引用本文： 薛金才, 王千千, 王涛, 王玉凤, 丁方回, 关泉林. 亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T位点多态性与晚期胃癌化学疗法敏感性关系的Meta分析. 华西医学, 2014, 29(12): 2214-2219. doi: 10.7507/1002-0179.20140670 复制
在世界范围内，胃癌的发病率居恶性肿瘤的第4位，死亡率居第2位[1]。有研究显示70%的胃癌患者在东亚及东欧等发展中国家，死亡率也以东亚尤其是中国较高[2]。根治性手术切除是目前胃癌最有效的治疗手段，但单纯的外科治疗其疗效已经达到了一个平台期，有研究表明辅助化学疗法（化疗）联合手术相对于单纯手术可将5年生存率提高6%[3]。化疗成为可切除的局部晚期胃癌或无法行胃癌根治术患者的重要治疗手段[4]。目前胃癌的化疗无标准方案，主要以氟尿嘧啶联合铂类药物为主。CLASSIC临床试验显示局部晚期胃癌D2术后用卡培他滨和奥沙利铂辅助化疗能够带来生存获益[5]，但临床上发现个体间的化疗疗效差异很大。已有研究表明亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T的多态性与胃癌对于氟尿嘧啶类药物化疗敏感性相关但尚存在争议[6, 7]，且目前没有MTHFR C677T基因多态性与胃癌化疗敏感性的Meta分析报道。本研究通过收集国内外MTHFR C677T基因多态性与胃癌铂类药物化疗敏感性的相关文献进行Meta分析，旨在为晚期胃癌行化疗时的个体化治疗提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 胃癌患者必须由细胞学或病理学证实；② 胃癌患者未接受其他辅助治疗如放射治疗或免疫治疗；③ 依据世界卫生组织或实体瘤疗效反应的评价标准（RECIST）判定化疗疗效，有效率（RR）定义为部分缓解（PR）和完全缓解（CR）之和；④ 化疗方案中必须有氟尿嘧啶类药物；⑤ 文中已证实或经原始数据计算证实基因型的分布符合Hardy-Weinberg（HWE）平衡。
1.1.2 排除标准
① 非原始研究如综述、评论、会议摘要及病例报道；② 非胃癌患者；③ 体外研究；④ 无法获取化疗疗效数据的研究；⑤ 未涉及氟尿嘧啶类药物化疗。
1.2 文献检索
以“胃癌”、“胃肿瘤”、“MTHFR”、“亚甲基四氢叶酸还原酶”、“多态性”、“SNP”计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM），以“gastric cancer*”、“gastric neoplasm*”、“stomach neoplasm*”、“gastric tumor*”、“stomach tumor*”、“gastric carcinoma*”、“stomach carcinoma*”、“Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR”、“polymorphism、SNP”检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆及Web of Science。所有检索采用主题词[MEDLINE（MeSH）]与自由词相结合的方式，通过多次预检索后确定检索策略。检索时限均为从建库至2013年5月28日。语种不限。追查已纳入文献的参考文献以期寻找到更多的研究。
1.3 文献筛选及资料提取
根据纳入与排除标准，由2名研究者对检索的文献进行独立筛选并提取相关数据，不一致时经讨论或寻求第三方解决。提取资料包括：文献第一作者、发表年份、研究人群所在地区、研究方法、研究总例数、治疗方案、各基因型携带者的总病例数及化疗有效的病例数、是否符合HWE平衡。
1.4 统计学方法
应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行Meta分析，效应量以比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）表示。采用χ2检验分析所研究基因的基因型的分布是否符合HWE遗传平衡，检验水准为α=0.05，即P≤0.05时，各基因型间存在异质性，不符合HWE平衡。采用I2对各研究结果的异质性进行定量分析，P＞0.10，I2＜50%为各研究间有统计学同质性，采用固定效应模型合并效应值；P≤0.10，I2≥50%为各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析。采用Begg漏斗图和Egger线性回归模型分析发表偏倚，P＞0.05可认为不存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
