引用本文： 罗昌彬, 曹灵红, 杨呈浩. 高压氧与尼莫地平联合治疗颅脑损伤所致脑功能障碍的疗效研究. 华西医学, 2015, 30(6): 1015-1018. doi: 10.7507/1002-0179.20150292 复制
高压氧是神经康复最常用且有效的治疗。近年来，随着高压氧医学的发展，其在神经外科疾病治疗中的作用机制得到进一步明确，因此，高压氧在神经外科的应用也越来越广泛。重型颅脑损伤患者由于伤后出现脑缺血、缺氧、水肿等，往往发生能量代谢障碍，无氧代谢增加，导致脑组织中酸性代谢产物增加，出现酸中毒及微循环障碍，这些又进一步加重脑组织缺氧，如此形成恶性循环。要改变这一系列的病理生理变化、改善患者预后，提高脑组织供氧是有效的措施之一[1]。虽然高压氧能有效提高脑组织氧供，但它也可能引起脑血流量减少以及氧自由基增多，对患者临床预后产生不良影响。故而寻找一种能增加脑组织血流灌注的药物，以改善高压氧治疗时脑组织的血供情况，成为临床医生关注的焦点。临床上尼莫地平可以选择性舒张脑组织血管，从而有效改善脑血流灌注，但尚无研究证实尼莫地平能否通过增加高压氧治疗过程中脑组织的血流灌注，进而改善患者的预后。因此，本研究通过探讨高压氧联合尼莫地平治疗对颅脑损伤所致脑功能障碍患者预后的影响，旨在为临床医生对颅脑损伤所致脑功能障碍患者的治疗提供参考和借鉴。
1 资料与方法
1.1 一般资料
对自贡市第四人民医院神经外科2011年2月－2014年2月收治的所有颅脑损伤后并发脑功能障碍[格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分为3～12分]的患者进行前瞻性研究。纳入标准：①年龄20～50岁；②受伤至入院时间＜24 h；③经CT检查证实为脑挫裂伤、硬膜外血肿、硬膜下血肿或脑实质内血肿，但未合并其他脏器损伤。排除标准：①具有高压氧治疗禁忌证的患者（如患确诊为幽闭恐惧症的患者）；②有严重肝肾功能损害的患者；③既往有心脑血管疾病、糖尿病、血液病等基础疾病的患者。共纳入124例颅脑损伤后出现脑功能障碍的患者，其中男94例，女30例，年龄（35.3±9.2）岁。采用抽签法将患者随机分成3组，其中常规治疗组45例，高压氧治疗组40例，高压氧联合尼莫地平组（联合治疗组）39例。对照组男33例，女12例，年龄（39.1±9.2）岁，受伤时间（12.7±5.6） h，GCS评分（8.5±2.5）分；高压氧治疗组男32例，女8例，年龄（33.2±8.8）岁，受伤时间（13.9±5.0） h，GCS评分（8.7±2.7）分；联合治疗组男29例，女10例，年龄（37.8±9.1）岁，受伤时间（11.7±5.2） h，GCS评分（9.7±2.6）分；各组性别构成比、年龄、受伤时间及GCS评分等资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准后进行，研究前患者均签署知情同意书。
1.2 治疗方法
常规治疗组给予常规综合治疗，包括早期根据病情需要给予开颅手术，术后经脱水降颅压、止血、降低高血压以及予以除尼莫地平之外的血管扩张药物、神经营养药物等治疗。高压氧治疗组在上述常规综合治疗基础上，待患者病情稳定后复查头部CT，明确无出血或血肿扩大征象后，给予高压氧治疗。联合治疗组在给予常规综合治疗的基础上，加用尼莫地平40 mg 3次/d口服治疗，同时辅以高压氧治疗，治疗期间均每天口服尼莫地平。
高压氧治疗的具体步骤为：将患者送入高压氧舱内，当压力升至0.2 MPa后，稳压后戴面罩吸纯氧30 min，中间休息10 min，再次吸氧30 min，然后减压出舱，治疗即结束。高压氧治疗1次/d，5次/周，休息2 d，10次为1个疗程。
1.3 观察指标
记录患者所有基本临床信息（包括姓名、性别、年龄及治疗情况等）。同时，于治疗前、治疗2周后、治疗4周后3个时间点对各组患者采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）进行神经功能缺损评分，同时评估患者脑血流量情况并记录。虽然目前尚无特定的方法对脑血流量进行评估，但大多数研究采用如下方法[2-3]：脑血流量=（平均动脉压－颅内压）/脑血管阻力系数。颅内压通过颅内压无创检测分析仪（重庆名希医疗器械有限公司生产，型号为MICP-1A）测得。
1.4 统计学方法
所有数据均采用SPSS 13.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间的比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 治疗前后各组患者NIHSS评分的比较
治疗前，各组患者NIHSS评分的差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后及4周后，高压氧治疗组和联合治疗组患者的NIHSS评分均低于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时，联合治疗组患者的NIHSS评分低于高压氧治疗组，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
治疗前后各组NIHSS评分对比表（2.2 治疗前后各组间患者脑血流量的比较
