引用本文： 李志伟, 王著军, 徐旭, 乔帅, 马之嘉, 王树龙, 高文华, 兰彩霞. 肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、磷脂酶A2与重症胸腹损伤后急性心肌细胞损害的关系. 华西医学, 2014, 29(12): 2209-2212. doi: 10.7507/1002-0179.20140668 复制
重症胸腹损伤后心肌细胞功能损害可显著影响伤者的预后，本研究重点讨论肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、磷脂酶A2（PLA2）与重症胸腹损伤心肌细胞功能损害发生关系，为预防心肌细胞功能损害，改善预后提供依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性收集2009年1月－2012年6月在253医院急诊科就诊的胸腹损伤患者的临床资料。纳入标准：创伤指数[1]≥17分，无合并颅脑损伤及在急诊死亡者。共纳入胸腹损伤患者（损伤组）82例，其中男58例，女24例；年龄16～76岁，平均43.6岁。以同期医院门诊部正常体检的82名健康人群为对照组，男50例，女32例，平均年龄37.5岁。对照组分为心肌细胞功能对照组46例，男28例，女18例，平均年龄36.3岁；损伤因子对照组36例健康志愿者，男22例，女14例，平均年龄39.3岁。心肌细胞功能和损伤因子对照组与损伤组的性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
胸腹损伤患者就诊后给予积极抗休克、处理原发伤，同时抽血检查肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、TNF-α、IL-6、PLA2。CK-MB采用湿化学法用美国强生公司强生350检测仪测定，试剂由美国强生生物制剂有限公司提供；cTnT采用电化学发光法用罗氏2010检测仪测定，试剂由罗氏生物制剂有限公司提供；TNF-α、IL-6采用放射免疫法，用西安产xh6080放射免疫仪测定，试剂由北京北方生物技术研究所提供；PLA2采用酶联免疫吸附试验法，用西安产xh6080放射免疫仪测定，试剂由上海郎顿生物技术研究所提供。
1.3 观察指标
监测伤者生命体征、血常规、凝血功能和CK-MB、cTnT、TNF-α、IL-6、PLA2。CK-MB正常参考值为＜25 U/L，cTnT正常参考值为＜100 pg/mL，TNF-α正常参考值为0.29～0.81 ng/mL，IL-6正常参考值为56.37～150.33 ng/mL，PLA2正常参考值为4.53～10.25 ng/mL。
1.4 统计学方法
用SPSS 13.0软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较行秩和检验。CK-MB、cTnT与TNF-α、IL-6、PLA2之间分别比较，作相关性分析。以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般资料
82例患者中，开放性损伤17例，闭合性损伤65例；坠落伤23例，道路交通伤47例，钝性打击伤8例，锐器扎剌伤4例。伤后至就诊平均时间（1.51 ± 0.52） h，就诊时平均收缩压（84.19 ± 16.74 ）mm Hg （1 mm Hg=0.133 mm Hg），平均舒张压（53.05 ± 13.67） mm Hg；平均心率（114.73 ± 16.27）次/min；平均创伤指数（23.05 ± 3.02）分。
2.2 患者救治结果
急诊抢救、检查时间（6.11 ± 4.12）h，后续救治期间，死亡9例，其中男6例，女3例，病死率11%。死亡时间24～106 h，平均（37.29 ± 16.46）h。死亡原因：多器官功能障碍综合征4例，弥漫性血管内凝血2例，感染性休克2例，急性呼吸窘迫综合征1例。
2.3 对照组与损伤组检验结果的比较
2.3.1 心肌细胞功能检验结果
损伤组患者入院时血液中CK-MB和cTnT表达较对照组升高明显，分别为（158.74 ± 31.59）U/L和（496.25 ± 58.46）pg/mL，均明显高于正常值，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.001），见表 1。
表1
CK-MB、cTnT检验监测结果（2.3.2 损伤因子检验结果