初步筛选出MTHFR与晚期胃癌化疗敏感性相关的228篇文献，通过阅读文章题目及摘要剔除175篇。剩下的文献阅读全文后按照纳入和排除标准，剔除书籍1篇，体外研究4篇，综述3篇，其他38篇，最后纳入4篇英文文献[6, 8-10]和3篇中文文献[7, 11, 12]，共计775例患者，文献筛选流程图见图 1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入研究的基本特征
4篇为欧洲人群[6, 8-10]，3篇为亚洲人群[7, 11, 12]，7篇研究均符合HWE平衡，均报道了不同基因型的晚期胃癌患者用含氟尿嘧啶的化疗方案化疗后有效的数据。各纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果
对MTHFR C667T基因多态性与晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性进行Meta分析。异质性检验与Meta分析结果如表 2所示，杂合子模型（CT对比CC）异质性检验，存在统计学同质性（P=0.22，I2=27%），因此采用固定效应模型合并效应值，其余各模型均存在统计学异质性，采用随机效应模型合并分析数据。MTHFR基因型中纯合子模型（TT对比CC）及隐性模型（CC+CT对比TT）对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异有统计学意义[OR=4.63，95%CI （1.23，17.40），P=0.02；OR=0.21，95%CI（0.06，0.78），P=0.02]，见图 2、3。而在杂合子模型（CT对比CC）及显性模型（CT+TT对比CC）对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异均无统计学意义（P＞0.05）。
表2
Meta分析结果
图2
MTHFR C667T TT对比CC与晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性的Meta分析森林图
图3
MTHFR C667T（CC+CT）对比TT与晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性的Meta分析森林图
亚组分析显示亚洲人群组TT对比CC及CC+CT对比TT对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异有统计学意义，且差异更加显著[OR=32.99，95%CI（11.40，95.42），P＜0.000 01；OR=0.04，95%CI（0.02，0.10），P＜0.000 01]。而在欧洲人群中，TT对比CC及CC+CT对比 TT对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异均无统计学意义（P＞0.05）。
2.4 敏感性分析
在纳入的7个研究中虽然都采用了以聚合酶链式反应（PCR）为基础的检测方法，但是Ott等[9]及李洁等[12]的研究分别用了PCR为基础的自动测序法和PCR-连接酶反应法（PCR-LDR），与其他研究采用的PCR-限定性片段长度多态性法（PCR-RF4）不同，遂将这2篇研究剔除并行敏感性分析，结果示TT对比CC型及CC+CT对比TT对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异有统计学意义，且差异更加显著[OR=6.03，95%CI（1.53，23.72），P=0.01；OR=0.17，95%CI（0.04，0.68），P=0.01]。见表 3。而在杂合子模型及显性模型中作敏感性分析后仍无统计学意义。但是采取逐一排除的方法进行敏感性分析时提示结果稳定性不佳。
表3
敏感性分析结果
2.5 发表偏倚
用Begg漏斗图和Egger线性回归模型对CC+CT 对比TT（图 4）进行发表偏倚检验，对应的t=0.64，P=0.552，提示无发表偏倚。
图4
MTHFR C667T隐性模型（CC+CT）对比TT漏斗图
3 讨论
氟尿嘧啶及其衍生物替加氟、卡培他滨、替吉奥是消化道恶性肿瘤最基本的化疗药物之一[13]。氟尿嘧啶类药物是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧核苷酸缺乏，DNA合成障碍，也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性[14]。氟尿嘧啶在不同个体之间的疗效存在明显差异，细胞对于抗肿瘤药物的敏感性很大程度上取决于在DNA代谢的各种活动，特别是在DNA修复。据报道DNA错配修复被认为是细胞对于氟尿嘧啶类、铂类及拓扑异构酶抑制剂的敏感性的重要决定因素[15]。然而，这种联系的分子机制仍然不清楚。而MTHFR是叶酸代谢中的关键酶之一，可将5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸。前者和胸苷酸合成酶（TS）反应，形成一种非常稳定的共价化合物，干扰肿瘤细胞DNA的合成与修复而起抗癌作用。后者作为甲基供体，参与体内广泛的甲基化反应。而当MTHFR基因中某些位点发生突变时，其酶活性下降，5，10-亚甲基四氢叶酸向5-亚甲基四氢叶酸的转化不能进行，5，10-亚甲基四氢叶酸在体内积聚，可使氟尿嘧啶抑制TS的作用增强，增加氟尿嘧啶的生物利用度[16]，因此，MTHFR酶的活性与氟尿嘧啶类化疗药物的疗效有着密切的关系。
