引用本文： 绳百龙, 张晓华. 英夫利昔单抗治疗难治性溃疡性结肠炎疗效观察. 华西医学, 2014, 29(12): 2283-2285. doi: 10.7507/1002-0179.20140690 复制
溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病。病变主要限于大肠黏膜与黏膜下层。临床表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛。病情轻重不等，多呈反复发作的慢性病程[1]。在溃疡性结肠炎的内科治疗中，应用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素是常用的方法，但在临床实践中发现大约16%～34%的患者存在激素抵抗[2]，一旦上述治疗措施无效或效果不佳或糖皮质激素依赖，往往求助于免疫抑制剂或手术治疗。英夫利昔单抗作为促炎性细胞因子的拮抗剂被用于类风湿关节炎、对传统治疗无效的克罗恩病等，后加州大学圣迭戈分校的胃肠病学家把英夫利昔单抗用于重度急性激素难治性溃疡性结肠炎的治疗，且证实其效果确切。本研究选取了我院2010年2月－2012年5月收治的难治性溃疡性结肠炎患者70例，其中35例采用英夫利昔单抗治疗，取得满意效果，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年2月－2012年5月我院消化内科收治的70例溃疡性结肠炎患者，其诊断均符合《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》（2007年，济南）的诊断标准[3]，均经氨基水杨酸制剂、糖皮质激素治疗无效或效果不佳或糖皮质激素依赖。排除标准：① 妊娠或哺乳期妇女；② 有严重心、肝、肺、肾疾病；③ 过去使用过硫唑嘌呤、英夫利昔单抗治疗的患者；④ 对硫唑嘌呤、英夫利昔单抗过敏的患者；⑤ 其他部位感染的患者，粒细胞减少的患者。将患者随机分为治疗组与对照组，每组各35例。治疗组男18例，女17例；年龄20～50岁，平均29.4岁；平均病程3.5年；直肠炎12例，左半结肠炎18例，全结肠炎5例。对照组男19例，女16例；年龄20～50岁，平均28.7岁；平均病程3.4年；直肠炎10例，左半结肠炎19例，全结肠炎6例。治疗组与对照组均无失访病例、均完成整个治疗过程。两组患者在性别、年龄、病情及病程方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究治疗方案经医院伦理委员会批准，所有入选者对研究方案知情同意。
1.2 治疗方法
两组均给予常规治疗，即复方谷氨酰胺0.6 g、3次/d口服，双歧杆菌三联活菌（商品名：培菲康）2粒、3次/d口服，泼尼松1 mg/（kg·d）、1次/d口服等治疗。对照组在常规治疗基础上给予硫唑嘌呤，按照1.5～2.0 mg/（kg·d）的标准1次/d口服[4]；治疗组在常规治疗基础上给予英夫利昔单抗（商品名：类克），以5 mg/（kg·d）加入生理盐水100 mL于2 h内滴完，于治疗起始、第2周、第6周应用，随后每隔8周给予相同剂量以维持缓解[5]，疗程为1年。所有患者治疗过程中定时监测病情和药物不良反应。
1.3 效果观察
治疗前及治疗期间每周检查红细胞沉降率、C反应蛋白、肝功能（白蛋白），并监测患者体温变化；同时注意患者腹痛、大便颜色与性状、大便次数等变化；每月复查1次结肠镜以观察肠黏膜变化情况。疗效判断：临床缓解：指患者临床症状缓解，包括大便次数≤3次/d，无血便及里急后重感[6]；有效：指经过治疗后Mayo评分较前下降30%，且便血减轻、内镜下评分改善[7]；无效：指经过治疗达不到上述标准[8]。
1.4 统计学方法
应用SPSS 13.0统计软件进行处理。计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 两组治疗效果
治疗组临床缓解28例，有效5例，无效2例，总有效率94.2%；对照组临床缓解18例，有效4例，无效13例，总有效率62.8%。两组总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=10.267，P=0.001）。
2.2 不良反应
治疗组发生发生不良反应5例（14.2%），包括过敏反应2例，肺部感染1例，高血压2例；对照组发生不良反应9例（25.7%），包括轻微消化道反应5例，粒细胞减少3例，肝损害1例。均经对症治疗后改善，无需停药。两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=1.429，P=0.232）。
