经颅磁刺激（TMS）是利用变化的高毫安电流产生变化的磁场诱导的感应电场作用于颅内可兴奋组织的过程。TMS以其可进行深部刺激、无痛、非介入等优点，被广泛地应用于帕金森病的研究和治疗中。目前帕金森病患者步态异常发生的病理生理机制尚不清楚，且治疗十分困难。近年来TMS在对帕金森病患者步态异常的研究中得到了较大的进展。现对TMS原理以及在帕金森病患者步态异常研究及治疗中的应用和进展进行综述。
引用本文： 王玲, 彭蓉. 经颅磁刺激在帕金森病患者步态异常中的应用. 华西医学, 2015, 30(5): 967-970. doi: 10.7507/1002-0179.20150276 复制
经颅磁刺激（TMS）是Barker等[1]于1985年首次创立的一种皮质刺激方法，具有无痛、非介入、操作简单、安全可靠等优点。重复经颅磁刺激（rTMS）是在TMS基础上发展起来的新型神经电生理技术。帕金森病是一种临床常见的老年神经变性疾病，由多巴胺能神经元进行性缺失、死亡所致，临床主要表现为静止性震颤、肌强直、动作迟缓及姿势不稳和步态障碍[2]。一旦患病即严重影响患者的正常生活，给家庭带来沉重的经济负担和巨大的精神压力[3]。
1994年Pascual-Leone等[4]首先用rTMS治疗帕金森病患者，发现可以改善其临床症状，以后这一技术不断被更新并应用于临床，近10年来在帕金森病的治疗中有较大的进展。rTMS对帕金森病患者神经调节的效果取决于外在刺激因素（皮质靶点、频率、强度、持续时间），患者的内在因素（疾病变化过程、个体变异性和症状、患者对自身药物治疗效果的描述）和对治疗结果的分析等。迄今为止，大多数研究结果显示rTMS可以明显改善帕金森病患者的症状[5]。其临床疗效有多种可能的机制，包括对皮质兴奋性的调节、神经调节通路的再平衡、多巴胺释放的调节、对多巴胺能神经元的营养作用、对脑源性神经营养因子的影响、神经突触的可塑与再可塑效应等[6]。
随着帕金森病诊断与治疗水平的提高，尤其是对患者生活质量的日益关注，步态障碍越来越成为研究的热点。步态障碍作为帕金森病的功能缺损症状之一，表现为跌倒、步态冻结、转向困难等，既严重影响患者生活质量，又给疾病的治疗带来诸多棘手问题。而rTMS可调节运动皮质的兴奋性，从而改善帕金森病患者的步态异常[7]。
1 TMS的基本原理
在一组高压、大容量的电容上充电，用电子开关向磁场刺激线圈放电，在0.1 ms内流过数千安培的脉冲电流，线圈产生的脉冲磁场瞬间可达1～2 T，强大的瞬变磁场可毫无损耗地穿过颅骨，在线圈下产生反向感应电流，刺激大脑皮质，引起神经细胞去极化等电生理反应[8]；可以经过锥体束产生突触样传递的运动反应；还导致诸如γ-氨基丁酸能、单胺能系统以及钾钠通道特性的变化[1]。其作用机制主要取决于多个参数，如刺激频率、刺激强度、线圈形状、刺激方向等[9]。目前，为增强刺激效应，提高刺激精度，多采用“ 8 ”字聚焦线圈进行脑区定向刺激，通过两只互为一定角度的线圈，在两个线圈中通过方向相反的电流，产生方向相反的磁场，两个磁场磁力线可在线圈平面一定距离相交，可使磁通量显著增加。其最终效应既可引起暂时的大脑功能兴奋或抑制，也可引起长时程的皮质可塑性调节[10]。
rTMS可以在单个运动电位的研究、运动皮质的定位、运动阈值或皮质兴奋性的确定、皮质下抑制和易化性研究，刺激反应曲线的恢复、感觉研究（包括幻视的产生）和运动阻断的目标或者认知任务的实施等方面得到应用[11]。
2 TMS在帕金森病患者步态异常发病机制研究中的应用
