引用本文： 金骊珠, 陈泽君, 龚蓉, 杨斌, 舒英, 全大勇, 童玉娜. 蛋白尿对腹膜透析患者残余肾功能的影响探讨. 华西医学, 2014, 29(12): 2205-2208. doi: 10.7507/1002-0179.20140667 复制
随着慢性疾病发病率逐年上升，慢性肾脏病（CKD）因治疗的高成本和不良预后，在世界范围内威胁着公众健康。最新的一项中国多中心横断面调查显示，中国CKD的患病率为10.8%[1]。腹膜透析（腹透）是终末期肾衰竭患者的主要替代治疗之一，具有居家、安全、有效、简便的特点，能帮助患者回归社会。对于腹透患者来说，残余肾功能（RRF）与其生存质量和生存率密切相关[2, 3]。近年来，越来越多的研究关注于终末期肾脏病患者的RRF保护。引起RRF下降的因素很多，包括透析模式、透析液的生物相容性、各种炎症、肾毒性药物的使用、高血压、贫血、营养不良、电解质平衡紊乱等[4]。而蛋白尿作为肾小球损伤的独立危险因素，同时也参与了肾小管炎症状态及肾间质纤维化的进程，会导致非透析的CKD患者肾功能持续恶化[5]。目前国外已有研究关注到蛋白尿与腹透患者RRF关系[6]，而国内鲜有报道，因此，对于亚洲人群、我国腹透患者来说，蛋白尿水平与RRF之间有怎样的联系值得我们关注。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院2011年1月－2013年1月因终末期肾脏病行腹透治疗的患者资料，纳入标准：终末期肾病病情相对稳定患者，尿量均≥400 mL/d；排除标准：恶性肿瘤，急性心力衰竭，重症感染。共收集47例患者资料，随访中有1例转为血液透析，1例转为肾移植，共纳入45例患者进入研究。其中男28例（62.2%），女17例（37.8%）；年龄（48.7 ± 13.4）岁。所有患者均签署知情同意书并定期于我院腹透门诊随访。根据患者腹透开始时（稳定腹透1个月）的初始蛋白尿水平，将患者分为2组：A组（n=20）为大量蛋白尿组（24 h尿蛋白定量≥3 500 mg），B组（n=25）为非大量蛋白尿组（24 h 尿蛋白定量＜3 500 mg）。
1.2 观察项目
对纳入患者稳定腹透1个月时进行全面评估，包括身高、体质量、原发病（糖尿病肾病）、24 h尿蛋白定量、尿量、肾功能（包括血肌酐、血尿素氮）、血浆白蛋白、尿肾功（包括尿肌酐、尿液尿素氮）及是否使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物。以残余肾小球滤过率（rGFR）作为评估患者RRF指标，应用PD Adequest软件（美国Baxter Healthcare公司）测定包括rGFR、每周总尿素氮清除率、每周总肌酐清除率等指标。每3个月随访1次，随访时重复对以上指标的评估。
1.3 统计学方法
采用SPSS 12.0软件进行统计学分析。连续变量以均数 ± 标准差表示，组间比较采用t检验；分类变量组间比较采用χ2检验。运用Cox比例风险模型估计各研究因素对终点事件（RRF下降≥基线50%）的风险比（HR）与95%置信区间（95%CI）。多因素分析纳入因素包括年龄、性别、腹透相关性腹膜炎、基础rGFR、初始蛋白尿水平等进行分析，变量赋值情况见表 1。检验水准α=0.05。
表1
变量赋值表
2 结果
2.1 两组临床情况
在纳入的45例患者中，A组20例，男13例，女7例，年龄（48.3 ± 14.7）岁；B组25例，男15例，女10例，年龄（49.2 ± 12.4）岁。两组在腹透初期（开始稳定腹透1个月）的初始尿量、血浆白蛋白、超滤量、血肌酐、每周总尿素氮清除率、每周肌酐总清除率、rGFR等数据见表 2，除尿量、血浆白蛋白水平差异有统计学意义（P＜0.05）外，其余指标两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。
表2
稳定腹透1个月时患者临床情况
