引用本文： 刘家云, 姜超, 许哲, 陈彻, 姚学权, 李为苏, 刘福坤. 晚期胃癌介入化学疗法的临床疗效研究. 华西医学, 2015, 30(1): 89-92. doi: 10.7507/1002-0179.20150024 复制
胃癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，位于世界恶性肿瘤病死率第2位，全球每年大约有70万患者死于胃癌[1-2]。中国的胃癌新发病例占世界的40%之多[3]。早期胃癌根治术后5年生存率可达到90%以上，但胃癌早期缺乏特异征象，大部分患者就诊时即为中晚期，国内有统计资料显示，其中Ⅲ、Ⅳ期患者占50%～60%[4]。国内对早期胃癌的诊断情况不容乐观，早期临床发现较少，确诊的胃癌患者一半以上已失去最佳手术时机，多数已经局部进展或伴有远处转移，目前临床上对晚期胃癌的主要治疗手段为化学疗法（化疗）[5]。晚期患者既往采用全身化疗，但效果差、不良反应大，患者难以忍受。现用动脉内灌注化疗及肝脏转移灶栓塞对30例不能手术的晚期胃癌患者进行治疗，取得了较为满意的近期疗效。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入2013年1月－12月住院治疗的晚期胃癌患者30例，其中男18例，女12例；年龄56～74岁，平均66.2岁。所有患者均经腹部CT、胃镜和活体组织病理检查证实。其中上腹疼痛28例，食欲减退24例，呕吐16例，粪便潜血阳性12例。发生于贲门部10例，胃体部5例，胃窦部12例，全胃3例。病理类型乳头状腺癌18例，黏液腺癌6例，低分化腺癌5例，印戒细胞癌3例，未分化癌2例。腹腔淋巴结转移例22例，肝转移6例。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
采用Seldinger法，行经导管动脉化疗栓塞术。常规准备，消毒铺巾，1%利多卡因局部麻醉，经患者的右侧股动脉穿刺，对于肥胖者，其穿刺点可以稍微靠上；在病情允许时，选取股动脉脉搏较强一侧进行穿刺；尽量避免在一个部位反复穿刺。选择的穿刺针一定要有较强的穿透力，其切缘要光滑，以便提高穿刺成功率。根据病变部位进行选择性插管，胃体小弯侧病变选胃左动脉和胃右动脉；胃窦部病变选胃右和胃网膜右动脉；贲门病变选胃左动脉行选择性插管术。在数字减影机X线电视的监视下以超滑导丝引导导管（5Fcobra）插至患者的腹腔干胃左动脉开口或相应动脉内，然后始行血管造影，观察肿瘤血供的情况。必要时以微导管超选择插管至肿瘤供血动脉，了解病灶范围及动脉血供情况，全面观察肿瘤的血管、大小及染色等，估计胃癌浸润程度而后行区域性动脉灌注化疗方案。采用FAP方案：氟尿嘧啶500～1 000 mg，表柔比星30～70 mg，奥沙利铂150～200 mg，具体用药剂量参考患者体质量和体表面积，于15 min左右灌注完毕。对伴有肝转移的患者行选择性肝动脉灌注，用表柔比星（10～20 mg）加入超液化碘油10～20 mL缓慢注入，最后加300～500 U明胶海绵颗粒行靶动脉化疗栓塞治疗，结束时造影复查肿瘤血管消失情况，满意后拔管，加压包扎止血。术后给予补液1 000～2 000 mL水化，静脉推注托烷司琼止吐、奥美拉唑抑制胃酸等对症治疗3～5 d，3周治疗1次，3次结束后评价疗效。
1.2.2 疗效评定
