心搏骤停是临床上常见的急症，病死率很高。任何原因导致的心搏骤停或其他急性事件引起的严重心肺损害发生后，由于脑组织失去系统循环及脑氧输送，将迅速导致不可逆性的缺氧-缺血性脑损伤，这也正是复苏后期患者死亡的主要原因。心肺复苏后，尽管存在足够的系统循环容量，但脑组织常发生微循环再灌注衰竭，使组织缺血延长，进而导致并加重继发性脑损伤，影响复苏治疗的远期预后。因此，心肺复苏成功的标志不仅仅是自主循环的恢复，其最终目的是保护并恢复完整的脑功能。溶栓治疗无论是对冠状动脉血栓形成或肺栓子的直接作用，还是对微循环再灌注的作用，均可能改善神经学后果，但由于惧怕严重出血并发症，溶栓治疗脑复苏长期被视为禁忌。现对心搏骤停后是否行溶栓治疗以及溶栓时机的选择等研究内容作一综述。
引用本文： 唐艳, 王健. 心搏骤停后的溶栓治疗. 华西医学, 2015, 30(4): 631-634. doi: 10.7507/1002-0179.20150184 复制
缺氧-缺血性脑损伤常见，通常由于心脏停搏或严重低血压所致，其临床表现及后果取决于初始损害的严重程度，立即复苏及转运的有效性，及复苏后处理。尽管近年来复苏技术及重症护理得到改进，但缺氧-缺血的预后仍极差。院外心搏骤停患者中仅约10%自主循环恢复（ROSC），院内心搏骤停患者中ROSC的比例亦仅约40%。事实上，很多ROSC患者最终死亡或神经功能恢复差，提示心搏骤停后的早期心肺复苏（CPR）及随后的重症监护病房管理对存活及神经功能恢复具有重要影响[1]。心搏骤停后，立即行CPR，并保证CPR后足够的脑灌注是脑复苏的前提和关键。近年来的动物实验及一些临床研究发现，溶栓治疗有助于增加CPR后的脑灌注，从而改善神经学后果。本文对溶栓在脑复苏中作用的研究进展综述如下。
1 心肺脑复苏溶栓的理论基础
大脑是一个高度需氧器官，对缺氧极为敏感。任何原因导致心搏骤停，或其他急性事件引起严重心肺损害，失去系统循环及脑氧输送将迅速导致不可逆缺氧-缺血性脑损伤。心搏骤停后，脑血流量趋于零，直至ROSC，神经元氧供在10～20 s内耗尽，脑血流停止4～5 min后即出现不可逆神经元死亡。研究发现，心搏骤停后早期，尤其是25 min内ROSC，是存活及神经后果改善的独立预测因素。但是，即使ROSC后存在足够的系统血液动力学，脑组织仍常发生微循环再灌注衰竭，称为“无再流”现象，导致脑缺血延长，加重继发性脑损伤，影响心搏骤停的后果。因此，“无再流”可能是心搏骤停后脑功能障碍的最重要原因[2]。
“无再流”现象的病理生理机制尚未最后阐明，目前认为内皮细胞肿胀，增加的白细胞-内皮相互作用，及播散性血管内凝血活化是导致微循环灌流衰竭的主要原因。① 内皮细胞肿胀：脑缺氧致微血管内皮细胞及其周围胶质细胞肿胀，血管塌陷，机械性压迫使管腔狭窄。另一方面，微血管内皮细胞发生疱疹样改变，疱疹脱落后呈游离状态，阻塞血管通道。实验研究发现，应用高渗液体可降低内皮细胞肿胀，改善心搏骤停后的早期微循环再灌注[3]。其他一些研究发现，再灌注开始的脑灌注压与脑微循环再灌障碍的范围呈负相关，早期灌注压越高，脑“无再流”程度越低，提示增加脑灌注压对于微循环的重要性。② 白细胞-内皮的相互作用：白细胞黏附及白细胞卡住导致微循环阻塞，是微循环再灌注衰竭的另一重要机制。心搏骤停后10 min再灌注6 h，脑内多形核白细胞增多，提示白细胞在心搏骤停后微循环灌流衰竭中可能起作用[4]。临床研究亦证实心搏骤停及成功CPR的患者，其血清中多形核白细胞弹性酶、补体裂解产物、补体终末复合物（sC5b-9）及可溶性细胞间黏附分子水平显著升高[5]。③ 播散性血管内凝血活化：凝血显著活化而缺乏足够的内源性纤溶激活，可能是微循环再灌流衰竭的最重要病理生理机制。心搏骤停后血管内纤维蛋白形成及微血栓分布于整个微循环。因此，再灌注时对高凝状态下的血流郁积进行重点干预在理论上是合理的[6, 7]。早期的动物实验证实抗凝可减少心搏骤停后的死亡发生。亦有动物实验证实CPR时溶栓对脑“无再流”的影响。猫心脏停止搏动15 min及自发再灌注30 min，CPR期间给予重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）联合肝素治疗，结果发现整个前脑“无再流”现象明显减轻，提示溶栓及抗凝可改善微循环再灌注，对神经学后果有利。
