引用本文： 陈琳, 吴琦. 培美曲塞或紫杉醇联合顺铂治疗晚期肺腺癌的近期疗效比较. 华西医学, 2014, 29(11): 2042-2045. doi: 10.7507/1002-0179.20140617 复制
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌发病率的80%，且确诊时大多为晚期，患者预后差[1]。化学治疗（化疗）是晚期肺癌患者改善生活质量，延长生存时间的主要手段。顺铂是治疗NSCLC的重要药物之一，单药有效率在16%～20%[2]。培美曲塞是一种抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶活性的抗肿瘤药物，在非小细胞癌的非鳞癌患者中显示了良好的疗效[3]。以紫杉醇或培美曲塞为主的含铂两药联合化疗方案已成为治疗晚期NSCLC的常用方案。临床试验显示对于肺腺癌，培美曲塞联合顺铂（PP方案）较其他方案有更好的疗效[4]。我科于2009年1月－2012年12月对124例晚期表皮生长因子受体（EGFR）基因检测为阴性或不明的肺腺癌患者进行了化疗，方案分别为PP方案与紫杉醇联合顺铂（TP方案），并就两组方案的近期疗效和毒性反应进行比较。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我科2009年1月－2012年12月期间收治的经病理组织学或细胞学确诊的EGFR基因检测为阴性或不明的晚期（国际抗癌联盟肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期）肺腺癌患者共124例，经全面评估后，均不能进行手术治疗，Karnofsky （KPS）功能状态评分＞60分，血常规、心电图等均正常，预期寿命＞3个月；排除严重心、肺、肝、肾功能异常，严重凝血功能障碍患者。分别予PP方案（PP组）或TP方案（TP组）进行化疗（患者同意自费使用培美曲塞者入PP组，否则进入TP组）。PP组63例，其中男33例，女30例；年龄26～76岁，平均55.3岁；Ⅲ期22例，Ⅳ期41例；有脑转移者15例（其中有10例伴恶心、呕吐等症状）；28例EGFR基因检测阴性，35例EGFR基因检测不明（因未做或不能做）。TP组61例，其中男34例，女27例；年龄24～74岁，平均54.0岁；Ⅲ期20例，Ⅳ期41例；有脑转移者14例（其中伴恶心、呕吐等症状8例）；27例EGFR基因检测阴性，34例EGFR基因检测不明（因未做或不能做）。两组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者化疗前均有可测量病灶，均由同一家医院行胸部增强CT、颅内增强MRI以及全身骨扫描等。化疗前患者均签署化疗同意书（包括用药方案、药物疗效、不良反应、药物价格等）。
1.2 治疗方法
1.2.1 PP组
培美曲塞500 mg/m2，第1天用药；顺铂25 mg/m2，第1～4天用药；使用培美曲塞前7 d服叶酸400 μg/d，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21 d可停服；用培美曲塞前7 d内肌肉注射1次维生素B12 1 000 μg，以后每3个周期肌肉注射1次；于用培美曲塞的前日、当日、次日口服地塞米松4 mg，2次/d；化疗前30 min予格拉司琼5 mg 预防呕吐。21 d为1个周期。
1.2.2 TP组
紫杉醇135 mg/m2，第1天用药；顺铂25 mg/m2，第1～4天用药；紫杉醇给药前12 h和6 h前各口服地塞米松10 mg，给药前30 min地塞米松10 mg、西米替丁400 mg静脉滴注，苯海拉明40 mg肌肉注射；化疗前30 min予格拉司琼5 mg预防呕吐。21 d为1个周期。
1.3 疗效及不良反应评价
