引用本文： 毛志远, 郭晓川, 张婷婷, 苏丹, 王李杰, 白莉. 影响胆管癌预后的因素研究. 华西医学, 2014, 29(11): 2046-2049. doi: 10.7507/1002-0179.20140618 复制
在世界范围内，胆管癌占所有胃肠道肿瘤的3%，是第二常见的肝胆肿瘤[1]。胆管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，手术切除是胆管癌可能治愈的唯一手段，但大多数患者发现时均为晚期，无法手术治疗，即使能手术的患者也有很高的复发率。总体上胆管癌的预后不良，其预后涉及肿瘤分化程度、肿瘤分期、淋巴结有无转移、神经有无侵犯、脉管有无癌栓、肿瘤浸润深度和范围、肿瘤大小、肿瘤切除的彻底性、肿瘤部位等，这些均有可能是影响治疗方案的重要因素，因此充分了解胆管癌的生物学特点以及可能影响治疗方案的重要因素，采取规范化、个体化治疗是胆管癌治疗的关键。我们回顾性分析了中国人民解放军总医院293例接受手术治疗的胆管癌患者的所有临床资料，对影响胆管癌预后的因素进行研究，并探讨各因素之间的关系，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2004年1月－2010年12月，中国人民解放军总医院手术切除且均经病理学证实为胆管癌的患者397例，有随访结果的293例，男202例，女91例；发病年龄40～85岁，中位年龄64岁；按肿瘤部位区分，肝内56例，肝外237例；按TNM分期，Ⅰ期150例，Ⅱ期88例，Ⅲ期41例，Ⅳ期14例；按分化程度区分，高分化19例，中分化159例，低分化115例。
1.2 研究方法
在中国人民解放军总医院病案室查阅原始病历，并进行电话随访，分别记录年龄、性别、病理诊断、肿瘤分期、肿瘤部位、术前胆囊切除、胆管结石、肝炎病史、淋巴结转移情况、脉管癌栓、神经侵犯、浸润深度、分化程度、肿瘤大小、手术切缘情况、手术方式、术中出血量、术中输血情况、术前外周血CA199、术前外周血谷丙转氨酶（ALT）、术前外周血谷草转氨酶（AST）、术前外周血碱性磷酸酶（ALP）、术前外周血总胆红素（TBIL）、术前外周血直接胆红素（DBIL）、术前外周血谷氨酰转肽酶（GGT）、术后治疗、复发或转移的时间、死亡时间等内容，并推算出无病生存时间（DFS）、总生存时间（OS）及生存率。DFS推算方法为手术至复发转移或因肿瘤原因死亡的时间，在截止随访时肿瘤如未复发或转移，以最后一次随访日期作为截尾日期；OS推算方法为手术至因肿瘤原因死亡的时间，在截止随访时仍存活，以最后一次随访日期为截尾日期。截止随访日期为2012年8月31日。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计分析，单因素分析应用对数秩检验，多因素生存分析应用Cox回归，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 患者OS
至随访截止时，全部293例患者1、3、5年生存率分别为71.7%、38.2%和10.9%。
2.2 单因素分析
经对数秩检验单因素分析显示，肿瘤浸润深度、淋巴结转移、分化程度、TNM分期、切缘是否有癌细胞浸润、术中是否进行输血、血中TBIL、DBIL、ALP、ALT、AST、GGT水平和是否复发13个因素有统计学意义（P＜0.05），见表 1。
2.3 Cox比例风险模型多因素回归分析
将表 1中所有的指标进入Cox模型进行多因素回归分析。肿瘤分化程度、TNM分期、切缘、肿瘤部位、术中输血、肿瘤复发、术前外周血ALP水平是预后的独立影响因素。见表 2。
表1
胆管癌各临床病理特征的单因素生存分析
表2
