引用本文： 吕必华, 朱蕙, 曾婧. 左氧氟沙星为基础的三联疗法补救治疗幽门螺杆菌感染的Meta分析. 华西医学, 2015, 30(3): 432-437. doi: 10.7507/1002-0179.20150126 复制
幽门螺杆菌（Hp）感染是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因素之一，并在胃癌发生的初始阶段起重要作用。Hp的治疗主要是依靠药物治疗，目前普遍采用联合用药的治疗方案。但研究表明，即使选择最有效的治疗方案也会有10%～20%的失败率，对于治疗失败后的患者再次进行的治疗称为“补救治疗”或者“二线治疗”[1]。近年来，有学者提出以左氧氟沙星为基础的三联疗法，即“质子泵抑制剂（PPI）+阿莫西林+左氧氟沙星”作为根除Hp失败后的补救方案，相对于以往常用的四联疗法（即PPI+铋剂+甲硝唑+四环素），三联疗法的疗效和耐受性都更好[2]。本研究收集近10年来国内外发表的有关文献，采用Meta分析方法研究一次或多次根除Hp失败后，以左氧氟沙星为基础的补救方案的疗效和不良反应评价，并与四联疗法进行比较。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究设计：随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏。② 研究对象：有明确的Hp感染诊断且一次或多次根除Hp失败的患者，其年龄、性别、国籍不限。③ 干预措施：试验组采用以左氧氟沙星为基础的补救治疗方案；对照组采用四联疗法（即PPI+铋剂+四环素+甲硝唑，或雷尼替丁+铋剂+四环素+甲硝唑）。④ 结局指标：有效性指标：Hp根除率；安全性指标：不良反应发生率。
1.1.2 排除标准
① 设计不严谨如未设置正确的对照组以及未随机分组的研究；② 研究质量差、信息量少或数据不完整的文献资料；③ 只有摘要无全文的文献；④ 补救治疗Hp感染的个案报道；⑤ 非中文且非英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索Science Direct、PubMed、Medline、中国期刊全文数据库、维普中文数据库、万方数据库，以“H. pylori”、“levofloxacin”、“quadruple therapy”、“rescue regimens”为英文关键词，以“幽门螺杆菌”、“左氧氟沙星”、“四联疗法”、“补救疗法”为中文关键词，检索年限均为2000年1月－2013年9月。收集国内外发表的有关一次或多次根除Hp失败后，以左氧氟沙星为基础的补救疗法的疗效和不良反应的文献。用NoteExpress实施检索，结果导出及管理参考文献，并获取全文。
1.3 资料提取和纳入研究的方法学质量评价
由2名评价员对纳入试验独立进行资料提取和质量评价，然后交叉核对，如遇分歧讨论解决。资料提取包括研究的基本情况，每个试验组和对照组的患者数、药物剂量和时间、明确的Hp根除率。纳入研究的方法学质量采用Cochrane手册5.1.0推荐的针对随机对照试验的偏倚风险评估工具进行，内容包括：随机序列的产生、分配方案的隐藏、是否实施盲法（受试者、医疗服务提供者、结果测定者）、结果数据的完整性、选择性报告。
1.4 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件对所研究的2种补救方案的治愈率和不良反应发生率进行Meta分析。首先进行异质性检验，若无统计学异质性（P＞0.10，I2＞50%），采用固定效应模型进行分析，反之（P≤0.10，I2≥50%）则采用随机效应模型。Hp根除率采用相对危险度（RR）为效应量，不良反应发生率采用比值比（OR）为效应量，并给出95%置信区间（95%CI），检验水准α=0.05。对潜在的发表偏倚采用“漏斗图”反映，若图形对称，表明不存在发表偏倚；反之，则提示可能存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征
初检出相关文献350篇（其中中文121篇，外文229篇），剔重后获得文献243篇。排除85篇非中文且非英文文献、只有摘要无全文的文献。经阅读文题和摘要，根据纳入与排除标准，排除113篇原始设计不严谨（未设置正确的对照组以及未随机分组）的研究。阅读全文复筛，根据纳入与排除标准，排除原文设计不严谨的文献31篇。纳入定性合成的文献有14篇，最终纳入定量合成（Meta分析）符合标准的文献14篇[3-16]，共1 402例患者，文献筛选流程及结果见图 1，各纳入研究的基本特征见表 1。其试验组及对照组在性别、年龄以及疾病诊断上的差异无统计学意义，具有可比性。文献质量评价结果见表 2。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入文献的基本特征