人类MTHFR基因位于染色体1p36.3，cDNA全长2.2 kb，编码相对分子质量为74.6×103的蛋白，其氨基酸序列高度保守。目前在MTHFR基因上发现了20多个突变位点，其中研究最多的单核苷酸多态性为C677T（Ala222Val）、A1298C（Glu429Ala）[17]。C677T的研究相对较多，目前已有Meta分析证实我国人群中MTHFR基因尤其是C677T位点的基因多态性与胃癌的发生密切相关[18]。近年来研究MTHFR基因多态性与胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性的研究逐渐增多，可能由于该基因的低外显性、样本量太少或不同人群不同种族基因差异所致，结果不尽相同。为了更好地指导晚期胃癌患者选择以氟尿嘧啶为基础的方案化疗和为临床个体化治疗提供依据，进行MTHFR基因多态性与胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性的Meta分析十分必要。本研究共纳入7个研究，其中3个来自亚洲人群，均发现MTHFR C677T基因中TT型比CC及CT型对以氟尿嘧啶为主的化疗更敏感。4个研究来自欧洲人群，均发现MTHFR C677T基因多态性与胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性不相关。为了更好地揭示MTHFR基因多态性与胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性的关系，本研究纳入7个研究共计775例患者，Meta分析结果显示MTHFR C677T位点TT对比CC及CC+CT对比TT对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异有统计学意义[OR=4.63，95%CI（1.23，17.4），P=0.02；OR=0.21，95%CI（0.06，0.78），P=0.02]，且两组比较在亚洲人群组差异更加明显（P＜0.000 01）。Ott等[9]及李洁等[12]的研究分别用了PCR为基础的自动测序法和PCR-LDR法，与其他研究的PCR-RFLP法不同且占有一定比重，所以剔除这两项研究后敏感性分析示TT对比CC型及CC+CT对比 TT对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异有统计学意义，且差异更加显著[OR=6.03，95%CI（1.53，23.72），P=0.01；OR=0.17，95%CI（0.04，0.68），P=0.01]。通过Begg漏斗图及Egger线性回归模型评价本研究的发表偏倚，结果显示不存在发表偏倚，即Meta分析结果的可信度较高。说明MTHFR C667T的纯合突变基因型与晚期胃癌用氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性明显相关，且在中国人群中更加显著，而这可能与人种密切相关。有研究表明纯合突变基因型（T/T）编码蛋白的酶活性仅相当于纯合野生基因型（C/C）的30%，而杂合基因型（C/T）编码蛋白的酶活性则相当于C/C编码酶活性的65%[19]，这可能是TT纯合突变比CC及CT型对化疗药物更敏感的原因。Zintzaras[20]于2006年及Dong等[18]于2010年均报道MTHFR C677T基因与中国人群胃癌的易感性密切相关，而与欧洲白种人群不相关，这跟我们亚组分析的结果一致。Zintzaras等[21]于2009年报道MTHFR C677T及A1298C与结直肠癌用氟尿嘧啶类化疗的敏感性不相关，在亚洲人群中也不相关，可能是其只纳入了2篇东亚人群的文章且异质性大所造成。这更进一步说明MTHFR C677T基因与亚洲人群胃癌的相关性及用氟尿嘧啶类化疗药时疗效更好。但是MTHFR基因多态性与氟尿嘧啶类化疗的敏感性也受其他相关因素影响，如营养（血浆叶酸水平）[22]、环境、人种等，因此，对于MTHFR多态性与氟尿嘧啶类药物化疗相关机制以及多因素的相互作用可能需进一研究。
本研究仍存在一定的局限性：① 纳入的研究中只有中文及英文文献，无其他语言的文献；② 目前尚无被公认的方法学评价标准；③ 排除了书籍、会议摘要等文献；④ 排除了部分基因型频率等数据不完整的文献行基因型间比较，存在选择性偏倚；⑤ 纳入的研究总共7篇，总例数也只有775例，不能有效地代表总体人群，结果不能很好地反映MTHFR C667T基因是否是化疗敏感性的一个预测指标；⑥ 纳入研究的只有亚洲及欧洲人群，其他人群在此方面研究尚欠缺；⑦ 不同的化疗方案及检测方法可能对研究结果有一定影响；⑧ 纳入的研究存在一定统计学异质性。