2 溶栓治疗临床研究
据估计，＞70%的心搏骤停患者的基础疾病为心肌梗死或肺栓塞，其预后极差。溶栓治疗是急性心肌梗死及大面积肺栓塞有效的病因治疗。一些病例报告显示溶栓的有效性，但由于惧怕严重出血并发症，溶栓治疗脑复苏长期被视为禁忌[8]。CPR时，溶栓剂特异地作用于冠状动脉血栓形成或肺栓子部位，因此可用于绝大部分心搏骤停患者[9]。若肺栓塞为病因，胸外按压可增加溶栓效果，因溶栓药可更有效地作用于已被机械破碎的血凝块[10]。理论上，溶栓治疗无论是对冠状动脉血栓形成或肺栓子的直接作用，还是对微循环再灌注的作用，均可能改善神经学后果，即使在延长的复苏后[11]。
2.1 回顾性研究
若干回顾性研究聚焦于CPR之后溶栓。Spöhr等[12]总结了1900年－2003年间8项回顾性研究，包括342例患者，其中主要为急性心肌梗死或大面积肺栓塞，在心搏骤停CPR后立即予溶栓，存活率为64.9%，明显高于院内心搏骤停并接受标准治疗者的存活率（15%）。西班牙多中心注册（急性心肌梗死延迟分析）研究的亚组分析显示，303例急性心肌梗死院前CPR患者中，67例接受了溶栓治疗，其病死率较非溶栓组低（18%和46%，P＜0.01）[13]。Voipio等[14]对68例患者CPR后溶栓，36例出院，其中21例（58.3%）无严重神经损害。Schreiber等[15]分析了157例急性心肌梗死患者，42例于ROSC后70 min给予溶栓治疗，病死率明显低于对照（26%和45%），且更多存活且神经功能恢复良好者（69%和50%），控制年龄、去甲肾上腺素及心脏停搏时程，神经康复倾向于溶栓组。另一回顾性研究显示，132例急性心肌梗死及院外CPR后接受溶栓，与非溶栓（133例）比较，存活率更高（63%和35%，P＜0.001）[16]。
CPR时溶栓首次报告在30年前，之后很多病例报告证实即使延长的CPR及经标准治疗ROSC失败者，溶栓治疗的成功率很高。早期的病例报告显示，因急性心肌梗死或大面积肺栓塞而发生在院内的心搏骤停患者，CPR期间给予溶栓治疗可明显改善ROSC率，与接受标准治疗比较，长期存活率显著提高（28.6%和15.0%）[12]。
一些临床研究提示院外CPR中溶栓治疗对神经学后果有益。一项研究回顾了401例院外发生的心搏骤停患者，共108例患者在CPR过程中接受rt-PA，其中76例获得ROSC（70.4%和对照组的51%；P=0.001），52例最初24 h存活（48.1%和对照组32.9%；P=0.003），其中27例（25.9%）存活至出院，而对照组仅为15.4%[17]，进一步对存活出院者的随访显示，接受溶栓治疗者神经学后果良好，大多数长期存活者报告生活质量良好[18]。2006年的Meta分析显示，CPR期间的溶栓治疗可明显改善ROSC率、24 h存活率、存活至出院及长期神经后果[19]。最近，Renard等[20]回顾性分析了1 261例院外发生的年龄超过18岁的非创伤性心搏骤停患者，其中107例接受了溶栓治疗，51例（47.7%）存活至入院，而未接受溶栓治疗的1 154例患者中，仅272例（23.6%）存活至入院，结果显示接受溶栓治疗者有更多的机会存活至入院[OR=1.7，95%CI（1.09，2.68）]。
2.2 前瞻性研究