随访观察12个月以后，B组患者尿量、每周尿素氮清除率、每周肌酐总清除率、血肌酐、血浆白蛋白、rGFR较A组患者差异均有统计学意义（P＜0.05），而超滤量、尿蛋白、腹透相关腹膜炎发生率方面组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
随访12个月后患者临床情况
2.2 影响RRF因素
在随访12个月后，RRF＞基线50%的患者在A、B两组分别为13例（65%）和20例（80%），差异有统计学意义（P＜0.05），见图 1。为了确定与RRF下降≥50%的相关因素，我们进行单因素及多因素分析。结果提示大量蛋白尿、较低基础rGFR与RRF下降≥基线50%相关，见表 4。
图1
随访12个月中，A、B两组患者RRF＞基线50%的百分比
表4
RRF下降≥基线50%的单因素及多因素分析
3 讨论
腹膜透析是终末期肾衰竭患者的主要替代治疗之一，目前全球10%～20%的尿毒症患者采用腹透进行治疗[7, 8]。而RRF不仅能有效清除机体各种代谢产物，还有利于机体容量状态稳定、平衡钙磷代谢、减轻机体炎症反应，同时还具有重要的内分泌功能，因而RRF的存在能改善腹透患者的生活质量、减少病死率[9]。目前研究显示非卧床腹透比血液透析更能有效保护RRF，从而有利于提高腹透患者的透析效能并改善其生存率。大规模前瞻性多中心研究CANUSA研究发现腹透患者病死率取决于其RRF而非腹膜清除率或超滤量[10]；另外，ADEMEX研究则显示，不管是整个腹透组还是无尿腹透组，提高腹膜小分子溶质清除率对患者生存均无显著作用[9]。
探讨引起RRF下降的相关因素有利于延缓RRF进一步恶化并以期改善腹透患者的生存质量。CKD未透析患者RRF下降的主要影响因素有原发肾脏疾病的进展、高血压、蛋白尿、高血脂、炎症及肾毒性药物的应用等；而对于血透患者来说，血流动力学、透析模式、生物相容性也对RRF产生影响；另外，女性、非白种人、糖尿病、慢性心力衰竭也预示着RRF的下降[3, 11]。但根据本研究结果，年龄、性别并非RRF下降的影响因素，这可能与本腹透中心患者年纪相对较年轻、女性患者相对更少等原因有关，大样本的临床研究也许会得到明确的结果。另一方面，蛋白尿是已被证实的CKD未透析患者肾功能恶化加剧的危险因素，而蛋白尿在透析患者RRF下降方面的作用尚未十分明确。在本研究中，大量蛋白尿组初始尿量较低蛋白尿组更多，而尿量更多意味着漏出蛋白较多，从而低蛋白血症更为严重。另外，基线rGFR两组间并无差异，随访12个月后，比较两组RRF下降水平，大量蛋白尿组更为明显，同时，每周总尿素氮清除率、每周肌酐总清除率等透析效能指标也有明显降低，这也从侧面反映出RRF在维护透析充分性方面的重要性。而我们通过单因素及多因素分析也表明大量蛋白尿与腹透患者RRF的快速下降相关。国外也有研究得到类似结论，在Singhal等[6]的研究中，根据患者RRF下降程度分为2组，RRF下降快的一组24 h尿蛋白水平较另一组更高。另外，与以前研究结果相似[12, 13]，本研究结果同样指出基础rGFR也与RRF的下降相关，较低的基础rGFR有着更高的无尿发生率。
关于ACEI/ARB对RRF的保护作用方面，目前还存在争议，在近期研究中有学者认为ACEI/ARB的使用在延缓RRF下降方面没有积极作用[14]，而本研究也得到的是阴性结果。但在Reyes-Marín等[15]研究中则显示，对于保护RRF来说，ACEI组与ARB组虽无差异，但均较历史对照组（未治疗）有明显优势。因此，目前在ACEI/ARB保护RRF方面还无定论，还期待更大样本的随机对照试验对此证实。不过已有Meta分析指出，现有的有限数据支持ACEI/ARB的应用能延缓腹透患者RRF的损伤，但在减少病死率及心血管事件方面无足够的证据[16]。