综上所述，MTHFR C677T基因多态性可能与晚期胃癌患者接受氟尿嘧啶为基础的化疗敏感性相关，且纯合突变体TT在预测胃癌用氟尿嘧啶治疗的疗效时可能更敏感，但是此结论还需要更多针对MTHFR C677T多态性和晚期胃癌化疗敏感性的来自不同国家及种族的大样本高质量研究以得出更可靠的结论。
在世界范围内，胃癌的发病率居恶性肿瘤的第4位，死亡率居第2位[1]。有研究显示70%的胃癌患者在东亚及东欧等发展中国家，死亡率也以东亚尤其是中国较高[2]。根治性手术切除是目前胃癌最有效的治疗手段，但单纯的外科治疗其疗效已经达到了一个平台期，有研究表明辅助化学疗法（化疗）联合手术相对于单纯手术可将5年生存率提高6%[3]。化疗成为可切除的局部晚期胃癌或无法行胃癌根治术患者的重要治疗手段[4]。目前胃癌的化疗无标准方案，主要以氟尿嘧啶联合铂类药物为主。CLASSIC临床试验显示局部晚期胃癌D2术后用卡培他滨和奥沙利铂辅助化疗能够带来生存获益[5]，但临床上发现个体间的化疗疗效差异很大。已有研究表明亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T的多态性与胃癌对于氟尿嘧啶类药物化疗敏感性相关但尚存在争议[6, 7]，且目前没有MTHFR C677T基因多态性与胃癌化疗敏感性的Meta分析报道。本研究通过收集国内外MTHFR C677T基因多态性与胃癌铂类药物化疗敏感性的相关文献进行Meta分析，旨在为晚期胃癌行化疗时的个体化治疗提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 胃癌患者必须由细胞学或病理学证实；② 胃癌患者未接受其他辅助治疗如放射治疗或免疫治疗；③ 依据世界卫生组织或实体瘤疗效反应的评价标准（RECIST）判定化疗疗效，有效率（RR）定义为部分缓解（PR）和完全缓解（CR）之和；④ 化疗方案中必须有氟尿嘧啶类药物；⑤ 文中已证实或经原始数据计算证实基因型的分布符合Hardy-Weinberg（HWE）平衡。
1.1.2 排除标准
① 非原始研究如综述、评论、会议摘要及病例报道；② 非胃癌患者；③ 体外研究；④ 无法获取化疗疗效数据的研究；⑤ 未涉及氟尿嘧啶类药物化疗。
1.2 文献检索
以“胃癌”、“胃肿瘤”、“MTHFR”、“亚甲基四氢叶酸还原酶”、“多态性”、“SNP”计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM），以“gastric cancer*”、“gastric neoplasm*”、“stomach neoplasm*”、“gastric tumor*”、“stomach tumor*”、“gastric carcinoma*”、“stomach carcinoma*”、“Methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR”、“polymorphism、SNP”检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆及Web of Science。所有检索采用主题词[MEDLINE（MeSH）]与自由词相结合的方式，通过多次预检索后确定检索策略。检索时限均为从建库至2013年5月28日。语种不限。追查已纳入文献的参考文献以期寻找到更多的研究。
1.3 文献筛选及资料提取
根据纳入与排除标准，由2名研究者对检索的文献进行独立筛选并提取相关数据，不一致时经讨论或寻求第三方解决。提取资料包括：文献第一作者、发表年份、研究人群所在地区、研究方法、研究总例数、治疗方案、各基因型携带者的总病例数及化疗有效的病例数、是否符合HWE平衡。
1.4 统计学方法
应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行Meta分析，效应量以比值比（OR）及其95%置信区间（95%CI）表示。采用χ2检验分析所研究基因的基因型的分布是否符合HWE遗传平衡，检验水准为α=0.05，即P≤0.05时，各基因型间存在异质性，不符合HWE平衡。采用I2对各研究结果的异质性进行定量分析，P＞0.10，I2＜50%为各研究间有统计学同质性，采用固定效应模型合并效应值；P≤0.10，I2≥50%为各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析。采用Begg漏斗图和Egger线性回归模型分析发表偏倚，P＞0.05可认为不存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
初步筛选出MTHFR与晚期胃癌化疗敏感性相关的228篇文献，通过阅读文章题目及摘要剔除175篇。剩下的文献阅读全文后按照纳入和排除标准，剔除书籍1篇，体外研究4篇，综述3篇，其他38篇，最后纳入4篇英文文献[6, 8-10]和3篇中文文献[7, 11, 12]，共计775例患者，文献筛选流程图见图 1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入研究的基本特征