观察患者腹痛、食欲、呕吐及大便潜血症状的缓解情况。按照世界卫生组织实体瘤疗效标准评价疗效为完全缓解：主要病变完全消失，症状显著减轻或接近消失；部分缓解：病变缩小50%以上（单个肿瘤面积以最长直径乘以垂直最长宽度，多个肿瘤面积为多个肿瘤面积的总数），患者症状减轻；疾病稳定：病变大小的减少不到50%或增大未超过25%，治疗后CT表现和症状无明显好转；疾病进展：病变增大超过25%或出现新的病变则为疾病进展[6]。完全缓解+部分缓解为总有效。肿瘤病灶的大小以行腹部CT进行评估。
1.2.3 不良反应的监测
参照2003年美国国立癌症研究所（NCI）制订的通用不良反应术语标准3.0（CTCAE v3.0）进行化疗药物治疗肿瘤的不良反应监测[7]。
1.3 统计学方法
数据采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用独立样本χ2检验，干预前后比较采用配对χ2检验。以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 临床症状改善
28例腹痛患者缓解19例（67.9%），24例纳差患者食欲改善18例（75.0%），16例呕吐患者缓解15例（93.8%），12例粪便潜血阳性患者转阴9例（75.0%）。介入前后患者症状差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
患者胃癌介入治疗前后症状对比[n=30，例（%）]
2.2 近中期疗效
30例患者治疗后完全缓解5例（16.7%），部分缓解20例（66.7%），疾病稳定3例（10.0%），疾病进展2例（6.7%）。总有效25例，近期有效率为83.3%，见表 2。其中8例（26.67%）介入治疗后，通过腹部CT评估发现肿瘤部分缓解甚至完全缓解，肿瘤达到降级降期的目的，获得手术机会并接受了手术治疗。随访6、12、24个月的生存率分别是85.0%、65.0%、25.0%。
表2
患者胃癌发病部位及介入治疗效果[例（%）]
2.3 不良反应
30例患者治疗后，发热22例（73.3%），体温最高达39.2℃；骨髓抑制15例（50.0%）；不同程度胃肠道反应13例（43.3%），但无胃坏死或穿孔；肝功能损害6例（20.0%）。上述不良反应经对症处理后，1周左右均自行缓解。
3 讨论
胃癌是我国消化道常见的恶性肿瘤之一，近年发病率呈逐年上升趋势。目前，肿瘤治疗重在早期诊断和早期治疗，但在早期就能获得诊断和治疗的胃癌患者并不多。其主要原因是胃癌早期的症状并不明显，往往是腹胀、隐痛、食欲减退等非特异性症状。当临床症状明显时，病变已进入晚期。同时，人们对定期健康检查的观念也较淡漠，缺乏自我检查的经验和知识。因此当发现时，多数患者已进入中晚期，失去了最佳手术治疗时机[8]。
近年随着介入放射学涉足于胃癌治疗领域，对进展期胃癌的术前、术后、复发和姑息治疗均取得了很好疗效，为中晚期胃癌的治疗提供了一条新的途径[9]。术前动脉介入化疗已成为进展期胃癌的主要辅助治疗方法，且得到较好肯定[10-11]。胃癌患者的术前动脉化疗不仅能最大限度使肿瘤缩小、临床期别降级而有利于手术切除[12-13]，对失去手术机会的晚期胃癌患者，也可进行介入药物灌注化疗。已有药物代谢动力学研究表明，行静脉化疗时，药物进入人体后的分布由局部血流量决定；器官供血量大，局部药物分布就多[14]。且选择静脉注射药物，当经漫长的血液循环途径到达靶器官时，已有相当数量的药物与血浆蛋白结合，具有生物活性的游离药物量减少，达不到有效的药物治疗浓度；但经动脉介入化疗时，高浓度的药物直接到达靶器官，不受全身血流分布的影响。因此，全身静脉化疗与介入化疗相比到达局部的药物浓度低，治疗效果差，全身不良反应较多[15-16]。且相比全身静脉化疗，胃癌介入化疗可提高胃组织及周围淋巴结的药物浓度和作用时间，提高组织利用率[17]。因为局部化疗可减少非靶器官药物接触，因而肿瘤区域以外的正常组织内药物浓度则较低，全身毒副反应明显减轻。