综上所述，RRF对于腹透患者的生存质量、生存率有积极影响[17]，保护RRF应当受到临床医生的充分重视。本研究认为大量蛋白尿与RRF的下降有关，而较高的基础rGFR则利于RRF的保护。但受纳入样本量限制，还期待更大样本的研究进一步证实，而在今后的临床研究中，如何保护RRF、改善腹透患者的预后值得我们更深的探索。
随着慢性疾病发病率逐年上升，慢性肾脏病（CKD）因治疗的高成本和不良预后，在世界范围内威胁着公众健康。最新的一项中国多中心横断面调查显示，中国CKD的患病率为10.8%[1]。腹膜透析（腹透）是终末期肾衰竭患者的主要替代治疗之一，具有居家、安全、有效、简便的特点，能帮助患者回归社会。对于腹透患者来说，残余肾功能（RRF）与其生存质量和生存率密切相关[2, 3]。近年来，越来越多的研究关注于终末期肾脏病患者的RRF保护。引起RRF下降的因素很多，包括透析模式、透析液的生物相容性、各种炎症、肾毒性药物的使用、高血压、贫血、营养不良、电解质平衡紊乱等[4]。而蛋白尿作为肾小球损伤的独立危险因素，同时也参与了肾小管炎症状态及肾间质纤维化的进程，会导致非透析的CKD患者肾功能持续恶化[5]。目前国外已有研究关注到蛋白尿与腹透患者RRF关系[6]，而国内鲜有报道，因此，对于亚洲人群、我国腹透患者来说，蛋白尿水平与RRF之间有怎样的联系值得我们关注。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院2011年1月－2013年1月因终末期肾脏病行腹透治疗的患者资料，纳入标准：终末期肾病病情相对稳定患者，尿量均≥400 mL/d；排除标准：恶性肿瘤，急性心力衰竭，重症感染。共收集47例患者资料，随访中有1例转为血液透析，1例转为肾移植，共纳入45例患者进入研究。其中男28例（62.2%），女17例（37.8%）；年龄（48.7 ± 13.4）岁。所有患者均签署知情同意书并定期于我院腹透门诊随访。根据患者腹透开始时（稳定腹透1个月）的初始蛋白尿水平，将患者分为2组：A组（n=20）为大量蛋白尿组（24 h尿蛋白定量≥3 500 mg），B组（n=25）为非大量蛋白尿组（24 h 尿蛋白定量＜3 500 mg）。
1.2 观察项目
对纳入患者稳定腹透1个月时进行全面评估，包括身高、体质量、原发病（糖尿病肾病）、24 h尿蛋白定量、尿量、肾功能（包括血肌酐、血尿素氮）、血浆白蛋白、尿肾功（包括尿肌酐、尿液尿素氮）及是否使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）类药物。以残余肾小球滤过率（rGFR）作为评估患者RRF指标，应用PD Adequest软件（美国Baxter Healthcare公司）测定包括rGFR、每周总尿素氮清除率、每周总肌酐清除率等指标。每3个月随访1次，随访时重复对以上指标的评估。
1.3 统计学方法
采用SPSS 12.0软件进行统计学分析。连续变量以均数 ± 标准差表示，组间比较采用t检验；分类变量组间比较采用χ2检验。运用Cox比例风险模型估计各研究因素对终点事件（RRF下降≥基线50%）的风险比（HR）与95%置信区间（95%CI）。多因素分析纳入因素包括年龄、性别、腹透相关性腹膜炎、基础rGFR、初始蛋白尿水平等进行分析，变量赋值情况见表 1。检验水准α=0.05。
表1
变量赋值表
2 结果
2.1 两组临床情况
在纳入的45例患者中，A组20例，男13例，女7例，年龄（48.3 ± 14.7）岁；B组25例，男15例，女10例，年龄（49.2 ± 12.4）岁。两组在腹透初期（开始稳定腹透1个月）的初始尿量、血浆白蛋白、超滤量、血肌酐、每周总尿素氮清除率、每周肌酐总清除率、rGFR等数据见表 2，除尿量、血浆白蛋白水平差异有统计学意义（P＜0.05）外，其余指标两组差异均无统计学意义（P＞0.05）。
表2
稳定腹透1个月时患者临床情况
随访观察12个月以后，B组患者尿量、每周尿素氮清除率、每周肌酐总清除率、血肌酐、血浆白蛋白、rGFR较A组患者差异均有统计学意义（P＜0.05），而超滤量、尿蛋白、腹透相关腹膜炎发生率方面组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