表2
文献质量评价
2.2 Meta分析结果
2.2.1 Hp根除率
14篇文献[3-16]报告了试验组与对照组Hp根除率。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=73%），采用随机效应模型进行统计分析。得出的结果可见试验组Hp根除率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI（1.04，1.30），P=0.009]。见图 2。
图2
试验组与对照组Hp根除率比较的Meta分析森林图
2.2.2 不良反应
3篇国外文献[13-15]、4篇国内文献[6, 9-11]对试验组和对照组的不良反应发生率作了Meta分析。试验组的不良反应包括胃肠道反应：腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐；中枢神经系统反应：可有头昏、头痛、嗜睡或失眠；过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。对照组的不良反应包括恶心、呕吐、头痛、嗜睡、纳差、腹泻、腹痛、过敏反应。各研究间有统计学异质性（P=0.05，I2=54%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组不良反应发生率较对照组低，差异有统计学意义[OR=0.44，95%CI（0.24，0.81），P=0.008]。见图 3。
图3
试验组与对照组不良反应比较的Meta分析森林图
2.3 发表偏倚
对Hp根除率采用漏斗图分析，结果显示，图形基本呈对称的漏斗状说明这批文献的发表偏倚较小，见图 4。
图4
试验组与对照组Hp根除率比较的Meta分析漏斗图
3 讨论
目前全球Hp感染率高达50%以上，我国约有7亿人感染Hp，而Hp感染与胃癌发生相关，也是脑梗死的危险因素[17-19]。Hp根除治疗的临床疗效越明显，越使Hp阳性的功能性消化不良患者的症状积分降低，尤其是上腹疼痛症状得到显著改善[20-21]。Hp感染后的根除治疗是医学界的一大难题，华影等[22]曾针对首次根除治疗失败后的二线治疗方案提出了循证医学证据，强调二线方案尤其不能重复使用首次治疗方案。四联疗法（即PPI+铋剂+四环素+甲硝唑）常被看作根除Hp治疗失败后最理想的二线疗法，并在常用药物指南里被推荐为首选补救疗法。然而，四联补救疗法中仍有20%～30%的患者例根除失败，这部分患者成为了治疗上的难题，而且随着抗生素的广泛应用，很多阴性杆菌耐药菌株的发生率逐渐增加，根除的难度越来越大[23]。以左氧氟沙星为基础的三联疗法呈现出令人鼓舞的结果。大量研究表明，左氧氟沙星在体外具有非常显著的抗Hp活性，并且这种抗菌药物的基础抵抗性很罕见[22]。体外研究显示，喹诺酮类抗菌药与PPI在抗Hp方面有协同作用[24]。此外，当Hp对克拉霉素和甲硝唑产生耐药性时，左氧氟沙星仍保持活性[25]。以上结果表明，大多数对克拉霉素和甲硝唑有抵抗性的患者可以采用以左氧氟沙星为基础的根除Hp疗法。使用PPI、阿莫西林和左氧氟沙星联合用药，已经得到了令人满意的结果，其平均根除率大约为90%[26]。
本次研究表明，根除Hp失败后，以左氧氟沙星为基础的补救疗法比常用的四联疗法疗效更好，不良反应更少。因而，左氧氟沙星+阿莫西林+PPI联合用药是一个有效的二线治疗方案，可推荐为根除Hp失败后的首选补救方案。但是，本次研究仍存在许多不足之处。比如整个研究在检索文献时发表语种限制为中文和英文，可能漏检以其他语种发表的符合纳入标准的文献。另外，本次研究虽然得出了以左氧氟沙星为基础的补救疗法优于传统四联疗法的结论，但是未得出该方案的最佳疗程。尽管如此，本次研究仍然得到了预期的结果。
本系统评价显示，以左氧氟沙星为基础的补救疗法比四联疗法具有更高的Hp根除率。不过，分析结果具有异质性，主要是因为丁禄荣等[3]不一致的研究结果，该研究中左氧氟沙星疗法的治愈率明显低于四联疗法。丁禄荣等[3]研究中，三联疗法的左氧氟沙星剂量为400 mg且未使用PPI，四联疗法中PPI剂量为40 mg。所以该研究与平均根除率形成强烈的反差。若除去该研究，则异质性明显降低。由于国内与国外对三联与四联疗法的用药方法基本相同，剂量在常规剂量内，未进行亚组分析。Meta分析显示，以左氧氟沙星为基础的补救疗法的疗效仍然相对来说更好。此外，四联疗法的不良反应发生率相对较高，而左氧氟沙星组不良反应较少，不良反应（包括严重不良反应）比较温和且很短暂，最常见的是胃肠道反应。依然说明左氧氟沙星组的不良反应发生率相对较低。除了上述提到的疗效和不良反应的比较外，我们还发现，四联疗法给药方法复杂（铋和四环素给药间隔为6 h，甲硝唑为8 h）[27]，容易造成患者的依从性差；与此相反，以左氧氟沙星为基础的方案给药简便（阿莫西林和PPI每天给药2次，左氧氟沙星每12或24小时给药1次），患者服药简便易行，依从性好，从而可很好地替代四联疗法。