胃癌转移是影响预后的主要原因，其中又以肝转移最为常见，是胃癌进入中晚期较为常见的一种转移形式。胃癌肝转移多为多发性，弥漫分布于肝内，并伴有淋巴结转移及其他脏器转移，单纯依靠外科手术切除效果并不明显。目前临床上对胃癌肝转移多采取姑息性治疗的方法，其中动脉介入化疗及栓塞被认为是非常有效的一种方法。这主要因为抗癌药物与肿瘤的治疗呈明显的量效关系，肝动脉内局部灌注可使肿瘤组织局部药物浓度增高，提高治疗效果。而介入后栓塞可阻断肿瘤的血液供应，让肿瘤得不到养分供应，肿瘤坏死更广泛彻底，且还可延迟药物停留于肿瘤组织的时间，造成小血管炎和血管闭塞使肿瘤细胞缺血坏死，提高抗肿瘤的效果，并减少不良反应。碘化油作为周围性的栓塞剂，沉积在肿瘤里，其损害正常组织的几率较小，且还可缓慢释放抗肿瘤药物，治疗效果要明显好于单纯的灌注化疗。因此使用碘化油与抗癌药物的混悬剂对肿瘤供血动脉进行选择性栓塞和持续给药，能更进一步提高介入治疗效果。与此同时，栓塞后肿瘤周围出现水肿，浸润程度减轻，瘤体缩小，为再手术创造了条件。因此，动脉介入化疗及栓塞在胃癌肝转移的综合治疗上占有越来越重要的地位。
综上所述，对于胃癌肿块较大、术前估计切除有困难者，不要轻易放弃手术治疗[18]。经新辅助介入化疗可使肿块缩小、肿瘤分期降级，有利于肿瘤的切除，甚至可取到二次手术机会或获得根治性切除，可明显提高晚期胃癌的治愈率，显著延长胃癌患者的生存期，值得在临床推广。但本研究还缺少大样本的观察和随访，有待于进一步临床研究。
胃癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，位于世界恶性肿瘤病死率第2位，全球每年大约有70万患者死于胃癌[1-2]。中国的胃癌新发病例占世界的40%之多[3]。早期胃癌根治术后5年生存率可达到90%以上，但胃癌早期缺乏特异征象，大部分患者就诊时即为中晚期，国内有统计资料显示，其中Ⅲ、Ⅳ期患者占50%～60%[4]。国内对早期胃癌的诊断情况不容乐观，早期临床发现较少，确诊的胃癌患者一半以上已失去最佳手术时机，多数已经局部进展或伴有远处转移，目前临床上对晚期胃癌的主要治疗手段为化学疗法（化疗）[5]。晚期患者既往采用全身化疗，但效果差、不良反应大，患者难以忍受。现用动脉内灌注化疗及肝脏转移灶栓塞对30例不能手术的晚期胃癌患者进行治疗，取得了较为满意的近期疗效。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入2013年1月－12月住院治疗的晚期胃癌患者30例，其中男18例，女12例；年龄56～74岁，平均66.2岁。所有患者均经腹部CT、胃镜和活体组织病理检查证实。其中上腹疼痛28例，食欲减退24例，呕吐16例，粪便潜血阳性12例。发生于贲门部10例，胃体部5例，胃窦部12例，全胃3例。病理类型乳头状腺癌18例，黏液腺癌6例，低分化腺癌5例，印戒细胞癌3例，未分化癌2例。腹腔淋巴结转移例22例，肝转移6例。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