Vacherot等[12]在2010年采用TMS评价下肢运动皮质兴奋性及药物的影响。研究对24例帕金森病患者[男21例，女3例，年龄（62±7）岁]在使用及未使用多巴胺能药物的状态下，测量其下肢运动皮质的兴奋性，对照组为9名年龄匹配的被试者[男5例，女4例，年龄（60±4）岁]，发现静息运动阈值、活动运动阈值（肌肉轻度收缩时在10次TMS刺激时至少50%的运动诱发电位在200～300 μV之间）、皮质静息期、运动阈值运动诱发电位幅度在患者组与对照组及在患者组的不用药状态上没有差异；成对脉冲TMS显示患者组皮质内易化（ICF）在未用药时表现异常，而在用药期间正常。研究者认为帕金森病患者下肢ICF的受损与其步态和姿势异常的病理生理机制有关，帕金森病患者中多巴胺能药物效能的差异可能反映了患者所处的不同的失神经和代偿阶段。
3 TMS在帕金森病患者步态异常治疗中的应用
Khedr等[13]在2006年描述了rTMS对帕金森病患者运动功能的影响，患者被分为4组，其中2组（早期和晚期的帕金森病患者）在大脑皮质上肢和下肢运动区域接受25 Hz的rTMS，另外2组患者作为对照，一组接受10 Hz的rTMS，另外一组患者枕叶接受rTMS，步态表现结果用计时行走时间来评价，结果显示第1组患者的行走时间与未进行rTMS之前相比明显缩短，且具有统计学意义（P＜0.01），因此研究者认为下肢皮质运动区25 Hz rTMS可以改善患者步态。之后在2007年赵澎等[14]对38例帕金森病患者予0.5 Hz的rTMS，刺激其主要受累肢体对侧的第一躯体运动区，连续7 d，于首次干预前及末次干预后20 min、1周及1个月分别评价其临床运动功能和运动诱发电位。结果显示：帕金森病患者的计时运动试验所用时间与之前相比明显缩短，且具有统计学意义（P＜0.01），认为低频rTMS可改善帕金森病患者的运动迟缓症状及步态，其对运动功能的影响可持续到刺激停止后1个月。在2012年报道的另一项研究中，Litvinenko等[15]通过一项公开非对照试验，发现对前额叶背外侧皮质进行rTMS并联合使用胆碱酯酶抑制剂加兰他敏可以改善帕金森病患者的步态和认知功能。高频rTMS被证实可以改善帕金森病患者的步态异常[16]，跑步机步行也被认为是可以改善帕金森病患者步态的一种有效的方法[17]，2012年Yang等[18]采用双盲法，对10例原发性的帕金森病患者进行了rTMS（刺激线圈中心垂直置于刺激靶点正上方）合并跑步机（30 min）的治疗，另外10例进行了假rTMS（刺激线圈中心与刺激靶点切面呈45°角）合并跑步机（30 min）的处理作为对照，rTMS以下肢肢体障碍较重的对侧大脑皮层的下肢区为靶点，6 min/次，3次/周，持续时间为4周，脉冲强度为1 200个/s，频率5 Hz，使用10 m计时行走试验和计时的起立-行走试验对患者的步态表现进行评价。结果显示试验组和对照组患者的自由行走速度、快速行走速度以及起立-行走试验的时间都得到了明显改善，并且试验组优于对照组，其中自由行走速度和计时起立-行走试验的改善结果具有统计学意义（P＜0.05），因此研究者认为 5 Hz的rTMS合并跑步机的治疗可以有效地改善帕金森病患者的步态障碍。