两组患者化疗2个周期后，行胸部CT、颅内MRI等检查进行评价（化疗前后均在同一家医院，同一台机器进行检查），近期疗效按RECIST标准进行评价[5]，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，客观有效率（ORR）为完全缓解率+部分缓解率；疾病控制率（DCR）为完全缓解率+部分缓解率+稳定率。无进展生存期（PFS）指自本方案化疗起计算，至出现疾病进展的时间。不良反应按世界卫生组织抗癌药物急性与亚急性不良反应表现和分度标准进行观察判断，分为0～Ⅳ度[6]。每个周期结束后均进行不良反应评价。
1.4 后续治疗
两组患者每化疗2个周期后，复查CT、彩色多普勒超声及MRI，疗效为完全缓解、部分缓解或稳定者，继续原方案化疗。若进展，则不再使用该方案，换用其他方案继续化疗或其他。同一方案化疗6个周期后，若病灶无进展，且患者KPS评分＞60分者，则继续使用原方案中的培美曲塞或紫杉醇单药维持，直到病灶进展或患者因经济或其他原因不能继续使用为止。脑转移无效者，且头痛、恶心、呕吐等颅内高压症状明显的患者，部分行全脑放射治疗（3 000 cGy/10次）或全脑放射治疗加局部补量放射治疗以控制症状，部分予甘露醇及地塞米松对症处理。
1.5 统计学方法
使用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 两组临床疗效的比较
所有患者均行至少2个周期的化疗，平均化疗4.5个周期。PP组化疗时间平均为5.5个周期，最长为14个周期；TP组化疗时间平均为4.1个周期，最长为8个周期。PP及TP组的ORR分别为58.7%、37.7%，差异有统计学意义（χ2=5.486，P=0.019）；DCR分别为74.6%、52.5%，差异有统计学意义（χ2=6.573，P=0.010）；中位PFS分别为6.1、4.5个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
两组临床疗效评价[例（%）]
2.2 后续治疗
在治疗过程中，有4例TP方案治疗无效的患者，换用PP方案化疗，疗效均为部分缓解，而2例PP方案治疗无效的患者，换用TP方案化疗后，疾病仍然进展。对18例伴有恶心、呕吐等症的脑转移患者（其中PP组10例，TP组8例），先行脱水、降颅内压等对症处理，症状均有改善。PP方案对于15例脑转移患者，9例部分缓解，有效率达60.0%；而TP方案对14例脑转移患者，3例部分缓解，有效率仅21.4%。两组对颅内病灶有效的患者，均发生在化疗方案对肺部病灶有效的患者。化疗后无效的脑转移患者，且颅内高压症状明显者，PP组有4例进行全脑放射治疗，剂量为3 000 cGy/10次，有1例颅内病灶局部补量至5 000 cGy；TP组有5例进行全脑放射治疗，剂量为3 000 cGy/10次。患者的头痛、恶心、呕吐等症状均得到不同程度改善。
2.3 两组不良反应的比较
PP组的恶心呕吐发生率为39.6%，主要以Ⅰ～Ⅱ度为主，明显低于TP组的75.4%；且PP组的白细胞减少发生率为52.4%，低于TP组的78.7%；两组间比较，差异均有统计学意义（χ2=16.164，P＜0.001；χ2=9.469，P=0.002）。而血小板减少、贫血、肝肾功能损害两组比较则无明显差异（χ2=0.098，P=0.755；χ2=0.267，P=0.606；χ2=0.006，P=0.973）。见表 2。
表2
两组不良反应的比较[例（%）]
3 讨论
化疗是晚期NSCLS的重要治疗手段，其目的是缓解症状，提高生活质量且延长生存期。研究数据表明，对于不可治愈的晚期患者，含顺铂的联合治疗方案优于最佳支持治疗，顺铂或卡铂联合第3代化疗药物是晚期NSCLC化疗的一线标准方案，其有效率在30%～40%[7]。但不同的细胞亚型有不同的生物学特征，对药物的转运、结合、生物活性及代谢有明显影响。不同的细胞亚型，直接关系到化疗方案的选择。晚期NSCLC一直无统一的标准化疗方案。对于肺腺癌，紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨或者培美曲塞均可联合顺铂化疗，且有一定疗效。对于晚期肿瘤患者来说，既希望化疗效果良好，亦要求化疗药物的毒副反应较小，且生活质量不会明显降低。因此，寻找低毒高效的化疗方案是肿瘤医师的追求目标。