采用Seldinger法，行经导管动脉化疗栓塞术。常规准备，消毒铺巾，1%利多卡因局部麻醉，经患者的右侧股动脉穿刺，对于肥胖者，其穿刺点可以稍微靠上；在病情允许时，选取股动脉脉搏较强一侧进行穿刺；尽量避免在一个部位反复穿刺。选择的穿刺针一定要有较强的穿透力，其切缘要光滑，以便提高穿刺成功率。根据病变部位进行选择性插管，胃体小弯侧病变选胃左动脉和胃右动脉；胃窦部病变选胃右和胃网膜右动脉；贲门病变选胃左动脉行选择性插管术。在数字减影机X线电视的监视下以超滑导丝引导导管（5Fcobra）插至患者的腹腔干胃左动脉开口或相应动脉内，然后始行血管造影，观察肿瘤血供的情况。必要时以微导管超选择插管至肿瘤供血动脉，了解病灶范围及动脉血供情况，全面观察肿瘤的血管、大小及染色等，估计胃癌浸润程度而后行区域性动脉灌注化疗方案。采用FAP方案：氟尿嘧啶500～1 000 mg，表柔比星30～70 mg，奥沙利铂150～200 mg，具体用药剂量参考患者体质量和体表面积，于15 min左右灌注完毕。对伴有肝转移的患者行选择性肝动脉灌注，用表柔比星（10～20 mg）加入超液化碘油10～20 mL缓慢注入，最后加300～500 U明胶海绵颗粒行靶动脉化疗栓塞治疗，结束时造影复查肿瘤血管消失情况，满意后拔管，加压包扎止血。术后给予补液1 000～2 000 mL水化，静脉推注托烷司琼止吐、奥美拉唑抑制胃酸等对症治疗3～5 d，3周治疗1次，3次结束后评价疗效。
1.2.2 疗效评定
观察患者腹痛、食欲、呕吐及大便潜血症状的缓解情况。按照世界卫生组织实体瘤疗效标准评价疗效为完全缓解：主要病变完全消失，症状显著减轻或接近消失；部分缓解：病变缩小50%以上（单个肿瘤面积以最长直径乘以垂直最长宽度，多个肿瘤面积为多个肿瘤面积的总数），患者症状减轻；疾病稳定：病变大小的减少不到50%或增大未超过25%，治疗后CT表现和症状无明显好转；疾病进展：病变增大超过25%或出现新的病变则为疾病进展[6]。完全缓解+部分缓解为总有效。肿瘤病灶的大小以行腹部CT进行评估。
1.2.3 不良反应的监测
参照2003年美国国立癌症研究所（NCI）制订的通用不良反应术语标准3.0（CTCAE v3.0）进行化疗药物治疗肿瘤的不良反应监测[7]。
1.3 统计学方法
数据采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用独立样本χ2检验，干预前后比较采用配对χ2检验。以P值＜0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 临床症状改善
28例腹痛患者缓解19例（67.9%），24例纳差患者食欲改善18例（75.0%），16例呕吐患者缓解15例（93.8%），12例粪便潜血阳性患者转阴9例（75.0%）。介入前后患者症状差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
患者胃癌介入治疗前后症状对比[n=30，例（%）]
2.2 近中期疗效
30例患者治疗后完全缓解5例（16.7%），部分缓解20例（66.7%），疾病稳定3例（10.0%），疾病进展2例（6.7%）。总有效25例，近期有效率为83.3%，见表 2。其中8例（26.67%）介入治疗后，通过腹部CT评估发现肿瘤部分缓解甚至完全缓解，肿瘤达到降级降期的目的，获得手术机会并接受了手术治疗。随访6、12、24个月的生存率分别是85.0%、65.0%、25.0%。
表2