3 讨论
溃疡性结肠炎又称非特异性溃疡性结肠炎，系炎症性肠病类型之一，是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠黏膜和黏膜下炎症，发病可能与感染、免疫和遗传有关[9]。临床表现取决于病程的长短、病变的范围和严重度。合理的诊疗可以控制发作，维持缓解，防止复发。过去一直应用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素等药物治疗，无效或效果差或糖皮质激素依赖，要么加用免疫抑制剂、要么借助手术，而后者带来的复发一直是难以解决的难题。
2005年Rutgeerts等[10]ACT1和ACT2多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究，提示英夫利昔单抗组较安慰剂达到治疗有效及临床缓解的比例明显增高，另外英夫利昔单抗组患者在达到临床缓解后停用激素的比例也较安慰剂组明显增高。在常规治疗的基础上，我们应用英夫利昔单抗治疗对于应用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素等药物治疗无效或效果差或糖皮质激素依赖的患者，总有效率达94.2%，效果满意。
英夫利昔单抗作为抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体为促炎性细胞因子的拮抗剂，其通过识别、结合并阻断患者体内TNF-α，降低TNF-α引起的炎症反应，缓解疾病症状。TNF-α是一种炎性细胞因子，可诱导细胞因子，如白细胞介素（IL）-1和IL-6；增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移；活化中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能活性；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和（或）软骨细胞产生组织降解酶。
英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎的机制[11]：本药为抗TNF-α的人鼠嵌合单克隆抗体，能与TNF-α的可溶形式及跨膜形式高度结合，抑制TNF-α与p55/p75受体的结合，从而使TNF-α失去活性，但不抑制TNF-β（淋巴毒素α）的活性。在溃疡性结肠炎患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNF-α[12]，患者经本药治疗后，血清中IL-6和C反应蛋白的水平降低。治疗剂量为5 mg/kg时的药物代谢动力学研究结果显示，本药半衰期为8.0～9.5 d。每次治疗中，在本药首剂给药后的第2周和第6周重复输注，可得到预期的药-时曲线。继续重复给药，未出现全身蓄积。未发现清除率和分布容积在年龄或体质量分组中有明显差异。英夫利昔单抗属于生物制剂，它的应用为溃疡性结肠炎的治疗开辟了一条新途径，从理论基础上这类药物是针对免疫炎症发病途径上的靶向治疗，其已被证实对于传统药物治疗无效的溃疡性结肠炎无论缓解和维持治疗均有疗效，从而为溃疡性结肠炎治疗提供了新的治疗手段。作为生物制剂，其免疫原性、治疗反应的预测因素、长期疗效和安全性，以及能否改变溃疡性结肠炎的自然病程是临床应用中有待解决的问题。英夫利昔单抗药物不良反应包括感染、输注反应、血清病样反应、自身抗体及药物性红斑狼疮、淋巴瘤或恶性肿瘤的危险性增加等；其缺点是太昂贵，尚不推荐作为治疗溃疡性结肠炎的一线用药。
本研究中，治疗组使用英夫利昔单抗治疗后除2例无效外，均成功停用糖皮质激素，均口服复方谷氨酰胺0.6 g，3次/d；双歧杆菌三联活菌2粒，3次/d口服维持及每隔8周给予英夫利昔单抗5 mg/（kg·d）静脉滴注。截止目前有8例患者应用1年后成功撤掉英夫利昔单抗而未复发；10例患者逐渐拉长给药间期且无复发倾向；3例患者每延长给药间期病情有所反复；2例患者在严格给药规律的过程中病情反复。对照组除去13例无效者外，有13例成功撤掉糖皮质激素，其中5例口服硫唑嘌呤2年后停药且至今未复发；7例能将糖皮质激素逐渐减量而病情无明显变化；2例每将糖皮质激素减量病情即反复。
作为生物制剂的英夫利昔单抗是溃疡性结肠炎治疗的新机遇，同时其也面临挑战。综合溃疡性结肠炎治疗现状、英夫利昔单抗作用机制及我们的分组研究分析，可见英夫利昔单抗治疗难治性溃疡性结肠炎能够提高疗效，还可作为重度急性激素难治性溃疡性结肠炎的最佳补救治疗，但目前尚缺乏大样本的研究与验证，同时我们的分组研究历时较短，亦缺少长时间的临床观察，有特进一步收集病例继续研究。
溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病。病变主要限于大肠黏膜与黏膜下层。临床表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛。病情轻重不等，多呈反复发作的慢性病程[1]。在溃疡性结肠炎的内科治疗中，应用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素是常用的方法，但在临床实践中发现大约16%～34%的患者存在激素抵抗[2]，一旦上述治疗措施无效或效果不佳或糖皮质激素依赖，往往求助于免疫抑制剂或手术治疗。英夫利昔单抗作为促炎性细胞因子的拮抗剂被用于类风湿关节炎、对传统治疗无效的克罗恩病等，后加州大学圣迭戈分校的胃肠病学家把英夫利昔单抗用于重度急性激素难治性溃疡性结肠炎的治疗，且证实其效果确切。本研究选取了我院2010年2月－2012年5月收治的难治性溃疡性结肠炎患者70例，其中35例采用英夫利昔单抗治疗，取得满意效果，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2010年2月－2012年5月我院消化内科收治的70例溃疡性结肠炎患者，其诊断均符合《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》（2007年，济南）的诊断标准[3]，均经氨基水杨酸制剂、糖皮质激素治疗无效或效果不佳或糖皮质激素依赖。排除标准：① 妊娠或哺乳期妇女；② 有严重心、肝、肺、肾疾病；③ 过去使用过硫唑嘌呤、英夫利昔单抗治疗的患者；④ 对硫唑嘌呤、英夫利昔单抗过敏的患者；⑤ 其他部位感染的患者，粒细胞减少的患者。将患者随机分为治疗组与对照组，每组各35例。治疗组男18例，女17例；年龄20～50岁，平均29.4岁；平均病程3.5年；直肠炎12例，左半结肠炎18例，全结肠炎5例。对照组男19例，女16例；年龄20～50岁，平均28.7岁；平均病程3.4年；直肠炎10例，左半结肠炎19例，全结肠炎6例。治疗组与对照组均无失访病例、均完成整个治疗过程。两组患者在性别、年龄、病情及病程方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究治疗方案经医院伦理委员会批准，所有入选者对研究方案知情同意。
1.2 治疗方法
两组均给予常规治疗，即复方谷氨酰胺0.6 g、3次/d口服，双歧杆菌三联活菌（商品名：培菲康）2粒、3次/d口服，泼尼松1 mg/（kg·d）、1次/d口服等治疗。对照组在常规治疗基础上给予硫唑嘌呤，按照1.5～2.0 mg/（kg·d）的标准1次/d口服[4]；治疗组在常规治疗基础上给予英夫利昔单抗（商品名：类克），以5 mg/（kg·d）加入生理盐水100 mL于2 h内滴完，于治疗起始、第2周、第6周应用，随后每隔8周给予相同剂量以维持缓解[5]，疗程为1年。所有患者治疗过程中定时监测病情和药物不良反应。
1.3 效果观察
治疗前及治疗期间每周检查红细胞沉降率、C反应蛋白、肝功能（白蛋白），并监测患者体温变化；同时注意患者腹痛、大便颜色与性状、大便次数等变化；每月复查1次结肠镜以观察肠黏膜变化情况。疗效判断：临床缓解：指患者临床症状缓解，包括大便次数≤3次/d，无血便及里急后重感[6]；有效：指经过治疗后Mayo评分较前下降30%，且便血减轻、内镜下评分改善[7]；无效：指经过治疗达不到上述标准[8]。
1.4 统计学方法
应用SPSS 13.0统计软件进行处理。计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 两组治疗效果
治疗组临床缓解28例，有效5例，无效2例，总有效率94.2%；对照组临床缓解18例，有效4例，无效13例，总有效率62.8%。两组总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=10.267，P=0.001）。
2.2 不良反应
治疗组发生发生不良反应5例（14.2%），包括过敏反应2例，肺部感染1例，高血压2例；对照组发生不良反应9例（25.7%），包括轻微消化道反应5例，粒细胞减少3例，肝损害1例。均经对症治疗后改善，无需停药。两组不良反应发生率差异无统计学意义（χ2=1.429，P=0.232）。