培美曲塞2004年8月作为局部或转移性NSCLC的二线治疗药物获得美国食品药品监督管理局批准[8]，是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性[9, 10]，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。培美曲塞进入细胞内，在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间，影响了肿瘤细胞的DNA和RNA的合成。
多项临床试验显示，培美曲塞联合铂类化疗方案，在NSCLS中具有相似或更好的疗效，明显较低的Ⅲ～Ⅳ级药物相关性血液学毒性，进一步亚组分析还显示对不同组织类型NSCLC化疗反应不同[11-13]。进一步临床研究显示，培美曲塞在晚期NSCLC中的治疗效果与病理类型有关，其对非鳞癌患者的疗效较好，而对于鳞癌患者的疗效较差[14]。一项非劣效研究在1 745例晚期NSCLC患者中比较了顺铂加吉西他滨（GP方案）与PP方案的疗效[15]，腺癌或大细胞癌患者使用PP方案生存期得到改善（12.6、10.9个月）。美国国立综合癌症网络治疗指南对于EGFR突变阴性或未知的晚期肺腺癌，化疗方案首先推荐PP方案。
我科入组患者全部为经病理组织学或细胞学确诊的EGFR基因检测为阴性或不明的晚期（国际抗癌联盟肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期）肺腺癌，分别予PP方案或TP方案进行化疗。临床数据显示PP及TP组的ORR分别为58.7%及37.7%，DCR分别为74.6%及52.5%，中位PFS分别为6.1个月及4.5个月，两组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。另PP方案对于脑部的转移病灶，有效率达60.0%，而TP方案有效率仅21.4%。培美曲塞对颅内转移病灶效果较好，与文献报道相符[16]。其具体作用机制目前尚未阐明，可能与以下因素有关：① 培美曲塞使用前给予地塞米松预处理，或者给予地塞米松、甘露醇脱水治疗，可改变血脑屏障通透性、破坏血脑屏障。② 有研究表明缓激肽能通过缓激肽B2受体产生易化脑血管通透性的作用[17]，培美曲塞有可能影响缓激肽的分泌或上调缓激肽B2受体增加脑血管通透性来达到抗肿瘤效应。③ NSCLC 脑转移病灶新生血管P-糖蛋白表达水平较低，同样易化了血脑屏障的通透性[18]。
本研究还显示PP组平均化疗5.5个周期，最长化疗14个周期；TP组平均化疗4.1个周期，最长化疗8个周期。PP组的平均化疗时间及最长化疗时间均较TP组长，差异有统计学意义（P＜0.05）。NSCLC维持治疗主要用于一线治疗后至少稳定的患者，对于化疗来说，主要有2种维持治疗的模式：① 将原方案中的一种药物作为维持治疗的药物。② 使用一线治疗中未曾用过的药物作为维持治疗药物。本研究中，两组患者化疗6个周期后，若病灶无进展，且患者KPS评分＞60分者，则继续使用培美曲塞或紫杉醇单药维持，直到病灶进展或患者因经济或其他原因不能继续使用。PP组单药维持治疗者有8例。目前为止，使用培美曲塞时间最长为14个周期，该患者现一般情况好，KPS评分70分，病灶稳定。TP组单药维持治疗者有2例，使用紫杉醇时间最长为8个周期。
PP组的恶心呕吐发生率为39.6%，主要以Ⅰ～Ⅱ度为主，明显低于TP组的75.4%，差异有统计学意义（P＜0.05）。PP组的白细胞减少发生率为52.4%，低于TP组的78.7%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。而血小板减少、贫血、肝肾功能损害等不良反应两组比较则无明显差异（P＞0.05）。结果也显示，PP组患者临床疗效好，不良反应轻，PP组的平均化疗时间及最长化疗时间均较TP组长。且PP组患者的一般状况、PS评分，生活质量明显优于TP组。另本组几例交叉治疗患者显示，TP方案治疗无效者，换用PP方案后，疗效为部分缓解；而PP方案治疗无效者，换用TP方案后，仍无效。