损伤组患者入院时血液中TNF-α、IL-6和PLA2表达明显高于正常值，分别为（36.41 ± 18.09）、（393.83 ± 143.86）、（41.35 ± 14.26）ng/mL，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.001）。见表 2。
表2
TNF-α、IL-6、PLA2检验结果（2.4 相关性分析
重症胸腹损伤患者血清CK-MB、cTnT与TNF-α、IL-6、PLA2之间存在高度正相关。其中，CK-MB与TNF-α相关（r=0.923，P＜0.001）；CK-MB与IL-6相关（r=0.911，P＜0.001）；CK-MB与PLA2相关（r=0.932，P＜0.001）；cTnT与TNF-α相关（r=0.916，P＜0.001）；cTnT与IL-6相关（r=0.912，P＜0.001）；cTnT与PLA2相关（r=0.928，P＜0.001）。
3 讨论
心脏是维持机体生命活动的基本器官，也是重症创伤后易受损害的器官，缺氧、炎症反应、严重感染等因素均参与了心肌细胞功能损害的发生，所引起的心脏功能障碍是危重症时的症结，可直接影响患者的病死率[2-6]。重症胸腹损伤失血性休克导致组织灌注不足、微循环障碍，产生大量应激激素、炎症/抗炎细胞因子和氧自由基，通过多种机制，显著影响心肌细胞的血供或直接损伤心肌细胞，导致其功能障碍 [7-11]。
本研究重点探讨TNF-α、IL-6、PLA2在重症胸腹损伤心肌细胞功能损害发生中的作用及机制。TNF-α是初级细胞因子网络中的核心因子，也是重要的心肌抑制因子，具有负性肌力作用，可激活免疫细胞和炎症信号通路，诱导炎症因子表达，介导心肌细胞损伤，发挥正反馈放大炎症的作用[12-14]，TNF-α可直接抑制心肌收缩，并诱导心肌细胞凋亡和一氧化氮生成，也可直接影响冠状动脉血管，减少心脏血供，还可激活淋巴细胞、粒细胞对心肌细胞和内皮细胞的黏附，进而造成心肌细胞损伤，并可通过激活中性粒细胞，释放大量氧自由基，介导心肌细胞的氧化应激损伤，且心肌细胞损伤的程度与其血液浓度呈正相关[15-17]。IL-6是一种多基因多效应的致炎/抗炎细胞因子，同时也是一种心肌细胞抑制因子，可直接影响心肌细胞的收缩功能，具有诱导炎症、血栓形成和促细胞凋亡的作用，IL-6可直接激活血管内皮细胞和炎症细胞，促进急性期蛋白合成，诱导细胞因子表达，催化和放大炎症反应，其所致的心肌功能损害与缺血-再灌注相关[17-21]。PLA2是花生四烯酸、前列腺素等生物活性物质生成的限速酶，其表达上调，可产生花生四烯酸、血栓素A2、白三烯，破坏膜结构的完整性，介导炎症介质释放，导致心肌细胞损伤[22, 23]。CK-MB是心肌细胞特异性肌酸激酶，cTnT是反映心肌损伤程度高敏感、高特异性的金标准，且与创伤评分及预后呈正相关，CK-MB、cTnT升高，即意味着心肌细胞的结构破坏和功能损害[2, 14, 24, 25]。本研究结果显示：伤者就诊时血清CK-MB、cTnT和TNF-α、IL-6、PLA2均出现高表达现象且二者之间存在着显著的相关性，提示TNF-α、IL-6、PLA2可能参与了重症胸腹损伤心肌细胞功能损害发生的过程，机制可能为：外伤、休克可激活细胞因子网络，大量炎症细胞因子合成、释放，形成“瀑布样”炎症级联放大效应，导致全身炎症反应综合征；同时引发胃肠黏膜缺血、缺氧，屏障功能受损，通透性增加，大量内毒素移位，形成内毒素血症，促进TNF-α、IL-6等炎症细胞因子与介质释放，放大炎症反应，同时激活PLA2，促进花生四烯酸代谢，生成多种血管活性物质，增加血管的通透性，严重者可形成毛血细管渗漏综合征，导致循环中的血浆外渗，有效循环血量进一步减少，微循环障碍更为加重[26]；TNF-α、IL-6可直接抑制心肌细胞的收缩功能，减少心脏射血，加重包括心肌在内的组织器官的缺血和微循环障碍，TNF-α、PLA2作用于心肌细胞、血管内皮细胞，损伤包括线粒体膜在内的生物膜，造成线粒体结构破坏和能量生成障碍，并进一步活化PLA2，引发心肌细胞坏死或诱导心肌细胞凋亡，进而导致心脏功能出现不同程度的障碍。因此，对重症胸腹损伤患者急诊救治时，除加强对心肌细胞的保护性治疗外，还应加强对TNF-α、IL-6、PLA2的强化干预治疗，抑制或减少它们的合成与释放，保护胃肠道黏膜的屏障防御功能，阻止炎症反应的“瀑布样”级联放大效应，保护心肌细胞，改善心脏功能，从根本上提高重症胸腹损伤患者的生存率。