2007年Rektorova等[19]研究了6例不伴痴呆或精神症状并且有“关”期冻结步态的患者[男5例，女1例，年龄（63.7±7.7）岁]，采用“ 8 ”字线圈，10 Hz，脉冲1 350 个/s，强度为静息运动阈值的90%，连续5 d的rTMS，结果的评价采用步态问卷调查、80 m 行走试验的录像分析仪（冻结步态发生的频率、冻结步态持续时间），结果发现冻结步态的改善不具有统计学意义（P＜0.06），认为高频率的rTMS对冻结步态没有作用。同年Del Olmo等[20]为研究背外侧前额皮质的rTMS对帕金森病患者的影响，将13例帕金森病患者随机分为2组，一组患者在主要受累肢体对侧的背外侧前额皮质接受真正的rTMS（静息运动电位阈值的90%、10 Hz、脉冲450个/s、连续10 d），另外一组患者接受假rTMS（刺激线圈中心与刺激靶点切面呈45°角），结果评价项包括：帕金森病综合评分量表Ⅲ（CPDRSⅢ）和几项动作测试（手指敲击测试项、步态测试项），同时嘱咐患者在一长7 m平坦人行道上分别以自由速度和最快速度来回行走28 m，在人行道两端分别有1个电子检测仪，用来计算其完成该测试的时间，结果显示只有在接受rTMS当天患者的步态才有明显的改善，并且研究者认为这种改善作用来源于患者的多次行走的锻炼结果，而与rTMS刺激无关。之后Hamada等[21]为了研究辅助运动区（SMA）的高频rTMS对帕金森病患者运动迟缓症状的影响，进行了一项rTMS刺激的双盲试验，将帕金森病患者随机分为2组，一组为SMA刺激组，另一组予以假rTMS刺激作为对照，在进行rTMS干预的1、2、4、6、8周后通过UPDRSⅢ部分的第29项（步态项）对帕金森病患者的步态变化进行评分，结果认为高频rTMS对帕金森病患者步态的改善是无效的。2010年Arias等[22]为了研究10 d的低频rTMS对帕金森病患者运动症状的影响，将18例患者随机分为2组，一组患者在“开”期接受真正的rTMS（1 Hz、90%静息运动电位阈值、10 d），另一组为对照组，接受假的rTMS。试验前、每次刺激后以及在刺激的1周后，分别在“开”期和“关”期对患者的步态的临床表现变化进行评价，步态表现的变化用几个参量来表示（节奏、步幅、行走速度、转身时间）。结果显示：无论在“开”期或者“关”期，患者步态的转身速度均有明显改善，但是试验组和对照组的改善程度是相当的，其他的步态评价参量都没有变化。
可见，众多学者进行了大量临床研究，以探求rTMS治疗帕金森病患者步态异常的疗效，旨在寻求最佳的刺激方案。但由于各研究中试验设计、刺激方案和方法（如频率、强度、持续时间等）等都存在较大差异，其结果也存在不一致的现象。这有待今后进行随机、双盲、大样本的研究，更科学合理地制定刺激强度和刺激频率等。
4 TMS的安全性和副作用
国内外20多年的研究表明，只要将刺激参数控制在一定的范围内，比较严格地选择病例，如排除高血压、视网膜脱落、眼底出血、近脑出血、近期脑手术、头颈部安置了金属医疗器械，安置心脏起搏器等，TMS是非常安全的治疗技术。TMS的主要副作用包括头痛和头晕，有的患者会出现短暂的恶心现象，在休息或服用对乙酰氨基酚后可缓解。癫痫主要由高频TMS诱发[23]，至今全世界报道的TMS引起的癫痫仅8例。低频刺激不仅不会诱发癫痫，反而是抑制癫痫发作的治疗技术[24]。美国国家科学委员会最终认证了TMS在帕金森病研究和治疗中使用的安全可靠性，目前无任何危害性副反应报道[25]。
5 结语
步态异常是晚期帕金森病患者较常见且具有致残性的症状，目前对于它的发病机制尚未得出肯定的结论。近年来，随着医疗技术水平的提高，rTMS越来越多地应用于神经系统疾病的治疗，特别是在帕金森病的治疗方面有了很大进展。但各项研究的刺激部位和刺激频率各不相同，具体治疗方案尚未达成共识。