幽门螺杆菌（Hp）感染是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因素之一，并在胃癌发生的初始阶段起重要作用。Hp的治疗主要是依靠药物治疗，目前普遍采用联合用药的治疗方案。但研究表明，即使选择最有效的治疗方案也会有10%～20%的失败率，对于治疗失败后的患者再次进行的治疗称为“补救治疗”或者“二线治疗”[1]。近年来，有学者提出以左氧氟沙星为基础的三联疗法，即“质子泵抑制剂（PPI）+阿莫西林+左氧氟沙星”作为根除Hp失败后的补救方案，相对于以往常用的四联疗法（即PPI+铋剂+甲硝唑+四环素），三联疗法的疗效和耐受性都更好[2]。本研究收集近10年来国内外发表的有关文献，采用Meta分析方法研究一次或多次根除Hp失败后，以左氧氟沙星为基础的补救方案的疗效和不良反应评价，并与四联疗法进行比较。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究设计：随机对照试验，无论是否采用盲法或分配隐藏。② 研究对象：有明确的Hp感染诊断且一次或多次根除Hp失败的患者，其年龄、性别、国籍不限。③ 干预措施：试验组采用以左氧氟沙星为基础的补救治疗方案；对照组采用四联疗法（即PPI+铋剂+四环素+甲硝唑，或雷尼替丁+铋剂+四环素+甲硝唑）。④ 结局指标：有效性指标：Hp根除率；安全性指标：不良反应发生率。
1.1.2 排除标准
① 设计不严谨如未设置正确的对照组以及未随机分组的研究；② 研究质量差、信息量少或数据不完整的文献资料；③ 只有摘要无全文的文献；④ 补救治疗Hp感染的个案报道；⑤ 非中文且非英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索Science Direct、PubMed、Medline、中国期刊全文数据库、维普中文数据库、万方数据库，以“H. pylori”、“levofloxacin”、“quadruple therapy”、“rescue regimens”为英文关键词，以“幽门螺杆菌”、“左氧氟沙星”、“四联疗法”、“补救疗法”为中文关键词，检索年限均为2000年1月－2013年9月。收集国内外发表的有关一次或多次根除Hp失败后，以左氧氟沙星为基础的补救疗法的疗效和不良反应的文献。用NoteExpress实施检索，结果导出及管理参考文献，并获取全文。
1.3 资料提取和纳入研究的方法学质量评价
由2名评价员对纳入试验独立进行资料提取和质量评价，然后交叉核对，如遇分歧讨论解决。资料提取包括研究的基本情况，每个试验组和对照组的患者数、药物剂量和时间、明确的Hp根除率。纳入研究的方法学质量采用Cochrane手册5.1.0推荐的针对随机对照试验的偏倚风险评估工具进行，内容包括：随机序列的产生、分配方案的隐藏、是否实施盲法（受试者、医疗服务提供者、结果测定者）、结果数据的完整性、选择性报告。
1.4 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件对所研究的2种补救方案的治愈率和不良反应发生率进行Meta分析。首先进行异质性检验，若无统计学异质性（P＞0.10，I2＞50%），采用固定效应模型进行分析，反之（P≤0.10，I2≥50%）则采用随机效应模型。Hp根除率采用相对危险度（RR）为效应量，不良反应发生率采用比值比（OR）为效应量，并给出95%置信区间（95%CI），检验水准α=0.05。对潜在的发表偏倚采用“漏斗图”反映，若图形对称，表明不存在发表偏倚；反之，则提示可能存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征
初检出相关文献350篇（其中中文121篇，外文229篇），剔重后获得文献243篇。排除85篇非中文且非英文文献、只有摘要无全文的文献。经阅读文题和摘要，根据纳入与排除标准，排除113篇原始设计不严谨（未设置正确的对照组以及未随机分组）的研究。阅读全文复筛，根据纳入与排除标准，排除原文设计不严谨的文献31篇。纳入定性合成的文献有14篇，最终纳入定量合成（Meta分析）符合标准的文献14篇[3-16]，共1 402例患者，文献筛选流程及结果见图 1，各纳入研究的基本特征见表 1。其试验组及对照组在性别、年龄以及疾病诊断上的差异无统计学意义，具有可比性。文献质量评价结果见表 2。
图1
文献筛选流程及结果
表1
纳入文献的基本特征
表2
文献质量评价
2.2 Meta分析结果
2.2.1 Hp根除率