综上所述，对于晚期EGFR基因检测为阴性或不明的肺腺癌，PP方案较TP方案疗效更好，更易透过血脑屏障，不良反应较轻，患者耐受性、治疗依从性好，生活质量较高。因此，临床可将PP方案作为首选的一线治疗方案。
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌发病率的80%，且确诊时大多为晚期，患者预后差[1]。化学治疗（化疗）是晚期肺癌患者改善生活质量，延长生存时间的主要手段。顺铂是治疗NSCLC的重要药物之一，单药有效率在16%～20%[2]。培美曲塞是一种抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶活性的抗肿瘤药物，在非小细胞癌的非鳞癌患者中显示了良好的疗效[3]。以紫杉醇或培美曲塞为主的含铂两药联合化疗方案已成为治疗晚期NSCLC的常用方案。临床试验显示对于肺腺癌，培美曲塞联合顺铂（PP方案）较其他方案有更好的疗效[4]。我科于2009年1月－2012年12月对124例晚期表皮生长因子受体（EGFR）基因检测为阴性或不明的肺腺癌患者进行了化疗，方案分别为PP方案与紫杉醇联合顺铂（TP方案），并就两组方案的近期疗效和毒性反应进行比较。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
我科2009年1月－2012年12月期间收治的经病理组织学或细胞学确诊的EGFR基因检测为阴性或不明的晚期（国际抗癌联盟肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期）肺腺癌患者共124例，经全面评估后，均不能进行手术治疗，Karnofsky （KPS）功能状态评分＞60分，血常规、心电图等均正常，预期寿命＞3个月；排除严重心、肺、肝、肾功能异常，严重凝血功能障碍患者。分别予PP方案（PP组）或TP方案（TP组）进行化疗（患者同意自费使用培美曲塞者入PP组，否则进入TP组）。PP组63例，其中男33例，女30例；年龄26～76岁，平均55.3岁；Ⅲ期22例，Ⅳ期41例；有脑转移者15例（其中有10例伴恶心、呕吐等症状）；28例EGFR基因检测阴性，35例EGFR基因检测不明（因未做或不能做）。TP组61例，其中男34例，女27例；年龄24～74岁，平均54.0岁；Ⅲ期20例，Ⅳ期41例；有脑转移者14例（其中伴恶心、呕吐等症状8例）；27例EGFR基因检测阴性，34例EGFR基因检测不明（因未做或不能做）。两组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者化疗前均有可测量病灶，均由同一家医院行胸部增强CT、颅内增强MRI以及全身骨扫描等。化疗前患者均签署化疗同意书（包括用药方案、药物疗效、不良反应、药物价格等）。
1.2 治疗方法
1.2.1 PP组
培美曲塞500 mg/m2，第1天用药；顺铂25 mg/m2，第1～4天用药；使用培美曲塞前7 d服叶酸400 μg/d，一直服用整个治疗周期，在最后1次培美曲塞给药后21 d可停服；用培美曲塞前7 d内肌肉注射1次维生素B12 1 000 μg，以后每3个周期肌肉注射1次；于用培美曲塞的前日、当日、次日口服地塞米松4 mg，2次/d；化疗前30 min予格拉司琼5 mg 预防呕吐。21 d为1个周期。
1.2.2 TP组
紫杉醇135 mg/m2，第1天用药；顺铂25 mg/m2，第1～4天用药；紫杉醇给药前12 h和6 h前各口服地塞米松10 mg，给药前30 min地塞米松10 mg、西米替丁400 mg静脉滴注，苯海拉明40 mg肌肉注射；化疗前30 min予格拉司琼5 mg预防呕吐。21 d为1个周期。
1.3 疗效及不良反应评价
两组患者化疗2个周期后，行胸部CT、颅内MRI等检查进行评价（化疗前后均在同一家医院，同一台机器进行检查），近期疗效按RECIST标准进行评价[5]，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，客观有效率（ORR）为完全缓解率+部分缓解率；疾病控制率（DCR）为完全缓解率+部分缓解率+稳定率。无进展生存期（PFS）指自本方案化疗起计算，至出现疾病进展的时间。不良反应按世界卫生组织抗癌药物急性与亚急性不良反应表现和分度标准进行观察判断，分为0～Ⅳ度[6]。每个周期结束后均进行不良反应评价。