3 讨论
溃疡性结肠炎又称非特异性溃疡性结肠炎，系炎症性肠病类型之一，是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠黏膜和黏膜下炎症，发病可能与感染、免疫和遗传有关[9]。临床表现取决于病程的长短、病变的范围和严重度。合理的诊疗可以控制发作，维持缓解，防止复发。过去一直应用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素等药物治疗，无效或效果差或糖皮质激素依赖，要么加用免疫抑制剂、要么借助手术，而后者带来的复发一直是难以解决的难题。
2005年Rutgeerts等[10]ACT1和ACT2多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究，提示英夫利昔单抗组较安慰剂达到治疗有效及临床缓解的比例明显增高，另外英夫利昔单抗组患者在达到临床缓解后停用激素的比例也较安慰剂组明显增高。在常规治疗的基础上，我们应用英夫利昔单抗治疗对于应用氨基水杨酸制剂、糖皮质激素等药物治疗无效或效果差或糖皮质激素依赖的患者，总有效率达94.2%，效果满意。
英夫利昔单抗作为抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体为促炎性细胞因子的拮抗剂，其通过识别、结合并阻断患者体内TNF-α，降低TNF-α引起的炎症反应，缓解疾病症状。TNF-α是一种炎性细胞因子，可诱导细胞因子，如白细胞介素（IL）-1和IL-6；增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移；活化中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能活性；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和（或）软骨细胞产生组织降解酶。
英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎的机制[11]：本药为抗TNF-α的人鼠嵌合单克隆抗体，能与TNF-α的可溶形式及跨膜形式高度结合，抑制TNF-α与p55/p75受体的结合，从而使TNF-α失去活性，但不抑制TNF-β（淋巴毒素α）的活性。在溃疡性结肠炎患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNF-α[12]，患者经本药治疗后，血清中IL-6和C反应蛋白的水平降低。治疗剂量为5 mg/kg时的药物代谢动力学研究结果显示，本药半衰期为8.0～9.5 d。每次治疗中，在本药首剂给药后的第2周和第6周重复输注，可得到预期的药-时曲线。继续重复给药，未出现全身蓄积。未发现清除率和分布容积在年龄或体质量分组中有明显差异。英夫利昔单抗属于生物制剂，它的应用为溃疡性结肠炎的治疗开辟了一条新途径，从理论基础上这类药物是针对免疫炎症发病途径上的靶向治疗，其已被证实对于传统药物治疗无效的溃疡性结肠炎无论缓解和维持治疗均有疗效，从而为溃疡性结肠炎治疗提供了新的治疗手段。作为生物制剂，其免疫原性、治疗反应的预测因素、长期疗效和安全性，以及能否改变溃疡性结肠炎的自然病程是临床应用中有待解决的问题。英夫利昔单抗药物不良反应包括感染、输注反应、血清病样反应、自身抗体及药物性红斑狼疮、淋巴瘤或恶性肿瘤的危险性增加等；其缺点是太昂贵，尚不推荐作为治疗溃疡性结肠炎的一线用药。
本研究中，治疗组使用英夫利昔单抗治疗后除2例无效外，均成功停用糖皮质激素，均口服复方谷氨酰胺0.6 g，3次/d；双歧杆菌三联活菌2粒，3次/d口服维持及每隔8周给予英夫利昔单抗5 mg/（kg·d）静脉滴注。截止目前有8例患者应用1年后成功撤掉英夫利昔单抗而未复发；10例患者逐渐拉长给药间期且无复发倾向；3例患者每延长给药间期病情有所反复；2例患者在严格给药规律的过程中病情反复。对照组除去13例无效者外，有13例成功撤掉糖皮质激素，其中5例口服硫唑嘌呤2年后停药且至今未复发；7例能将糖皮质激素逐渐减量而病情无明显变化；2例每将糖皮质激素减量病情即反复。
作为生物制剂的英夫利昔单抗是溃疡性结肠炎治疗的新机遇，同时其也面临挑战。综合溃疡性结肠炎治疗现状、英夫利昔单抗作用机制及我们的分组研究分析，可见英夫利昔单抗治疗难治性溃疡性结肠炎能够提高疗效，还可作为重度急性激素难治性溃疡性结肠炎的最佳补救治疗，但目前尚缺乏大样本的研究与验证，同时我们的分组研究历时较短，亦缺少长时间的临床观察，有特进一步收集病例继续研究。