尽管上述一些病例报告和病例分析描述了心搏骤停后溶栓治疗的效果，但由于复苏本身存在很大变异性及可能存在选择性偏倚，因此心搏骤停后的溶栓效果需随机对照试验评价。最近，Perrott 等[21]系统回顾了5个前瞻性临床对照试验研究，包括1 544例心搏骤停患者。终点指标为不同时间点的有效性（包括ROSC及存活率）及安全性（出血风险）。结果发现溶栓可改善ROSC率，但是总体病死率并未下降。
Böttiger等[22]前瞻性观察了90例非创伤性心搏骤停后经标准高级心脏生命支持（ACLS）后ROSC失败的患者，其中超过一半初始节律为心搏停止，1/3为心室纤颤（VF）或阵发性室性心动过速（pVT），对照组给予标准复苏，干预组在标准复苏基础上给予rt-PA 50 mg静脉推注，肝素5 000 U静脉推注，若30 min后仍缺乏ROSC，重复一次rt-PA剂量。两组基线特征匹配良好。结果显示溶栓组ROSC率明显增加，但总体存活率并无明显改善。2例出血均发生在溶栓组（rt-PA后2～12 d）。该研究为第一项对照性研究证实心搏骤停患者溶栓治疗可能有效。入组患者仅怀疑栓塞可能为心搏骤停病因，因此降低了获得阳性结果的可能性。
Abu-Laban等[23]首先开展了前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究。研究纳入院外心搏骤停患者，约1/2最初节律为无脉性电活动，VF/pVT约25%，心搏停止约25%。在复苏过程中患者随机接受组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）100 mg或安慰剂，给药后CPR仍持续至少15 min。共纳入233例，仅1例（t-PA治疗）存活出院。2例主要出血均在t-PA治疗组。该研究同样未特别选择病因为栓塞的心搏骤停患者，可能影响了效果。
TICA试验也是一项初步的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究[24]。纳入35例院外心搏骤停患者（任何节律），入院后立即随机接受50 mg替奈普酶或安慰剂静脉推注。两组间性别（58%和75%男性）、年龄（62岁和72岁无脉性电活动）、心搏骤停发生地点（32%和12%公共场所）及初始节律（63%和19% VF/pVT，37%和75%无脉性电活动）等基线不平衡。结果显示，溶栓组ROSC率高于对照组，但病死率无差异。未报告有出血并发症。该试验结果不佳显然与样本量有限及基线特征有关。
Bozeman等[25]的前瞻性队列研究，纳入对象为标准ACLS处理无效的非创伤性心搏骤停患者，包括50例溶栓组和113例对照组。溶栓组给予替奈普酶0.5 mg/kg静脉推注。两组基线特征包括年龄、心搏骤停发生地点、见证者比例，及初始节律等均不同，两组接受除颤的比例亦不同。结果显示共2例存活出院，均为溶栓组。1例溶栓组患者并发蛛网膜下腔出血。该研究亦未证实溶栓的临床有效性。由于其应用非匹配、非随机的队列设计，难以证实某种干预措施的有效性。
TROICA是迄今最大规模的随机、双盲、安慰剂对照试验[26]。共纳入1 050例院外心搏骤停，且经10 min CPR仍无效的患者，随机接受替奈普酶 0.5 mg/kg或安慰剂静脉推注。两组间年龄、性别、发病至CPR时间，及初始节律匹配良好，此外，两组接受其他干预包括ACLS药物、阿司匹林及肝素等均匹配。干预组及安慰剂组间可能的或被证实的心肌梗死（75%和69%）和肺栓塞（6%和11%）比例不同。该研究由于未证实溶栓治疗的任何临床效果，包括ROSC及存活率，试验提前终止。接受替奈普酶的患者颅内出血明显增加（2.7%和0.4%）。该试验最终结果为阴性，可能与推测心搏骤停原因为肺栓塞者被排除在外有关，这些患者接受了开放的溶栓治疗，因此入组时被排除，否则若被纳入可能会增加替奈普酶的有效性。
2.3 溶栓治疗副作用