综上所述，重症胸腹损伤后，作为重要的炎症因子，TNF-α、IL-6和PLA2可能通过缺血-再灌注损伤、放大炎症反应等多种机制，参与了急性心肌细胞功能损害的发生、发展过程，对其早期干预，则有可能阻断心肌细胞功能的损害，保护或改善心脏功能，降低重症胸腹损伤患者的病死率。
重症胸腹损伤后心肌细胞功能损害可显著影响伤者的预后，本研究重点讨论肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、磷脂酶A2（PLA2）与重症胸腹损伤心肌细胞功能损害发生关系，为预防心肌细胞功能损害，改善预后提供依据。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性收集2009年1月－2012年6月在253医院急诊科就诊的胸腹损伤患者的临床资料。纳入标准：创伤指数[1]≥17分，无合并颅脑损伤及在急诊死亡者。共纳入胸腹损伤患者（损伤组）82例，其中男58例，女24例；年龄16～76岁，平均43.6岁。以同期医院门诊部正常体检的82名健康人群为对照组，男50例，女32例，平均年龄37.5岁。对照组分为心肌细胞功能对照组46例，男28例，女18例，平均年龄36.3岁；损伤因子对照组36例健康志愿者，男22例，女14例，平均年龄39.3岁。心肌细胞功能和损伤因子对照组与损伤组的性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
胸腹损伤患者就诊后给予积极抗休克、处理原发伤，同时抽血检查肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、TNF-α、IL-6、PLA2。CK-MB采用湿化学法用美国强生公司强生350检测仪测定，试剂由美国强生生物制剂有限公司提供；cTnT采用电化学发光法用罗氏2010检测仪测定，试剂由罗氏生物制剂有限公司提供；TNF-α、IL-6采用放射免疫法，用西安产xh6080放射免疫仪测定，试剂由北京北方生物技术研究所提供；PLA2采用酶联免疫吸附试验法，用西安产xh6080放射免疫仪测定，试剂由上海郎顿生物技术研究所提供。
1.3 观察指标
监测伤者生命体征、血常规、凝血功能和CK-MB、cTnT、TNF-α、IL-6、PLA2。CK-MB正常参考值为＜25 U/L，cTnT正常参考值为＜100 pg/mL，TNF-α正常参考值为0.29～0.81 ng/mL，IL-6正常参考值为56.37～150.33 ng/mL，PLA2正常参考值为4.53～10.25 ng/mL。
1.4 统计学方法
用SPSS 13.0软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示，组间比较行秩和检验。CK-MB、cTnT与TNF-α、IL-6、PLA2之间分别比较，作相关性分析。以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般资料
82例患者中，开放性损伤17例，闭合性损伤65例；坠落伤23例，道路交通伤47例，钝性打击伤8例，锐器扎剌伤4例。伤后至就诊平均时间（1.51 ± 0.52） h，就诊时平均收缩压（84.19 ± 16.74 ）mm Hg （1 mm Hg=0.133 mm Hg），平均舒张压（53.05 ± 13.67） mm Hg；平均心率（114.73 ± 16.27）次/min；平均创伤指数（23.05 ± 3.02）分。
2.2 患者救治结果
急诊抢救、检查时间（6.11 ± 4.12）h，后续救治期间，死亡9例，其中男6例，女3例，病死率11%。死亡时间24～106 h，平均（37.29 ± 16.46）h。死亡原因：多器官功能障碍综合征4例，弥漫性血管内凝血2例，感染性休克2例，急性呼吸窘迫综合征1例。
2.3 对照组与损伤组检验结果的比较
2.3.1 心肌细胞功能检验结果
损伤组患者入院时血液中CK-MB和cTnT表达较对照组升高明显，分别为（158.74 ± 31.59）U/L和（496.25 ± 58.46）pg/mL，均明显高于正常值，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.001），见表 1。
表1
CK-MB、cTnT检验监测结果（2.3.2 损伤因子检验结果
损伤组患者入院时血液中TNF-α、IL-6和PLA2表达明显高于正常值，分别为（36.41 ± 18.09）、（393.83 ± 143.86）、（41.35 ± 14.26）ng/mL，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.001）。见表 2。