随访12个月后患者临床情况
2.2 影响RRF因素
在随访12个月后，RRF＞基线50%的患者在A、B两组分别为13例（65%）和20例（80%），差异有统计学意义（P＜0.05），见图 1。为了确定与RRF下降≥50%的相关因素，我们进行单因素及多因素分析。结果提示大量蛋白尿、较低基础rGFR与RRF下降≥基线50%相关，见表 4。
图1
随访12个月中，A、B两组患者RRF＞基线50%的百分比
表4
RRF下降≥基线50%的单因素及多因素分析
3 讨论
腹膜透析是终末期肾衰竭患者的主要替代治疗之一，目前全球10%～20%的尿毒症患者采用腹透进行治疗[7, 8]。而RRF不仅能有效清除机体各种代谢产物，还有利于机体容量状态稳定、平衡钙磷代谢、减轻机体炎症反应，同时还具有重要的内分泌功能，因而RRF的存在能改善腹透患者的生活质量、减少病死率[9]。目前研究显示非卧床腹透比血液透析更能有效保护RRF，从而有利于提高腹透患者的透析效能并改善其生存率。大规模前瞻性多中心研究CANUSA研究发现腹透患者病死率取决于其RRF而非腹膜清除率或超滤量[10]；另外，ADEMEX研究则显示，不管是整个腹透组还是无尿腹透组，提高腹膜小分子溶质清除率对患者生存均无显著作用[9]。
探讨引起RRF下降的相关因素有利于延缓RRF进一步恶化并以期改善腹透患者的生存质量。CKD未透析患者RRF下降的主要影响因素有原发肾脏疾病的进展、高血压、蛋白尿、高血脂、炎症及肾毒性药物的应用等；而对于血透患者来说，血流动力学、透析模式、生物相容性也对RRF产生影响；另外，女性、非白种人、糖尿病、慢性心力衰竭也预示着RRF的下降[3, 11]。但根据本研究结果，年龄、性别并非RRF下降的影响因素，这可能与本腹透中心患者年纪相对较年轻、女性患者相对更少等原因有关，大样本的临床研究也许会得到明确的结果。另一方面，蛋白尿是已被证实的CKD未透析患者肾功能恶化加剧的危险因素，而蛋白尿在透析患者RRF下降方面的作用尚未十分明确。在本研究中，大量蛋白尿组初始尿量较低蛋白尿组更多，而尿量更多意味着漏出蛋白较多，从而低蛋白血症更为严重。另外，基线rGFR两组间并无差异，随访12个月后，比较两组RRF下降水平，大量蛋白尿组更为明显，同时，每周总尿素氮清除率、每周肌酐总清除率等透析效能指标也有明显降低，这也从侧面反映出RRF在维护透析充分性方面的重要性。而我们通过单因素及多因素分析也表明大量蛋白尿与腹透患者RRF的快速下降相关。国外也有研究得到类似结论，在Singhal等[6]的研究中，根据患者RRF下降程度分为2组，RRF下降快的一组24 h尿蛋白水平较另一组更高。另外，与以前研究结果相似[12, 13]，本研究结果同样指出基础rGFR也与RRF的下降相关，较低的基础rGFR有着更高的无尿发生率。
关于ACEI/ARB对RRF的保护作用方面，目前还存在争议，在近期研究中有学者认为ACEI/ARB的使用在延缓RRF下降方面没有积极作用[14]，而本研究也得到的是阴性结果。但在Reyes-Marín等[15]研究中则显示，对于保护RRF来说，ACEI组与ARB组虽无差异，但均较历史对照组（未治疗）有明显优势。因此，目前在ACEI/ARB保护RRF方面还无定论，还期待更大样本的随机对照试验对此证实。不过已有Meta分析指出，现有的有限数据支持ACEI/ARB的应用能延缓腹透患者RRF的损伤，但在减少病死率及心血管事件方面无足够的证据[16]。
综上所述，RRF对于腹透患者的生存质量、生存率有积极影响[17]，保护RRF应当受到临床医生的充分重视。本研究认为大量蛋白尿与RRF的下降有关，而较高的基础rGFR则利于RRF的保护。但受纳入样本量限制，还期待更大样本的研究进一步证实，而在今后的临床研究中，如何保护RRF、改善腹透患者的预后值得我们更深的探索。