患者胃癌发病部位及介入治疗效果[例（%）]
2.3 不良反应
30例患者治疗后，发热22例（73.3%），体温最高达39.2℃；骨髓抑制15例（50.0%）；不同程度胃肠道反应13例（43.3%），但无胃坏死或穿孔；肝功能损害6例（20.0%）。上述不良反应经对症处理后，1周左右均自行缓解。
3 讨论
胃癌是我国消化道常见的恶性肿瘤之一，近年发病率呈逐年上升趋势。目前，肿瘤治疗重在早期诊断和早期治疗，但在早期就能获得诊断和治疗的胃癌患者并不多。其主要原因是胃癌早期的症状并不明显，往往是腹胀、隐痛、食欲减退等非特异性症状。当临床症状明显时，病变已进入晚期。同时，人们对定期健康检查的观念也较淡漠，缺乏自我检查的经验和知识。因此当发现时，多数患者已进入中晚期，失去了最佳手术治疗时机[8]。
近年随着介入放射学涉足于胃癌治疗领域，对进展期胃癌的术前、术后、复发和姑息治疗均取得了很好疗效，为中晚期胃癌的治疗提供了一条新的途径[9]。术前动脉介入化疗已成为进展期胃癌的主要辅助治疗方法，且得到较好肯定[10-11]。胃癌患者的术前动脉化疗不仅能最大限度使肿瘤缩小、临床期别降级而有利于手术切除[12-13]，对失去手术机会的晚期胃癌患者，也可进行介入药物灌注化疗。已有药物代谢动力学研究表明，行静脉化疗时，药物进入人体后的分布由局部血流量决定；器官供血量大，局部药物分布就多[14]。且选择静脉注射药物，当经漫长的血液循环途径到达靶器官时，已有相当数量的药物与血浆蛋白结合，具有生物活性的游离药物量减少，达不到有效的药物治疗浓度；但经动脉介入化疗时，高浓度的药物直接到达靶器官，不受全身血流分布的影响。因此，全身静脉化疗与介入化疗相比到达局部的药物浓度低，治疗效果差，全身不良反应较多[15-16]。且相比全身静脉化疗，胃癌介入化疗可提高胃组织及周围淋巴结的药物浓度和作用时间，提高组织利用率[17]。因为局部化疗可减少非靶器官药物接触，因而肿瘤区域以外的正常组织内药物浓度则较低，全身毒副反应明显减轻。
胃癌转移是影响预后的主要原因，其中又以肝转移最为常见，是胃癌进入中晚期较为常见的一种转移形式。胃癌肝转移多为多发性，弥漫分布于肝内，并伴有淋巴结转移及其他脏器转移，单纯依靠外科手术切除效果并不明显。目前临床上对胃癌肝转移多采取姑息性治疗的方法，其中动脉介入化疗及栓塞被认为是非常有效的一种方法。这主要因为抗癌药物与肿瘤的治疗呈明显的量效关系，肝动脉内局部灌注可使肿瘤组织局部药物浓度增高，提高治疗效果。而介入后栓塞可阻断肿瘤的血液供应，让肿瘤得不到养分供应，肿瘤坏死更广泛彻底，且还可延迟药物停留于肿瘤组织的时间，造成小血管炎和血管闭塞使肿瘤细胞缺血坏死，提高抗肿瘤的效果，并减少不良反应。碘化油作为周围性的栓塞剂，沉积在肿瘤里，其损害正常组织的几率较小，且还可缓慢释放抗肿瘤药物，治疗效果要明显好于单纯的灌注化疗。因此使用碘化油与抗癌药物的混悬剂对肿瘤供血动脉进行选择性栓塞和持续给药，能更进一步提高介入治疗效果。与此同时，栓塞后肿瘤周围出现水肿，浸润程度减轻，瘤体缩小，为再手术创造了条件。因此，动脉介入化疗及栓塞在胃癌肝转移的综合治疗上占有越来越重要的地位。
综上所述，对于胃癌肿块较大、术前估计切除有困难者，不要轻易放弃手术治疗[18]。经新辅助介入化疗可使肿块缩小、肿瘤分期降级，有利于肿瘤的切除，甚至可取到二次手术机会或获得根治性切除，可明显提高晚期胃癌的治愈率，显著延长胃癌患者的生存期，值得在临床推广。但本研究还缺少大样本的观察和随访，有待于进一步临床研究。