4篇为欧洲人群[6, 8-10]，3篇为亚洲人群[7, 11, 12]，7篇研究均符合HWE平衡，均报道了不同基因型的晚期胃癌患者用含氟尿嘧啶的化疗方案化疗后有效的数据。各纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果
对MTHFR C667T基因多态性与晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性进行Meta分析。异质性检验与Meta分析结果如表 2所示，杂合子模型（CT对比CC）异质性检验，存在统计学同质性（P=0.22，I2=27%），因此采用固定效应模型合并效应值，其余各模型均存在统计学异质性，采用随机效应模型合并分析数据。MTHFR基因型中纯合子模型（TT对比CC）及隐性模型（CC+CT对比TT）对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异有统计学意义[OR=4.63，95%CI （1.23，17.40），P=0.02；OR=0.21，95%CI（0.06，0.78），P=0.02]，见图 2、3。而在杂合子模型（CT对比CC）及显性模型（CT+TT对比CC）对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异均无统计学意义（P＞0.05）。
表2
Meta分析结果
图2
MTHFR C667T TT对比CC与晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性的Meta分析森林图
图3
MTHFR C667T（CC+CT）对比TT与晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性的Meta分析森林图
亚组分析显示亚洲人群组TT对比CC及CC+CT对比TT对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异有统计学意义，且差异更加显著[OR=32.99，95%CI（11.40，95.42），P＜0.000 01；OR=0.04，95%CI（0.02，0.10），P＜0.000 01]。而在欧洲人群中，TT对比CC及CC+CT对比 TT对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异均无统计学意义（P＞0.05）。
2.4 敏感性分析
在纳入的7个研究中虽然都采用了以聚合酶链式反应（PCR）为基础的检测方法，但是Ott等[9]及李洁等[12]的研究分别用了PCR为基础的自动测序法和PCR-连接酶反应法（PCR-LDR），与其他研究采用的PCR-限定性片段长度多态性法（PCR-RF4）不同，遂将这2篇研究剔除并行敏感性分析，结果示TT对比CC型及CC+CT对比TT对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异有统计学意义，且差异更加显著[OR=6.03，95%CI（1.53，23.72），P=0.01；OR=0.17，95%CI（0.04，0.68），P=0.01]。见表 3。而在杂合子模型及显性模型中作敏感性分析后仍无统计学意义。但是采取逐一排除的方法进行敏感性分析时提示结果稳定性不佳。
表3
敏感性分析结果
2.5 发表偏倚
用Begg漏斗图和Egger线性回归模型对CC+CT 对比TT（图 4）进行发表偏倚检验，对应的t=0.64，P=0.552，提示无发表偏倚。
图4
MTHFR C667T隐性模型（CC+CT）对比TT漏斗图
3 讨论
氟尿嘧啶及其衍生物替加氟、卡培他滨、替吉奥是消化道恶性肿瘤最基本的化疗药物之一[13]。氟尿嘧啶类药物是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧核苷酸缺乏，DNA合成障碍，也可以伪代谢物形式掺入到RNA和DNA中，影响细胞功能，产生细胞毒性[14]。氟尿嘧啶在不同个体之间的疗效存在明显差异，细胞对于抗肿瘤药物的敏感性很大程度上取决于在DNA代谢的各种活动，特别是在DNA修复。据报道DNA错配修复被认为是细胞对于氟尿嘧啶类、铂类及拓扑异构酶抑制剂的敏感性的重要决定因素[15]。然而，这种联系的分子机制仍然不清楚。而MTHFR是叶酸代谢中的关键酶之一，可将5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸。前者和胸苷酸合成酶（TS）反应，形成一种非常稳定的共价化合物，干扰肿瘤细胞DNA的合成与修复而起抗癌作用。后者作为甲基供体，参与体内广泛的甲基化反应。而当MTHFR基因中某些位点发生突变时，其酶活性下降，5，10-亚甲基四氢叶酸向5-亚甲基四氢叶酸的转化不能进行，5，10-亚甲基四氢叶酸在体内积聚，可使氟尿嘧啶抑制TS的作用增强，增加氟尿嘧啶的生物利用度[16]，因此，MTHFR酶的活性与氟尿嘧啶类化疗药物的疗效有着密切的关系。