胆管癌Cox比例风险模型多因素回归分析
3 讨论
近年胆管癌的发病率呈逐年上升的趋势，晚期胆管癌的预后很差，中位生存时间不足1年[2]。胆管癌的预后是多种因素协同作用的结果，所以胆管癌的治疗也应向着综合治疗的方向发展。故本研究通过对可能与胆管癌预后有关的因素进行分析，探讨其预后不良的高危因素，以对存在高危因素的患者尽早给予相应的治疗及干预，从而延长患者的生存期。本研究显示，肿瘤分化程度、TNM分期、切缘癌细胞浸润情况、是否输血、肿瘤部位、术前外周血ALP水平及是否复发为胆管癌患者长期生存的独立预后因素。也有文献报道，联合门静脉胆管癌手术切除的患者预后效果不一[3]，本研究在手术方式上的比较差异无统计学意义，这可能与本研究中联合门静脉切除的手术方式患者例数较少，不能完全说明手术方式与预后无关。
据相关文献报道，肿瘤分化程度可显著影响胆管癌患者的预后[3-8]。低分化癌的预后明显比高分化癌的预后差，这主要与低分化癌容易发生早期转移有关。本研究也显示，低分化癌的预后比中分化和高分化癌的预后要差。因此尽可能早地明确肿瘤的分化程度，可以更好地制定最佳的治疗方式。尽早诊断的方式可以是术前活体组织检查病理诊断，也可以是术中冰冻病理诊断[9]。
肿瘤分期也与预后密切相关[10]，分期早提示肿瘤局限在局部，分期晚提示肿瘤可能已发生远处转移。肿瘤局限在局部的肿瘤更容易进行手术切除，且容易彻底切除；如果肿瘤已经发生远处转移，就不可能通过手术方式进行彻底根治。本研究也显示分期较早的患者生存率明显高于分期晚的患者。
目前，国内外学者达成共识的是切缘有癌细胞浸润提示预后差[8, 11]。切缘阳性即未达到R0切除，体内仍然残存活的肿瘤细胞，这是导致肿瘤复发的重要原因。本研究同样发现，切缘阳性的患者中位OS较切缘阴性的患者短。由于胆管癌细胞沿黏膜下浸润生长长度通常＜10 mm，所以，手术切除切缘距肿瘤10 mm以上，通常可以获得切缘无癌细胞浸润，但是还需要术中冰冻病理诊断证实切缘情况，以期达到R0切除，尽可能延长患者的OS。
本研究进行单因素分析时，肿瘤部位的统计学检验并无统计学意义，但进行多因素分析时，肿瘤部位有统计学意义，考虑可能与多种因素共同作用的影响有关。针对于不同部位胆管癌的研究表明，肝内胆管癌1、3、5年生存率分别为62%、24%、20%，中位OS为16.9个月，而肝门部胆管癌1、3、5年生存率分别为49%、16%、8%，中位OS为11.7个月，生存时间差异有统计学意义[12, 13]，与本研究所得结论一致。
研究表明术中输血可能增加恶性肿瘤手术切除后复发的风险[14]，术中是否输血可能提示手术过程中出血量的多少及术前患者是否存在贫血等情况，但确切的术中输血影响预后的机制不完全清楚。但是有研究表明，由于输血对机体起了一次免疫调整作用，抑制了受血者的免疫功能，导致患者的抗体水平下降[15]。本研究同样发现了术中输血的患者，其生存率明显降低，可能与以上机制有关。
肿瘤的复发被广大学者认为是影响预后的重要因素之一[16]。肿瘤一旦复发，其生物学行为可能会比原发的肿瘤更具有侵袭性，因此更容易发生远处转移，更不容易行手术治疗。本研究中出现肿瘤复发的患者，大部分已经无法进行二次手术，故其预后明显差于未复发的患者。
有文献报道，针对慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌、胆道疾病中检测血中ALP水平，有利于诊断以上疾病，并可评估病情的严重程度及预后[17]。本研究结果显示ALP是影响胆管癌预后的因素，但既往文献报道并未明确提及血中ALP水平直接影响胆道肿瘤的预后，本研究有一定的提示作用，还需要进一步验证。