溶栓治疗的风险主要包括5种：颅内出血、系统性出血、免疫性并发症、低血压及再灌注损伤。动脉低血压及过敏反应常可有效治疗，应用血管收缩剂为心搏骤停的标准治疗。再灌注损害可能因为死亡组织的毒性代谢物，及白细胞聚集而堵塞微循环所引起。因此，严重出血成为CPR时或其后短时内溶栓的主要关注。一些回顾性、前瞻性研究或Meta分析均显示，接受溶栓治疗者增加严重出血的危险（P＜0.01）[19, 26]。但是，当估计由CPR与溶栓综合所致危险时，需对出血并发症进行分类，因溶栓和CPR均可能引起明显的出血并发症，即使并未合并。即使未接受溶栓，出血性并发症发生在CPR之后并非少见。在CPR相关性出血中，大血管、心、肺及腹部出血最为常见。若干回顾性及前瞻性尸检研究显示，发生于CPR后的出血并发症估计约＞15%[27]。
而另一方面，溶栓本身亦会增加出血危险。一项包括9项急性心肌梗死溶栓治疗的大规模随机试验的Meta分析显示，严重出血（定义为溶栓后最初35 d内需输血或危及生命）的发生率为1.1%，对照组中为0.4%。急性心肌梗死溶栓并发颅内出血为0.8%，对照组为0.1%。此外，大面积肺栓塞溶栓后颅内出血率为1.9%，其中1/3为致死性。因此即使未接受CPR，急性心肌梗死或肺栓塞溶栓治疗患者发生严重出血危险事件危险为3.0%，未接受溶栓者为0.5%。因此，问题的焦点是CPR相关性出血是否更为常见，抑或由溶栓所加剧。回顾性研究显示，CPR后溶栓，极少出血并发症与CPR相关，CPR相关性出血仅为1.2%，院外CPR过程中溶栓，CPR相关性出血为2.0%，另外有5个研究包括84例患者为院内CPR过程中溶栓，10.7%发生CPR相关性出血，明显高于CPR之后溶栓并发出血率，但尽管如此仍低于CPR未溶栓的出血率（15%）。总之，目前的资料提示，尽管溶栓自身可引起严重和可能的致死性出血，但缺乏证据显示与单纯CPR比较，这种严重出血事件在溶栓联合CPR的患者中更常见[27]。
综上所述，尽管目前的一些临床对照试验的结果似乎令人失望，但其他文献，其中主要为病例报告，却提供心搏骤停患者溶栓的有效性，尤其是肺栓塞或心肌梗死为心搏骤停的明确或高度怀疑的病因。从有效性和安全性来看，目前缺乏足够的证据支持或反对常规应用溶栓药物于心搏骤停患者。在心搏停止的背景下，溶栓所致的潜在危险可能并不超过溶栓相关的益处。考虑到心搏骤停的预后极差，及针对病因治疗的需要，对于心搏骤停后仔细选择的患者，无理由拒绝溶栓治疗。临床医生可根据患者的具体情况，决定是否给予溶栓治疗。
缺氧-缺血性脑损伤常见，通常由于心脏停搏或严重低血压所致，其临床表现及后果取决于初始损害的严重程度，立即复苏及转运的有效性，及复苏后处理。尽管近年来复苏技术及重症护理得到改进，但缺氧-缺血的预后仍极差。院外心搏骤停患者中仅约10%自主循环恢复（ROSC），院内心搏骤停患者中ROSC的比例亦仅约40%。事实上，很多ROSC患者最终死亡或神经功能恢复差，提示心搏骤停后的早期心肺复苏（CPR）及随后的重症监护病房管理对存活及神经功能恢复具有重要影响[1]。心搏骤停后，立即行CPR，并保证CPR后足够的脑灌注是脑复苏的前提和关键。近年来的动物实验及一些临床研究发现，溶栓治疗有助于增加CPR后的脑灌注，从而改善神经学后果。本文对溶栓在脑复苏中作用的研究进展综述如下。
1 心肺脑复苏溶栓的理论基础
大脑是一个高度需氧器官，对缺氧极为敏感。任何原因导致心搏骤停，或其他急性事件引起严重心肺损害，失去系统循环及脑氧输送将迅速导致不可逆缺氧-缺血性脑损伤。心搏骤停后，脑血流量趋于零，直至ROSC，神经元氧供在10～20 s内耗尽，脑血流停止4～5 min后即出现不可逆神经元死亡。研究发现，心搏骤停后早期，尤其是25 min内ROSC，是存活及神经后果改善的独立预测因素。但是，即使ROSC后存在足够的系统血液动力学，脑组织仍常发生微循环再灌注衰竭，称为“无再流”现象，导致脑缺血延长，加重继发性脑损伤，影响心搏骤停的后果。因此，“无再流”可能是心搏骤停后脑功能障碍的最重要原因[2]。
