结果
本组患者有22例采用VMAT技术、37例采用IMRT技术治疗。采用VMAT技术时，ARP发生率为59.1%，SARP发生率达18.2%；采用IMRT技术时，ARP发生率为54.1%、SARP发生率为13.5%；采用VMAT技术者，在低剂量体积分布上，体积剂量比率V5、V10平均值均高于IMRT者，且V5剂量分布差异有统计学意义[（0.70 ± 0.14）、（0.62 ± 0.14），P=0.040]，见表 3。
3 讨论
放射性损伤是因高能电离辐射、镭及各种放射性同位素引起的组织损伤，在食管癌等胸部肿瘤的放疗中，部分肺组织因不可避免地受到一定剂量的射线照射而造成不同程度的放射损伤。其中ARP通常发生在放疗后1～3个月，轻者可无症状，炎症可自行消散，重者肺部可发生广泛纤维化，导致呼吸功能受损，甚至出现呼吸衰竭。肺部的晚期放射性损伤主要表现为肺组织纤维化，多发生于照射后6个月左右。放射性肺损伤的发病机制主要有细胞因子、靶细胞理论和自由基等几种学说，目前多认为电离辐射引起肺内效应细胞即肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生释放多种细胞因子，启动成纤维细胞的增殖分裂，导致胶原蛋白的大量合成，最终形成肺间质的胶原沉积，血管壁增厚闭合进而发生肺组织的纤维化[4-8]。肺组织对放射线敏感，放疗可使肺组织因受到的放射剂量超过其生物效应的阈值而产生不同程度的损伤。
随着影像学和放射物理学的飞速发展，目前调强放疗技术逐渐成为食管癌放疗的主流技术，它实现高剂量线面与靶区在三维空间上一致，并可迅速降低靶区周围正常组织的高剂量照射体积。从循证医学角度看，放射性肺损伤的发生及其严重性可能与肺受照体积、放射剂量、分割方式、照射部位、治疗前肺原发疾病和放疗时使用化疗药物等因素有关[2, 9-13]，找出影响放射性肺损伤发生的相关危险因素，预防ARP的发生具有重要的临床意义。
临床相关指标包括性别、年龄、ECOG评分、肿瘤部位、临床分期、是否合并化疗、化疗方案、慢性呼吸系统疾病史及吸烟史等。赵快乐等[14]研究显示临床特点与严重的放射性肺损伤有相关性，并指出其中女性的发生率明显高于男性，不同部位食管癌放射性肺损伤的发生率有所不同。许泽苹等[9]研究发现性别、年龄和放射部位与放射性肺损伤的发生呈正相关。本研究中发现病变位于胸中下段发生肺损伤比率稍高，但差异无统计学意义；且年龄＞65岁、既往有吸烟史、分期为Ⅱ、Ⅲ期者，发生ARP或SARP的比例也相对高，但其差异均无统计学意义。Mccurdy等[15]报道放疗期间同步或序贯含“紫杉醇”类化疗方案，其SARP发生率也明显增高。本研究中有38例（64.4%）患者行序贯放化疗，26例应用含“紫杉醇”的化疗方案，发生SARP几率高于FP方案治疗者（19.2%、8.3%），虽差异无统计学意义，但也提示放疗患者应用含“紫杉醇”方案的风险。我们发现放疗期间合并有肺部感染的患者绝大部分都有放射性肺损伤发生（90.9%），且SARP发生率达27.3%，而未合并肺部感染者放射性肺损伤发生率为47.9%、SARP发生率为12.5%。放射性肺损伤和肺部感染往往合并存在，放射性肺损伤出现应用激素治疗后也会诱发或加重肺部感染，至于肺部感染的存在是否会诱发或加重放射性肺损伤尚需进一步探讨研究。肺部感染可能是一个很重要的危险因素，影响着患者的预后。性别、年龄、ECOG评分、既往呼吸系统疾病史在本分析中均未提示对急性放射性肺损伤的发生有影响。
在物理学参数方面，目前不少对肺癌放疗的研究发现MLD、V20与放射性肺损伤的发生密切相关，V5、V10、V13、V30等也对放射性肺损伤有一定预测价值[10-13]。据报道MLD＞20 Gy时，约44%患者发生不同程度放射性肺损伤[13, 16]；Asakura等[17]对37例食管癌同步化疗患者进行分析，有35.1%患者发生SARP，MLD为（16.6 ± 3.9）Gy。本研究中，MLD≥13 Gy与MLD＜13 Gy者比较，前者ARP和SARP发生率明显高于后者，在单因素和多因素统计分析中，MLD与ARP的发生均有相关性。杜克大学的Marks等[18]前瞻性分析了100例行3DCRT治疗的胸部肿瘤患者，其中21例发生了症状性放射性肺炎或肺纤维化，发现V30的大小明显预示了放射性肺损伤发生的概率，V30＞35%时，有46%的患者发生了放射性肺炎；V30在5%～35%之间，患者放射性肺炎的发生率仅有20%。这些结果大多数来自针对肺癌或者西方人放疗的研究，在国内食管癌放疗中仅用于参考。在本研究中，V30与放射性肺损伤的发生也具有相关性，当V30≥13%时，ARP发生几率为68.2%，SARP发生几率分别为31.8%，明显高于体积剂量低于此临界值时。V30≥13%与V30＜13%者相比，在SARP的发生几率上前者高于后者，差异有明显的统计学意义（P=0.015），提示其可能在SARP中的价值较大。另外，在放疗技术方面，放疗采用VMAT技术时，相比较IMRT技术，前者会增加放射性肺损伤发生几率，但差异无统计学意义（P＞0.05）。VMAT作为另一种调强治疗技术，在放疗中有适形度好、比IMRT治疗时间短的优点，但其低剂量照射野体积分布较IMRT稍高，是否增加放射性肺损伤值得进一步研究。
综上所述，放疗期间合并肺部感染可能是患者发生急性放射性肺损伤的危险因素，是患者预后差的一项指标，我们在诊疗过程中需密切观察患者肺部感染变化情况，酌情调整治疗方案。在物理学参数方面，低剂量照射野体积分布大小和总MLD也是非常重要危险因素。在我们的放疗计划设计中，采用IMRT技术、控制MLD＜13 Gy、V30＜13%可能会降低ARP或者SARP发生风险。