1.4 后续治疗
两组患者每化疗2个周期后，复查CT、彩色多普勒超声及MRI，疗效为完全缓解、部分缓解或稳定者，继续原方案化疗。若进展，则不再使用该方案，换用其他方案继续化疗或其他。同一方案化疗6个周期后，若病灶无进展，且患者KPS评分＞60分者，则继续使用原方案中的培美曲塞或紫杉醇单药维持，直到病灶进展或患者因经济或其他原因不能继续使用为止。脑转移无效者，且头痛、恶心、呕吐等颅内高压症状明显的患者，部分行全脑放射治疗（3 000 cGy/10次）或全脑放射治疗加局部补量放射治疗以控制症状，部分予甘露醇及地塞米松对症处理。
1.5 统计学方法
使用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 两组临床疗效的比较
所有患者均行至少2个周期的化疗，平均化疗4.5个周期。PP组化疗时间平均为5.5个周期，最长为14个周期；TP组化疗时间平均为4.1个周期，最长为8个周期。PP及TP组的ORR分别为58.7%、37.7%，差异有统计学意义（χ2=5.486，P=0.019）；DCR分别为74.6%、52.5%，差异有统计学意义（χ2=6.573，P=0.010）；中位PFS分别为6.1、4.5个月，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
两组临床疗效评价[例（%）]
2.2 后续治疗
在治疗过程中，有4例TP方案治疗无效的患者，换用PP方案化疗，疗效均为部分缓解，而2例PP方案治疗无效的患者，换用TP方案化疗后，疾病仍然进展。对18例伴有恶心、呕吐等症的脑转移患者（其中PP组10例，TP组8例），先行脱水、降颅内压等对症处理，症状均有改善。PP方案对于15例脑转移患者，9例部分缓解，有效率达60.0%；而TP方案对14例脑转移患者，3例部分缓解，有效率仅21.4%。两组对颅内病灶有效的患者，均发生在化疗方案对肺部病灶有效的患者。化疗后无效的脑转移患者，且颅内高压症状明显者，PP组有4例进行全脑放射治疗，剂量为3 000 cGy/10次，有1例颅内病灶局部补量至5 000 cGy；TP组有5例进行全脑放射治疗，剂量为3 000 cGy/10次。患者的头痛、恶心、呕吐等症状均得到不同程度改善。
2.3 两组不良反应的比较
PP组的恶心呕吐发生率为39.6%，主要以Ⅰ～Ⅱ度为主，明显低于TP组的75.4%；且PP组的白细胞减少发生率为52.4%，低于TP组的78.7%；两组间比较，差异均有统计学意义（χ2=16.164，P＜0.001；χ2=9.469，P=0.002）。而血小板减少、贫血、肝肾功能损害两组比较则无明显差异（χ2=0.098，P=0.755；χ2=0.267，P=0.606；χ2=0.006，P=0.973）。见表 2。
表2
两组不良反应的比较[例（%）]
3 讨论
化疗是晚期NSCLS的重要治疗手段，其目的是缓解症状，提高生活质量且延长生存期。研究数据表明，对于不可治愈的晚期患者，含顺铂的联合治疗方案优于最佳支持治疗，顺铂或卡铂联合第3代化疗药物是晚期NSCLC化疗的一线标准方案，其有效率在30%～40%[7]。但不同的细胞亚型有不同的生物学特征，对药物的转运、结合、生物活性及代谢有明显影响。不同的细胞亚型，直接关系到化疗方案的选择。晚期NSCLC一直无统一的标准化疗方案。对于肺腺癌，紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨或者培美曲塞均可联合顺铂化疗，且有一定疗效。对于晚期肿瘤患者来说，既希望化疗效果良好，亦要求化疗药物的毒副反应较小，且生活质量不会明显降低。因此，寻找低毒高效的化疗方案是肿瘤医师的追求目标。