“无再流”现象的病理生理机制尚未最后阐明，目前认为内皮细胞肿胀，增加的白细胞-内皮相互作用，及播散性血管内凝血活化是导致微循环灌流衰竭的主要原因。① 内皮细胞肿胀：脑缺氧致微血管内皮细胞及其周围胶质细胞肿胀，血管塌陷，机械性压迫使管腔狭窄。另一方面，微血管内皮细胞发生疱疹样改变，疱疹脱落后呈游离状态，阻塞血管通道。实验研究发现，应用高渗液体可降低内皮细胞肿胀，改善心搏骤停后的早期微循环再灌注[3]。其他一些研究发现，再灌注开始的脑灌注压与脑微循环再灌障碍的范围呈负相关，早期灌注压越高，脑“无再流”程度越低，提示增加脑灌注压对于微循环的重要性。② 白细胞-内皮的相互作用：白细胞黏附及白细胞卡住导致微循环阻塞，是微循环再灌注衰竭的另一重要机制。心搏骤停后10 min再灌注6 h，脑内多形核白细胞增多，提示白细胞在心搏骤停后微循环灌流衰竭中可能起作用[4]。临床研究亦证实心搏骤停及成功CPR的患者，其血清中多形核白细胞弹性酶、补体裂解产物、补体终末复合物（sC5b-9）及可溶性细胞间黏附分子水平显著升高[5]。③ 播散性血管内凝血活化：凝血显著活化而缺乏足够的内源性纤溶激活，可能是微循环再灌流衰竭的最重要病理生理机制。心搏骤停后血管内纤维蛋白形成及微血栓分布于整个微循环。因此，再灌注时对高凝状态下的血流郁积进行重点干预在理论上是合理的[6, 7]。早期的动物实验证实抗凝可减少心搏骤停后的死亡发生。亦有动物实验证实CPR时溶栓对脑“无再流”的影响。猫心脏停止搏动15 min及自发再灌注30 min，CPR期间给予重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）联合肝素治疗，结果发现整个前脑“无再流”现象明显减轻，提示溶栓及抗凝可改善微循环再灌注，对神经学后果有利。
2 溶栓治疗临床研究
据估计，＞70%的心搏骤停患者的基础疾病为心肌梗死或肺栓塞，其预后极差。溶栓治疗是急性心肌梗死及大面积肺栓塞有效的病因治疗。一些病例报告显示溶栓的有效性，但由于惧怕严重出血并发症，溶栓治疗脑复苏长期被视为禁忌[8]。CPR时，溶栓剂特异地作用于冠状动脉血栓形成或肺栓子部位，因此可用于绝大部分心搏骤停患者[9]。若肺栓塞为病因，胸外按压可增加溶栓效果，因溶栓药可更有效地作用于已被机械破碎的血凝块[10]。理论上，溶栓治疗无论是对冠状动脉血栓形成或肺栓子的直接作用，还是对微循环再灌注的作用，均可能改善神经学后果，即使在延长的复苏后[11]。
2.1 回顾性研究
若干回顾性研究聚焦于CPR之后溶栓。Spöhr等[12]总结了1900年－2003年间8项回顾性研究，包括342例患者，其中主要为急性心肌梗死或大面积肺栓塞，在心搏骤停CPR后立即予溶栓，存活率为64.9%，明显高于院内心搏骤停并接受标准治疗者的存活率（15%）。西班牙多中心注册（急性心肌梗死延迟分析）研究的亚组分析显示，303例急性心肌梗死院前CPR患者中，67例接受了溶栓治疗，其病死率较非溶栓组低（18%和46%，P＜0.01）[13]。Voipio等[14]对68例患者CPR后溶栓，36例出院，其中21例（58.3%）无严重神经损害。Schreiber等[15]分析了157例急性心肌梗死患者，42例于ROSC后70 min给予溶栓治疗，病死率明显低于对照（26%和45%），且更多存活且神经功能恢复良好者（69%和50%），控制年龄、去甲肾上腺素及心脏停搏时程，神经康复倾向于溶栓组。另一回顾性研究显示，132例急性心肌梗死及院外CPR后接受溶栓，与非溶栓（133例）比较，存活率更高（63%和35%，P＜0.001）[16]。