因此优化rTMS治疗方案临床意义重大。鉴于步态异常对患者生活质量的严重影响，并且治疗效果的不尽如人意，临床医生必须提高对它的认识，大胆且谨慎地去尝试一些有效的治疗手段来改善患者的症状，尽可能提高患者的生存质量。
经颅磁刺激（TMS）是Barker等[1]于1985年首次创立的一种皮质刺激方法，具有无痛、非介入、操作简单、安全可靠等优点。重复经颅磁刺激（rTMS）是在TMS基础上发展起来的新型神经电生理技术。帕金森病是一种临床常见的老年神经变性疾病，由多巴胺能神经元进行性缺失、死亡所致，临床主要表现为静止性震颤、肌强直、动作迟缓及姿势不稳和步态障碍[2]。一旦患病即严重影响患者的正常生活，给家庭带来沉重的经济负担和巨大的精神压力[3]。
1994年Pascual-Leone等[4]首先用rTMS治疗帕金森病患者，发现可以改善其临床症状，以后这一技术不断被更新并应用于临床，近10年来在帕金森病的治疗中有较大的进展。rTMS对帕金森病患者神经调节的效果取决于外在刺激因素（皮质靶点、频率、强度、持续时间），患者的内在因素（疾病变化过程、个体变异性和症状、患者对自身药物治疗效果的描述）和对治疗结果的分析等。迄今为止，大多数研究结果显示rTMS可以明显改善帕金森病患者的症状[5]。其临床疗效有多种可能的机制，包括对皮质兴奋性的调节、神经调节通路的再平衡、多巴胺释放的调节、对多巴胺能神经元的营养作用、对脑源性神经营养因子的影响、神经突触的可塑与再可塑效应等[6]。
随着帕金森病诊断与治疗水平的提高，尤其是对患者生活质量的日益关注，步态障碍越来越成为研究的热点。步态障碍作为帕金森病的功能缺损症状之一，表现为跌倒、步态冻结、转向困难等，既严重影响患者生活质量，又给疾病的治疗带来诸多棘手问题。而rTMS可调节运动皮质的兴奋性，从而改善帕金森病患者的步态异常[7]。
1 TMS的基本原理
在一组高压、大容量的电容上充电，用电子开关向磁场刺激线圈放电，在0.1 ms内流过数千安培的脉冲电流，线圈产生的脉冲磁场瞬间可达1～2 T，强大的瞬变磁场可毫无损耗地穿过颅骨，在线圈下产生反向感应电流，刺激大脑皮质，引起神经细胞去极化等电生理反应[8]；可以经过锥体束产生突触样传递的运动反应；还导致诸如γ-氨基丁酸能、单胺能系统以及钾钠通道特性的变化[1]。其作用机制主要取决于多个参数，如刺激频率、刺激强度、线圈形状、刺激方向等[9]。目前，为增强刺激效应，提高刺激精度，多采用“ 8 ”字聚焦线圈进行脑区定向刺激，通过两只互为一定角度的线圈，在两个线圈中通过方向相反的电流，产生方向相反的磁场，两个磁场磁力线可在线圈平面一定距离相交，可使磁通量显著增加。其最终效应既可引起暂时的大脑功能兴奋或抑制，也可引起长时程的皮质可塑性调节[10]。
rTMS可以在单个运动电位的研究、运动皮质的定位、运动阈值或皮质兴奋性的确定、皮质下抑制和易化性研究，刺激反应曲线的恢复、感觉研究（包括幻视的产生）和运动阻断的目标或者认知任务的实施等方面得到应用[11]。
2 TMS在帕金森病患者步态异常发病机制研究中的应用