表2
TNF-α、IL-6、PLA2检验结果（2.4 相关性分析
重症胸腹损伤患者血清CK-MB、cTnT与TNF-α、IL-6、PLA2之间存在高度正相关。其中，CK-MB与TNF-α相关（r=0.923，P＜0.001）；CK-MB与IL-6相关（r=0.911，P＜0.001）；CK-MB与PLA2相关（r=0.932，P＜0.001）；cTnT与TNF-α相关（r=0.916，P＜0.001）；cTnT与IL-6相关（r=0.912，P＜0.001）；cTnT与PLA2相关（r=0.928，P＜0.001）。
3 讨论
心脏是维持机体生命活动的基本器官，也是重症创伤后易受损害的器官，缺氧、炎症反应、严重感染等因素均参与了心肌细胞功能损害的发生，所引起的心脏功能障碍是危重症时的症结，可直接影响患者的病死率[2-6]。重症胸腹损伤失血性休克导致组织灌注不足、微循环障碍，产生大量应激激素、炎症/抗炎细胞因子和氧自由基，通过多种机制，显著影响心肌细胞的血供或直接损伤心肌细胞，导致其功能障碍 [7-11]。
本研究重点探讨TNF-α、IL-6、PLA2在重症胸腹损伤心肌细胞功能损害发生中的作用及机制。TNF-α是初级细胞因子网络中的核心因子，也是重要的心肌抑制因子，具有负性肌力作用，可激活免疫细胞和炎症信号通路，诱导炎症因子表达，介导心肌细胞损伤，发挥正反馈放大炎症的作用[12-14]，TNF-α可直接抑制心肌收缩，并诱导心肌细胞凋亡和一氧化氮生成，也可直接影响冠状动脉血管，减少心脏血供，还可激活淋巴细胞、粒细胞对心肌细胞和内皮细胞的黏附，进而造成心肌细胞损伤，并可通过激活中性粒细胞，释放大量氧自由基，介导心肌细胞的氧化应激损伤，且心肌细胞损伤的程度与其血液浓度呈正相关[15-17]。IL-6是一种多基因多效应的致炎/抗炎细胞因子，同时也是一种心肌细胞抑制因子，可直接影响心肌细胞的收缩功能，具有诱导炎症、血栓形成和促细胞凋亡的作用，IL-6可直接激活血管内皮细胞和炎症细胞，促进急性期蛋白合成，诱导细胞因子表达，催化和放大炎症反应，其所致的心肌功能损害与缺血-再灌注相关[17-21]。PLA2是花生四烯酸、前列腺素等生物活性物质生成的限速酶，其表达上调，可产生花生四烯酸、血栓素A2、白三烯，破坏膜结构的完整性，介导炎症介质释放，导致心肌细胞损伤[22, 23]。CK-MB是心肌细胞特异性肌酸激酶，cTnT是反映心肌损伤程度高敏感、高特异性的金标准，且与创伤评分及预后呈正相关，CK-MB、cTnT升高，即意味着心肌细胞的结构破坏和功能损害[2, 14, 24, 25]。本研究结果显示：伤者就诊时血清CK-MB、cTnT和TNF-α、IL-6、PLA2均出现高表达现象且二者之间存在着显著的相关性，提示TNF-α、IL-6、PLA2可能参与了重症胸腹损伤心肌细胞功能损害发生的过程，机制可能为：外伤、休克可激活细胞因子网络，大量炎症细胞因子合成、释放，形成“瀑布样”炎症级联放大效应，导致全身炎症反应综合征；同时引发胃肠黏膜缺血、缺氧，屏障功能受损，通透性增加，大量内毒素移位，形成内毒素血症，促进TNF-α、IL-6等炎症细胞因子与介质释放，放大炎症反应，同时激活PLA2，促进花生四烯酸代谢，生成多种血管活性物质，增加血管的通透性，严重者可形成毛血细管渗漏综合征，导致循环中的血浆外渗，有效循环血量进一步减少，微循环障碍更为加重[26]；TNF-α、IL-6可直接抑制心肌细胞的收缩功能，减少心脏射血，加重包括心肌在内的组织器官的缺血和微循环障碍，TNF-α、PLA2作用于心肌细胞、血管内皮细胞，损伤包括线粒体膜在内的生物膜，造成线粒体结构破坏和能量生成障碍，并进一步活化PLA2，引发心肌细胞坏死或诱导心肌细胞凋亡，进而导致心脏功能出现不同程度的障碍。因此，对重症胸腹损伤患者急诊救治时，除加强对心肌细胞的保护性治疗外，还应加强对TNF-α、IL-6、PLA2的强化干预治疗，抑制或减少它们的合成与释放，保护胃肠道黏膜的屏障防御功能，阻止炎症反应的“瀑布样”级联放大效应，保护心肌细胞，改善心脏功能，从根本上提高重症胸腹损伤患者的生存率。
综上所述，重症胸腹损伤后，作为重要的炎症因子，TNF-α、IL-6和PLA2可能通过缺血-再灌注损伤、放大炎症反应等多种机制，参与了急性心肌细胞功能损害的发生、发展过程，对其早期干预，则有可能阻断心肌细胞功能的损害，保护或改善心脏功能，降低重症胸腹损伤患者的病死率。