人类MTHFR基因位于染色体1p36.3，cDNA全长2.2 kb，编码相对分子质量为74.6×103的蛋白，其氨基酸序列高度保守。目前在MTHFR基因上发现了20多个突变位点，其中研究最多的单核苷酸多态性为C677T（Ala222Val）、A1298C（Glu429Ala）[17]。C677T的研究相对较多，目前已有Meta分析证实我国人群中MTHFR基因尤其是C677T位点的基因多态性与胃癌的发生密切相关[18]。近年来研究MTHFR基因多态性与胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性的研究逐渐增多，可能由于该基因的低外显性、样本量太少或不同人群不同种族基因差异所致，结果不尽相同。为了更好地指导晚期胃癌患者选择以氟尿嘧啶为基础的方案化疗和为临床个体化治疗提供依据，进行MTHFR基因多态性与胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性的Meta分析十分必要。本研究共纳入7个研究，其中3个来自亚洲人群，均发现MTHFR C677T基因中TT型比CC及CT型对以氟尿嘧啶为主的化疗更敏感。4个研究来自欧洲人群，均发现MTHFR C677T基因多态性与胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性不相关。为了更好地揭示MTHFR基因多态性与胃癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性的关系，本研究纳入7个研究共计775例患者，Meta分析结果显示MTHFR C677T位点TT对比CC及CC+CT对比TT对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异有统计学意义[OR=4.63，95%CI（1.23，17.4），P=0.02；OR=0.21，95%CI（0.06，0.78），P=0.02]，且两组比较在亚洲人群组差异更加明显（P＜0.000 01）。Ott等[9]及李洁等[12]的研究分别用了PCR为基础的自动测序法和PCR-LDR法，与其他研究的PCR-RFLP法不同且占有一定比重，所以剔除这两项研究后敏感性分析示TT对比CC型及CC+CT对比 TT对晚期胃癌氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性差异有统计学意义，且差异更加显著[OR=6.03，95%CI（1.53，23.72），P=0.01；OR=0.17，95%CI（0.04，0.68），P=0.01]。通过Begg漏斗图及Egger线性回归模型评价本研究的发表偏倚，结果显示不存在发表偏倚，即Meta分析结果的可信度较高。说明MTHFR C667T的纯合突变基因型与晚期胃癌用氟尿嘧啶类药物化疗的敏感性明显相关，且在中国人群中更加显著，而这可能与人种密切相关。有研究表明纯合突变基因型（T/T）编码蛋白的酶活性仅相当于纯合野生基因型（C/C）的30%，而杂合基因型（C/T）编码蛋白的酶活性则相当于C/C编码酶活性的65%[19]，这可能是TT纯合突变比CC及CT型对化疗药物更敏感的原因。Zintzaras[20]于2006年及Dong等[18]于2010年均报道MTHFR C677T基因与中国人群胃癌的易感性密切相关，而与欧洲白种人群不相关，这跟我们亚组分析的结果一致。Zintzaras等[21]于2009年报道MTHFR C677T及A1298C与结直肠癌用氟尿嘧啶类化疗的敏感性不相关，在亚洲人群中也不相关，可能是其只纳入了2篇东亚人群的文章且异质性大所造成。这更进一步说明MTHFR C677T基因与亚洲人群胃癌的相关性及用氟尿嘧啶类化疗药时疗效更好。但是MTHFR基因多态性与氟尿嘧啶类化疗的敏感性也受其他相关因素影响，如营养（血浆叶酸水平）[22]、环境、人种等，因此，对于MTHFR多态性与氟尿嘧啶类药物化疗相关机制以及多因素的相互作用可能需进一研究。
本研究仍存在一定的局限性：① 纳入的研究中只有中文及英文文献，无其他语言的文献；② 目前尚无被公认的方法学评价标准；③ 排除了书籍、会议摘要等文献；④ 排除了部分基因型频率等数据不完整的文献行基因型间比较，存在选择性偏倚；⑤ 纳入的研究总共7篇，总例数也只有775例，不能有效地代表总体人群，结果不能很好地反映MTHFR C667T基因是否是化疗敏感性的一个预测指标；⑥ 纳入研究的只有亚洲及欧洲人群，其他人群在此方面研究尚欠缺；⑦ 不同的化疗方案及检测方法可能对研究结果有一定影响；⑧ 纳入的研究存在一定统计学异质性。
综上所述，MTHFR C677T基因多态性可能与晚期胃癌患者接受氟尿嘧啶为基础的化疗敏感性相关，且纯合突变体TT在预测胃癌用氟尿嘧啶治疗的疗效时可能更敏感，但是此结论还需要更多针对MTHFR C677T多态性和晚期胃癌化疗敏感性的来自不同国家及种族的大样本高质量研究以得出更可靠的结论。