Vacherot等[12]在2010年采用TMS评价下肢运动皮质兴奋性及药物的影响。研究对24例帕金森病患者[男21例，女3例，年龄（62±7）岁]在使用及未使用多巴胺能药物的状态下，测量其下肢运动皮质的兴奋性，对照组为9名年龄匹配的被试者[男5例，女4例，年龄（60±4）岁]，发现静息运动阈值、活动运动阈值（肌肉轻度收缩时在10次TMS刺激时至少50%的运动诱发电位在200～300 μV之间）、皮质静息期、运动阈值运动诱发电位幅度在患者组与对照组及在患者组的不用药状态上没有差异；成对脉冲TMS显示患者组皮质内易化（ICF）在未用药时表现异常，而在用药期间正常。研究者认为帕金森病患者下肢ICF的受损与其步态和姿势异常的病理生理机制有关，帕金森病患者中多巴胺能药物效能的差异可能反映了患者所处的不同的失神经和代偿阶段。
3 TMS在帕金森病患者步态异常治疗中的应用
Khedr等[13]在2006年描述了rTMS对帕金森病患者运动功能的影响，患者被分为4组，其中2组（早期和晚期的帕金森病患者）在大脑皮质上肢和下肢运动区域接受25 Hz的rTMS，另外2组患者作为对照，一组接受10 Hz的rTMS，另外一组患者枕叶接受rTMS，步态表现结果用计时行走时间来评价，结果显示第1组患者的行走时间与未进行rTMS之前相比明显缩短，且具有统计学意义（P＜0.01），因此研究者认为下肢皮质运动区25 Hz rTMS可以改善患者步态。之后在2007年赵澎等[14]对38例帕金森病患者予0.5 Hz的rTMS，刺激其主要受累肢体对侧的第一躯体运动区，连续7 d，于首次干预前及末次干预后20 min、1周及1个月分别评价其临床运动功能和运动诱发电位。结果显示：帕金森病患者的计时运动试验所用时间与之前相比明显缩短，且具有统计学意义（P＜0.01），认为低频rTMS可改善帕金森病患者的运动迟缓症状及步态，其对运动功能的影响可持续到刺激停止后1个月。在2012年报道的另一项研究中，Litvinenko等[15]通过一项公开非对照试验，发现对前额叶背外侧皮质进行rTMS并联合使用胆碱酯酶抑制剂加兰他敏可以改善帕金森病患者的步态和认知功能。高频rTMS被证实可以改善帕金森病患者的步态异常[16]，跑步机步行也被认为是可以改善帕金森病患者步态的一种有效的方法[17]，2012年Yang等[18]采用双盲法，对10例原发性的帕金森病患者进行了rTMS（刺激线圈中心垂直置于刺激靶点正上方）合并跑步机（30 min）的治疗，另外10例进行了假rTMS（刺激线圈中心与刺激靶点切面呈45°角）合并跑步机（30 min）的处理作为对照，rTMS以下肢肢体障碍较重的对侧大脑皮层的下肢区为靶点，6 min/次，3次/周，持续时间为4周，脉冲强度为1 200个/s，频率5 Hz，使用10 m计时行走试验和计时的起立-行走试验对患者的步态表现进行评价。结果显示试验组和对照组患者的自由行走速度、快速行走速度以及起立-行走试验的时间都得到了明显改善，并且试验组优于对照组，其中自由行走速度和计时起立-行走试验的改善结果具有统计学意义（P＜0.05），因此研究者认为 5 Hz的rTMS合并跑步机的治疗可以有效地改善帕金森病患者的步态障碍。
2007年Rektorova等[19]研究了6例不伴痴呆或精神症状并且有“关”期冻结步态的患者[男5例，女1例，年龄（63.7±7.7）岁]，采用“ 8 ”字线圈，10 Hz，脉冲1 350 个/s，强度为静息运动阈值的90%，连续5 d的rTMS，结果的评价采用步态问卷调查、80 m 行走试验的录像分析仪（冻结步态发生的频率、冻结步态持续时间），结果发现冻结步态的改善不具有统计学意义（P＜0.06），认为高频率的rTMS对冻结步态没有作用。