CPR时溶栓首次报告在30年前，之后很多病例报告证实即使延长的CPR及经标准治疗ROSC失败者，溶栓治疗的成功率很高。早期的病例报告显示，因急性心肌梗死或大面积肺栓塞而发生在院内的心搏骤停患者，CPR期间给予溶栓治疗可明显改善ROSC率，与接受标准治疗比较，长期存活率显著提高（28.6%和15.0%）[12]。
一些临床研究提示院外CPR中溶栓治疗对神经学后果有益。一项研究回顾了401例院外发生的心搏骤停患者，共108例患者在CPR过程中接受rt-PA，其中76例获得ROSC（70.4%和对照组的51%；P=0.001），52例最初24 h存活（48.1%和对照组32.9%；P=0.003），其中27例（25.9%）存活至出院，而对照组仅为15.4%[17]，进一步对存活出院者的随访显示，接受溶栓治疗者神经学后果良好，大多数长期存活者报告生活质量良好[18]。2006年的Meta分析显示，CPR期间的溶栓治疗可明显改善ROSC率、24 h存活率、存活至出院及长期神经后果[19]。最近，Renard等[20]回顾性分析了1 261例院外发生的年龄超过18岁的非创伤性心搏骤停患者，其中107例接受了溶栓治疗，51例（47.7%）存活至入院，而未接受溶栓治疗的1 154例患者中，仅272例（23.6%）存活至入院，结果显示接受溶栓治疗者有更多的机会存活至入院[OR=1.7，95%CI（1.09，2.68）]。
2.2 前瞻性研究
尽管上述一些病例报告和病例分析描述了心搏骤停后溶栓治疗的效果，但由于复苏本身存在很大变异性及可能存在选择性偏倚，因此心搏骤停后的溶栓效果需随机对照试验评价。最近，Perrott 等[21]系统回顾了5个前瞻性临床对照试验研究，包括1 544例心搏骤停患者。终点指标为不同时间点的有效性（包括ROSC及存活率）及安全性（出血风险）。结果发现溶栓可改善ROSC率，但是总体病死率并未下降。
Böttiger等[22]前瞻性观察了90例非创伤性心搏骤停后经标准高级心脏生命支持（ACLS）后ROSC失败的患者，其中超过一半初始节律为心搏停止，1/3为心室纤颤（VF）或阵发性室性心动过速（pVT），对照组给予标准复苏，干预组在标准复苏基础上给予rt-PA 50 mg静脉推注，肝素5 000 U静脉推注，若30 min后仍缺乏ROSC，重复一次rt-PA剂量。两组基线特征匹配良好。结果显示溶栓组ROSC率明显增加，但总体存活率并无明显改善。2例出血均发生在溶栓组（rt-PA后2～12 d）。该研究为第一项对照性研究证实心搏骤停患者溶栓治疗可能有效。入组患者仅怀疑栓塞可能为心搏骤停病因，因此降低了获得阳性结果的可能性。
Abu-Laban等[23]首先开展了前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究。研究纳入院外心搏骤停患者，约1/2最初节律为无脉性电活动，VF/pVT约25%，心搏停止约25%。在复苏过程中患者随机接受组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）100 mg或安慰剂，给药后CPR仍持续至少15 min。共纳入233例，仅1例（t-PA治疗）存活出院。2例主要出血均在t-PA治疗组。该研究同样未特别选择病因为栓塞的心搏骤停患者，可能影响了效果。
TICA试验也是一项初步的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究[24]。纳入35例院外心搏骤停患者（任何节律），入院后立即随机接受50 mg替奈普酶或安慰剂静脉推注。两组间性别（58%和75%男性）、年龄（62岁和72岁无脉性电活动）、心搏骤停发生地点（32%和12%公共场所）及初始节律（63%和19% VF/pVT，37%和75%无脉性电活动）等基线不平衡。结果显示，溶栓组ROSC率高于对照组，但病死率无差异。未报告有出血并发症。该试验结果不佳显然与样本量有限及基线特征有关。