14篇文献[3-16]报告了试验组与对照组Hp根除率。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=73%），采用随机效应模型进行统计分析。得出的结果可见试验组Hp根除率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI（1.04，1.30），P=0.009]。见图 2。
图2
试验组与对照组Hp根除率比较的Meta分析森林图
2.2.2 不良反应
3篇国外文献[13-15]、4篇国内文献[6, 9-11]对试验组和对照组的不良反应发生率作了Meta分析。试验组的不良反应包括胃肠道反应：腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐；中枢神经系统反应：可有头昏、头痛、嗜睡或失眠；过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多形性红斑及血管神经性水肿。对照组的不良反应包括恶心、呕吐、头痛、嗜睡、纳差、腹泻、腹痛、过敏反应。各研究间有统计学异质性（P=0.05，I2=54%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组不良反应发生率较对照组低，差异有统计学意义[OR=0.44，95%CI（0.24，0.81），P=0.008]。见图 3。
图3
试验组与对照组不良反应比较的Meta分析森林图
2.3 发表偏倚
对Hp根除率采用漏斗图分析，结果显示，图形基本呈对称的漏斗状说明这批文献的发表偏倚较小，见图 4。
图4
试验组与对照组Hp根除率比较的Meta分析漏斗图
3 讨论
目前全球Hp感染率高达50%以上，我国约有7亿人感染Hp，而Hp感染与胃癌发生相关，也是脑梗死的危险因素[17-19]。Hp根除治疗的临床疗效越明显，越使Hp阳性的功能性消化不良患者的症状积分降低，尤其是上腹疼痛症状得到显著改善[20-21]。Hp感染后的根除治疗是医学界的一大难题，华影等[22]曾针对首次根除治疗失败后的二线治疗方案提出了循证医学证据，强调二线方案尤其不能重复使用首次治疗方案。四联疗法（即PPI+铋剂+四环素+甲硝唑）常被看作根除Hp治疗失败后最理想的二线疗法，并在常用药物指南里被推荐为首选补救疗法。然而，四联补救疗法中仍有20%～30%的患者例根除失败，这部分患者成为了治疗上的难题，而且随着抗生素的广泛应用，很多阴性杆菌耐药菌株的发生率逐渐增加，根除的难度越来越大[23]。以左氧氟沙星为基础的三联疗法呈现出令人鼓舞的结果。大量研究表明，左氧氟沙星在体外具有非常显著的抗Hp活性，并且这种抗菌药物的基础抵抗性很罕见[22]。体外研究显示，喹诺酮类抗菌药与PPI在抗Hp方面有协同作用[24]。此外，当Hp对克拉霉素和甲硝唑产生耐药性时，左氧氟沙星仍保持活性[25]。以上结果表明，大多数对克拉霉素和甲硝唑有抵抗性的患者可以采用以左氧氟沙星为基础的根除Hp疗法。使用PPI、阿莫西林和左氧氟沙星联合用药，已经得到了令人满意的结果，其平均根除率大约为90%[26]。
本次研究表明，根除Hp失败后，以左氧氟沙星为基础的补救疗法比常用的四联疗法疗效更好，不良反应更少。因而，左氧氟沙星+阿莫西林+PPI联合用药是一个有效的二线治疗方案，可推荐为根除Hp失败后的首选补救方案。但是，本次研究仍存在许多不足之处。比如整个研究在检索文献时发表语种限制为中文和英文，可能漏检以其他语种发表的符合纳入标准的文献。另外，本次研究虽然得出了以左氧氟沙星为基础的补救疗法优于传统四联疗法的结论，但是未得出该方案的最佳疗程。尽管如此，本次研究仍然得到了预期的结果。
本系统评价显示，以左氧氟沙星为基础的补救疗法比四联疗法具有更高的Hp根除率。不过，分析结果具有异质性，主要是因为丁禄荣等[3]不一致的研究结果，该研究中左氧氟沙星疗法的治愈率明显低于四联疗法。丁禄荣等[3]研究中，三联疗法的左氧氟沙星剂量为400 mg且未使用PPI，四联疗法中PPI剂量为40 mg。所以该研究与平均根除率形成强烈的反差。若除去该研究，则异质性明显降低。由于国内与国外对三联与四联疗法的用药方法基本相同，剂量在常规剂量内，未进行亚组分析。Meta分析显示，以左氧氟沙星为基础的补救疗法的疗效仍然相对来说更好。此外，四联疗法的不良反应发生率相对较高，而左氧氟沙星组不良反应较少，不良反应（包括严重不良反应）比较温和且很短暂，最常见的是胃肠道反应。依然说明左氧氟沙星组的不良反应发生率相对较低。除了上述提到的疗效和不良反应的比较外，我们还发现，四联疗法给药方法复杂（铋和四环素给药间隔为6 h，甲硝唑为8 h）[27]，容易造成患者的依从性差；与此相反，以左氧氟沙星为基础的方案给药简便（阿莫西林和PPI每天给药2次，左氧氟沙星每12或24小时给药1次），患者服药简便易行，依从性好，从而可很好地替代四联疗法。