培美曲塞2004年8月作为局部或转移性NSCLC的二线治疗药物获得美国食品药品监督管理局批准[8]，是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性[9, 10]，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。培美曲塞进入细胞内，在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间，影响了肿瘤细胞的DNA和RNA的合成。
多项临床试验显示，培美曲塞联合铂类化疗方案，在NSCLS中具有相似或更好的疗效，明显较低的Ⅲ～Ⅳ级药物相关性血液学毒性，进一步亚组分析还显示对不同组织类型NSCLC化疗反应不同[11-13]。进一步临床研究显示，培美曲塞在晚期NSCLC中的治疗效果与病理类型有关，其对非鳞癌患者的疗效较好，而对于鳞癌患者的疗效较差[14]。一项非劣效研究在1 745例晚期NSCLC患者中比较了顺铂加吉西他滨（GP方案）与PP方案的疗效[15]，腺癌或大细胞癌患者使用PP方案生存期得到改善（12.6、10.9个月）。美国国立综合癌症网络治疗指南对于EGFR突变阴性或未知的晚期肺腺癌，化疗方案首先推荐PP方案。
我科入组患者全部为经病理组织学或细胞学确诊的EGFR基因检测为阴性或不明的晚期（国际抗癌联盟肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期）肺腺癌，分别予PP方案或TP方案进行化疗。临床数据显示PP及TP组的ORR分别为58.7%及37.7%，DCR分别为74.6%及52.5%，中位PFS分别为6.1个月及4.5个月，两组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。另PP方案对于脑部的转移病灶，有效率达60.0%，而TP方案有效率仅21.4%。培美曲塞对颅内转移病灶效果较好，与文献报道相符[16]。其具体作用机制目前尚未阐明，可能与以下因素有关：① 培美曲塞使用前给予地塞米松预处理，或者给予地塞米松、甘露醇脱水治疗，可改变血脑屏障通透性、破坏血脑屏障。② 有研究表明缓激肽能通过缓激肽B2受体产生易化脑血管通透性的作用[17]，培美曲塞有可能影响缓激肽的分泌或上调缓激肽B2受体增加脑血管通透性来达到抗肿瘤效应。③ NSCLC 脑转移病灶新生血管P-糖蛋白表达水平较低，同样易化了血脑屏障的通透性[18]。
本研究还显示PP组平均化疗5.5个周期，最长化疗14个周期；TP组平均化疗4.1个周期，最长化疗8个周期。PP组的平均化疗时间及最长化疗时间均较TP组长，差异有统计学意义（P＜0.05）。NSCLC维持治疗主要用于一线治疗后至少稳定的患者，对于化疗来说，主要有2种维持治疗的模式：① 将原方案中的一种药物作为维持治疗的药物。② 使用一线治疗中未曾用过的药物作为维持治疗药物。本研究中，两组患者化疗6个周期后，若病灶无进展，且患者KPS评分＞60分者，则继续使用培美曲塞或紫杉醇单药维持，直到病灶进展或患者因经济或其他原因不能继续使用。PP组单药维持治疗者有8例。目前为止，使用培美曲塞时间最长为14个周期，该患者现一般情况好，KPS评分70分，病灶稳定。TP组单药维持治疗者有2例，使用紫杉醇时间最长为8个周期。
PP组的恶心呕吐发生率为39.6%，主要以Ⅰ～Ⅱ度为主，明显低于TP组的75.4%，差异有统计学意义（P＜0.05）。PP组的白细胞减少发生率为52.4%，低于TP组的78.7%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。而血小板减少、贫血、肝肾功能损害等不良反应两组比较则无明显差异（P＞0.05）。结果也显示，PP组患者临床疗效好，不良反应轻，PP组的平均化疗时间及最长化疗时间均较TP组长。且PP组患者的一般状况、PS评分，生活质量明显优于TP组。另本组几例交叉治疗患者显示，TP方案治疗无效者，换用PP方案后，疗效为部分缓解；而PP方案治疗无效者，换用TP方案后，仍无效。
综上所述，对于晚期EGFR基因检测为阴性或不明的肺腺癌，PP方案较TP方案疗效更好，更易透过血脑屏障，不良反应较轻，患者耐受性、治疗依从性好，生活质量较高。因此，临床可将PP方案作为首选的一线治疗方案。