Bozeman等[25]的前瞻性队列研究，纳入对象为标准ACLS处理无效的非创伤性心搏骤停患者，包括50例溶栓组和113例对照组。溶栓组给予替奈普酶0.5 mg/kg静脉推注。两组基线特征包括年龄、心搏骤停发生地点、见证者比例，及初始节律等均不同，两组接受除颤的比例亦不同。结果显示共2例存活出院，均为溶栓组。1例溶栓组患者并发蛛网膜下腔出血。该研究亦未证实溶栓的临床有效性。由于其应用非匹配、非随机的队列设计，难以证实某种干预措施的有效性。
TROICA是迄今最大规模的随机、双盲、安慰剂对照试验[26]。共纳入1 050例院外心搏骤停，且经10 min CPR仍无效的患者，随机接受替奈普酶 0.5 mg/kg或安慰剂静脉推注。两组间年龄、性别、发病至CPR时间，及初始节律匹配良好，此外，两组接受其他干预包括ACLS药物、阿司匹林及肝素等均匹配。干预组及安慰剂组间可能的或被证实的心肌梗死（75%和69%）和肺栓塞（6%和11%）比例不同。该研究由于未证实溶栓治疗的任何临床效果，包括ROSC及存活率，试验提前终止。接受替奈普酶的患者颅内出血明显增加（2.7%和0.4%）。该试验最终结果为阴性，可能与推测心搏骤停原因为肺栓塞者被排除在外有关，这些患者接受了开放的溶栓治疗，因此入组时被排除，否则若被纳入可能会增加替奈普酶的有效性。
2.3 溶栓治疗副作用
溶栓治疗的风险主要包括5种：颅内出血、系统性出血、免疫性并发症、低血压及再灌注损伤。动脉低血压及过敏反应常可有效治疗，应用血管收缩剂为心搏骤停的标准治疗。再灌注损害可能因为死亡组织的毒性代谢物，及白细胞聚集而堵塞微循环所引起。因此，严重出血成为CPR时或其后短时内溶栓的主要关注。一些回顾性、前瞻性研究或Meta分析均显示，接受溶栓治疗者增加严重出血的危险（P＜0.01）[19, 26]。但是，当估计由CPR与溶栓综合所致危险时，需对出血并发症进行分类，因溶栓和CPR均可能引起明显的出血并发症，即使并未合并。即使未接受溶栓，出血性并发症发生在CPR之后并非少见。在CPR相关性出血中，大血管、心、肺及腹部出血最为常见。若干回顾性及前瞻性尸检研究显示，发生于CPR后的出血并发症估计约＞15%[27]。
而另一方面，溶栓本身亦会增加出血危险。一项包括9项急性心肌梗死溶栓治疗的大规模随机试验的Meta分析显示，严重出血（定义为溶栓后最初35 d内需输血或危及生命）的发生率为1.1%，对照组中为0.4%。急性心肌梗死溶栓并发颅内出血为0.8%，对照组为0.1%。此外，大面积肺栓塞溶栓后颅内出血率为1.9%，其中1/3为致死性。因此即使未接受CPR，急性心肌梗死或肺栓塞溶栓治疗患者发生严重出血危险事件危险为3.0%，未接受溶栓者为0.5%。因此，问题的焦点是CPR相关性出血是否更为常见，抑或由溶栓所加剧。回顾性研究显示，CPR后溶栓，极少出血并发症与CPR相关，CPR相关性出血仅为1.2%，院外CPR过程中溶栓，CPR相关性出血为2.0%，另外有5个研究包括84例患者为院内CPR过程中溶栓，10.7%发生CPR相关性出血，明显高于CPR之后溶栓并发出血率，但尽管如此仍低于CPR未溶栓的出血率（15%）。总之，目前的资料提示，尽管溶栓自身可引起严重和可能的致死性出血，但缺乏证据显示与单纯CPR比较，这种严重出血事件在溶栓联合CPR的患者中更常见[27]。
综上所述，尽管目前的一些临床对照试验的结果似乎令人失望，但其他文献，其中主要为病例报告，却提供心搏骤停患者溶栓的有效性，尤其是肺栓塞或心肌梗死为心搏骤停的明确或高度怀疑的病因。从有效性和安全性来看，目前缺乏足够的证据支持或反对常规应用溶栓药物于心搏骤停患者。在心搏停止的背景下，溶栓所致的潜在危险可能并不超过溶栓相关的益处。考虑到心搏骤停的预后极差，及针对病因治疗的需要，对于心搏骤停后仔细选择的患者，无理由拒绝溶栓治疗。临床医生可根据患者的具体情况，决定是否给予溶栓治疗。