同年Del Olmo等[20]为研究背外侧前额皮质的rTMS对帕金森病患者的影响，将13例帕金森病患者随机分为2组，一组患者在主要受累肢体对侧的背外侧前额皮质接受真正的rTMS（静息运动电位阈值的90%、10 Hz、脉冲450个/s、连续10 d），另外一组患者接受假rTMS（刺激线圈中心与刺激靶点切面呈45°角），结果评价项包括：帕金森病综合评分量表Ⅲ（CPDRSⅢ）和几项动作测试（手指敲击测试项、步态测试项），同时嘱咐患者在一长7 m平坦人行道上分别以自由速度和最快速度来回行走28 m，在人行道两端分别有1个电子检测仪，用来计算其完成该测试的时间，结果显示只有在接受rTMS当天患者的步态才有明显的改善，并且研究者认为这种改善作用来源于患者的多次行走的锻炼结果，而与rTMS刺激无关。之后Hamada等[21]为了研究辅助运动区（SMA）的高频rTMS对帕金森病患者运动迟缓症状的影响，进行了一项rTMS刺激的双盲试验，将帕金森病患者随机分为2组，一组为SMA刺激组，另一组予以假rTMS刺激作为对照，在进行rTMS干预的1、2、4、6、8周后通过UPDRSⅢ部分的第29项（步态项）对帕金森病患者的步态变化进行评分，结果认为高频rTMS对帕金森病患者步态的改善是无效的。2010年Arias等[22]为了研究10 d的低频rTMS对帕金森病患者运动症状的影响，将18例患者随机分为2组，一组患者在“开”期接受真正的rTMS（1 Hz、90%静息运动电位阈值、10 d），另一组为对照组，接受假的rTMS。试验前、每次刺激后以及在刺激的1周后，分别在“开”期和“关”期对患者的步态的临床表现变化进行评价，步态表现的变化用几个参量来表示（节奏、步幅、行走速度、转身时间）。结果显示：无论在“开”期或者“关”期，患者步态的转身速度均有明显改善，但是试验组和对照组的改善程度是相当的，其他的步态评价参量都没有变化。
可见，众多学者进行了大量临床研究，以探求rTMS治疗帕金森病患者步态异常的疗效，旨在寻求最佳的刺激方案。但由于各研究中试验设计、刺激方案和方法（如频率、强度、持续时间等）等都存在较大差异，其结果也存在不一致的现象。这有待今后进行随机、双盲、大样本的研究，更科学合理地制定刺激强度和刺激频率等。
4 TMS的安全性和副作用
国内外20多年的研究表明，只要将刺激参数控制在一定的范围内，比较严格地选择病例，如排除高血压、视网膜脱落、眼底出血、近脑出血、近期脑手术、头颈部安置了金属医疗器械，安置心脏起搏器等，TMS是非常安全的治疗技术。TMS的主要副作用包括头痛和头晕，有的患者会出现短暂的恶心现象，在休息或服用对乙酰氨基酚后可缓解。癫痫主要由高频TMS诱发[23]，至今全世界报道的TMS引起的癫痫仅8例。低频刺激不仅不会诱发癫痫，反而是抑制癫痫发作的治疗技术[24]。美国国家科学委员会最终认证了TMS在帕金森病研究和治疗中使用的安全可靠性，目前无任何危害性副反应报道[25]。
5 结语
步态异常是晚期帕金森病患者较常见且具有致残性的症状，目前对于它的发病机制尚未得出肯定的结论。近年来，随着医疗技术水平的提高，rTMS越来越多地应用于神经系统疾病的治疗，特别是在帕金森病的治疗方面有了很大进展。但各项研究的刺激部位和刺激频率各不相同，具体治疗方案尚未达成共识。
因此优化rTMS治疗方案临床意义重大。鉴于步态异常对患者生活质量的严重影响，并且治疗效果的不尽如人意，临床医生必须提高对它的认识，大胆且谨慎地去尝试一些有效的治疗手段来改善患者的症状，尽可能提高患者的生存质量。