综上所述，肿瘤分化程度高、TNM分期早、切缘无癌细胞浸润、术中未输血、肿瘤位于肝内、血中ALP水平正常及未复发的肝内外胆管癌患者预后较好，可为临床医师评价胆管癌患者的预后提供一定的参考价值。
在世界范围内，胆管癌占所有胃肠道肿瘤的3%，是第二常见的肝胆肿瘤[1]。胆管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，手术切除是胆管癌可能治愈的唯一手段，但大多数患者发现时均为晚期，无法手术治疗，即使能手术的患者也有很高的复发率。总体上胆管癌的预后不良，其预后涉及肿瘤分化程度、肿瘤分期、淋巴结有无转移、神经有无侵犯、脉管有无癌栓、肿瘤浸润深度和范围、肿瘤大小、肿瘤切除的彻底性、肿瘤部位等，这些均有可能是影响治疗方案的重要因素，因此充分了解胆管癌的生物学特点以及可能影响治疗方案的重要因素，采取规范化、个体化治疗是胆管癌治疗的关键。我们回顾性分析了中国人民解放军总医院293例接受手术治疗的胆管癌患者的所有临床资料，对影响胆管癌预后的因素进行研究，并探讨各因素之间的关系，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2004年1月－2010年12月，中国人民解放军总医院手术切除且均经病理学证实为胆管癌的患者397例，有随访结果的293例，男202例，女91例；发病年龄40～85岁，中位年龄64岁；按肿瘤部位区分，肝内56例，肝外237例；按TNM分期，Ⅰ期150例，Ⅱ期88例，Ⅲ期41例，Ⅳ期14例；按分化程度区分，高分化19例，中分化159例，低分化115例。
1.2 研究方法
在中国人民解放军总医院病案室查阅原始病历，并进行电话随访，分别记录年龄、性别、病理诊断、肿瘤分期、肿瘤部位、术前胆囊切除、胆管结石、肝炎病史、淋巴结转移情况、脉管癌栓、神经侵犯、浸润深度、分化程度、肿瘤大小、手术切缘情况、手术方式、术中出血量、术中输血情况、术前外周血CA199、术前外周血谷丙转氨酶（ALT）、术前外周血谷草转氨酶（AST）、术前外周血碱性磷酸酶（ALP）、术前外周血总胆红素（TBIL）、术前外周血直接胆红素（DBIL）、术前外周血谷氨酰转肽酶（GGT）、术后治疗、复发或转移的时间、死亡时间等内容，并推算出无病生存时间（DFS）、总生存时间（OS）及生存率。DFS推算方法为手术至复发转移或因肿瘤原因死亡的时间，在截止随访时肿瘤如未复发或转移，以最后一次随访日期作为截尾日期；OS推算方法为手术至因肿瘤原因死亡的时间，在截止随访时仍存活，以最后一次随访日期为截尾日期。截止随访日期为2012年8月31日。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计分析，单因素分析应用对数秩检验，多因素生存分析应用Cox回归，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 患者OS
至随访截止时，全部293例患者1、3、5年生存率分别为71.7%、38.2%和10.9%。
2.2 单因素分析
经对数秩检验单因素分析显示，肿瘤浸润深度、淋巴结转移、分化程度、TNM分期、切缘是否有癌细胞浸润、术中是否进行输血、血中TBIL、DBIL、ALP、ALT、AST、GGT水平和是否复发13个因素有统计学意义（P＜0.05），见表 1。
2.3 Cox比例风险模型多因素回归分析
将表 1中所有的指标进入Cox模型进行多因素回归分析。肿瘤分化程度、TNM分期、切缘、肿瘤部位、术中输血、肿瘤复发、术前外周血ALP水平是预后的独立影响因素。见表 2。
表1
胆管癌各临床病理特征的单因素生存分析
表2
胆管癌Cox比例风险模型多因素回归分析
3 讨论
近年胆管癌的发病率呈逐年上升的趋势，晚期胆管癌的预后很差，中位生存时间不足1年[2]。胆管癌的预后是多种因素协同作用的结果，所以胆管癌的治疗也应向着综合治疗的方向发展。故本研究通过对可能与胆管癌预后有关的因素进行分析，探讨其预后不良的高危因素，以对存在高危因素的患者尽早给予相应的治疗及干预，从而延长患者的生存期。本研究显示，肿瘤分化程度、TNM分期、切缘癌细胞浸润情况、是否输血、肿瘤部位、术前外周血ALP水平及是否复发为胆管癌患者长期生存的独立预后因素。也有文献报道，联合门静脉胆管癌手术切除的患者预后效果不一[3]，本研究在手术方式上的比较差异无统计学意义，这可能与本研究中联合门静脉切除的手术方式患者例数较少，不能完全说明手术方式与预后无关。
据相关文献报道，肿瘤分化程度可显著影响胆管癌患者的预后[3-8]。低分化癌的预后明显比高分化癌的预后差，这主要与低分化癌容易发生早期转移有关。本研究也显示，低分化癌的预后比中分化和高分化癌的预后要差。因此尽可能早地明确肿瘤的分化程度，可以更好地制定最佳的治疗方式。尽早诊断的方式可以是术前活体组织检查病理诊断，也可以是术中冰冻病理诊断[9]。
肿瘤分期也与预后密切相关[10]，分期早提示肿瘤局限在局部，分期晚提示肿瘤可能已发生远处转移。肿瘤局限在局部的肿瘤更容易进行手术切除，且容易彻底切除；如果肿瘤已经发生远处转移，就不可能通过手术方式进行彻底根治。本研究也显示分期较早的患者生存率明显高于分期晚的患者。
目前，国内外学者达成共识的是切缘有癌细胞浸润提示预后差[8, 11]。切缘阳性即未达到R0切除，体内仍然残存活的肿瘤细胞，这是导致肿瘤复发的重要原因。本研究同样发现，切缘阳性的患者中位OS较切缘阴性的患者短。由于胆管癌细胞沿黏膜下浸润生长长度通常＜10 mm，所以，手术切除切缘距肿瘤10 mm以上，通常可以获得切缘无癌细胞浸润，但是还需要术中冰冻病理诊断证实切缘情况，以期达到R0切除，尽可能延长患者的OS。
本研究进行单因素分析时，肿瘤部位的统计学检验并无统计学意义，但进行多因素分析时，肿瘤部位有统计学意义，考虑可能与多种因素共同作用的影响有关。针对于不同部位胆管癌的研究表明，肝内胆管癌1、3、5年生存率分别为62%、24%、20%，中位OS为16.9个月，而肝门部胆管癌1、3、5年生存率分别为49%、16%、8%，中位OS为11.7个月，生存时间差异有统计学意义[12, 13]，与本研究所得结论一致。
研究表明术中输血可能增加恶性肿瘤手术切除后复发的风险[14]，术中是否输血可能提示手术过程中出血量的多少及术前患者是否存在贫血等情况，但确切的术中输血影响预后的机制不完全清楚。但是有研究表明，由于输血对机体起了一次免疫调整作用，抑制了受血者的免疫功能，导致患者的抗体水平下降[15]。本研究同样发现了术中输血的患者，其生存率明显降低，可能与以上机制有关。
肿瘤的复发被广大学者认为是影响预后的重要因素之一[16]。肿瘤一旦复发，其生物学行为可能会比原发的肿瘤更具有侵袭性，因此更容易发生远处转移，更不容易行手术治疗。本研究中出现肿瘤复发的患者，大部分已经无法进行二次手术，故其预后明显差于未复发的患者。
有文献报道，针对慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌、胆道疾病中检测血中ALP水平，有利于诊断以上疾病，并可评估病情的严重程度及预后[17]。本研究结果显示ALP是影响胆管癌预后的因素，但既往文献报道并未明确提及血中ALP水平直接影响胆道肿瘤的预后，本研究有一定的提示作用，还需要进一步验证。
综上所述，肿瘤分化程度高、TNM分期早、切缘无癌细胞浸润、术中未输血、肿瘤位于肝内、血中ALP水平正常及未复发的肝内外胆管癌患者预后较好，可为临床医师评价胆管癌患者的预后提供一定的参考价值。