治疗前，各组患者脑血流量的差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后及4周后，高压氧治疗组和联合治疗组患者的脑血流量均高于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时，联合治疗组患者脑血流量高于高压氧治疗组，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。
表2
脑血流量改变对比表[2.3 不良反应
治疗期间，各组患者均无不良反应发生。
3 讨论
目前高压氧治疗广泛运用于各种原因造成的神经功能缺失的康复治疗，其治疗的原理主要是：①高压氧能提高脑组织氧代谢率，减少脑组织乳酸盐含量[4-5]，促进脑组织的有氧代谢，对脑缺氧起防治作用；②有效提高血氧弥散率和增加组织内氧有效弥散距离；③改善血脑脊液屏障的通透性；④钙超载[6-7]。但是高压氧治疗过程中，会出现脑血流量的减少以及氧自由基的增多，虽然至今尚无大规模的研究证实高压氧产生的上述副作用对患者的临床预后是否有影响。但完善其治疗效果，减轻副作用，是临床医师亟待解决的一项任务。
此外，颅脑损伤患者红细胞携带灭活补体（IC）至网状内皮系统的能力下降，致使IC沉积于血管壁，激活补体系统，一方面激活凝血系统，导致弥散性血管内凝血；另一方面致使血管内皮细胞损伤，引起血小板黏附聚集，进而释放组织胺等血管活性物质，造成全身小动脉痉挛，引起重型闭合性颅脑损伤患者出现一系列的症状和体征[1]。综合上述原因不难发现，颅脑损伤患者会出现全身小动脉的痉挛，导致脑血流量降低，而高分压氧、高浓度氧也可直接刺激血管平滑肌收缩，引起脑血管痉挛，脑血流量减少。因此，在治疗中给予选择性的血管扩张药物改善血管痉挛，增加脑血流量势在必行。
尼莫地平是双氢吡啶类钙拮抗剂，具有很高的嗜脂性，易透过血脑屏障[8]，可选择性地作用于脑血管平滑肌[9]，扩张脑血管，增加脑血流量，从而显著减少由血管痉挛引起的缺血性脑损伤[10]。在对大鼠急性脑缺血再灌注损伤的研究中发现，尼莫地平不但可降低细胞内钙离子浓度，还能提高超氧化物歧化酶的含量并增强其活性[11]，降低氧自由基的毒副作用。本研究发现高压氧治疗组、联合治疗组患者的脑血流量明显高于常规治疗组，而且联合治疗组的脑血流量也明显高于高压氧治疗组，说明联合使用高压氧和尼莫地平治疗，可使颅脑损伤所致脑功能障碍患者的脑组织血流灌注增加，尼莫地平可以减轻高压氧的脑血管收缩的副作用[12-13]。
颅脑损伤可导致体内氧自由基增加，并可使机体细胞的生物大分子（蛋白质、脂类、核酸）受损，发生脂质过氧化反应。氧自由基对机体造成损害的程度不仅与体内产生多少氧自由基相关，还与体内抗氧化酶的活性和抗氧化剂的浓度相关。只要抗氧化保护机制正常，使活性氧的产出和清除之间达到动态平衡，机体就不会受到氧自由基破坏[14-15]。有研究发现，高压氧具有清除自由基、抑制脂质过氧化反应、抑制炎症细胞活性，使血脑屏障保持通透的作用[16]，而尼莫地平也可通过其抗氧化应激作用保护脑血管，从而提高脑组织对缺血、缺氧的耐受性。本研究发现，尼莫地平联合高压氧治疗能明显提高患者的神经功能缺损评分，促进脑功能障碍患者的恢复以及改善预后[17]，可能与尼莫地平具有抗氧化应激损伤有关，从而为尼莫地平在颅脑损伤患者中的应用提供新的理论依据，也为治疗缺血性脑缺血疾病抗氧化应激策略提供新的用药方案[18]。
综上所述，高压氧与尼莫地平联合治疗颅脑损伤所致脑功能障碍的患者，能显著改善颅脑功能障碍患者的脑血流量及神经功能缺损评分，提高患者神经功能的恢复。因此，联合高压氧与尼莫地平治疗颅脑损伤所致脑功能障碍的患者具有较高的临床应用价值，但其远期疗效有待进一步观察研究。
高压氧是神经康复最常用且有效的治疗。近年来，随着高压氧医学的发展，其在神经外科疾病治疗中的作用机制得到进一步明确，因此，高压氧在神经外科的应用也越来越广泛。重型颅脑损伤患者由于伤后出现脑缺血、缺氧、水肿等，往往发生能量代谢障碍，无氧代谢增加，导致脑组织中酸性代谢产物增加，出现酸中毒及微循环障碍，这些又进一步加重脑组织缺氧，如此形成恶性循环。要改变这一系列的病理生理变化、改善患者预后，提高脑组织供氧是有效的措施之一[1]。虽然高压氧能有效提高脑组织氧供，但它也可能引起脑血流量减少以及氧自由基增多，对患者临床预后产生不良影响。故而寻找一种能增加脑组织血流灌注的药物，以改善高压氧治疗时脑组织的血供情况，成为临床医生关注的焦点。临床上尼莫地平可以选择性舒张脑组织血管，从而有效改善脑血流灌注，但尚无研究证实尼莫地平能否通过增加高压氧治疗过程中脑组织的血流灌注，进而改善患者的预后。因此，本研究通过探讨高压氧联合尼莫地平治疗对颅脑损伤所致脑功能障碍患者预后的影响，旨在为临床医生对颅脑损伤所致脑功能障碍患者的治疗提供参考和借鉴。
1 资料与方法
1.1 一般资料
对自贡市第四人民医院神经外科2011年2月－2014年2月收治的所有颅脑损伤后并发脑功能障碍[格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分为3～12分]的患者进行前瞻性研究。纳入标准：①年龄20～50岁；②受伤至入院时间＜24 h；③经CT检查证实为脑挫裂伤、硬膜外血肿、硬膜下血肿或脑实质内血肿，但未合并其他脏器损伤。排除标准：①具有高压氧治疗禁忌证的患者（如患确诊为幽闭恐惧症的患者）；②有严重肝肾功能损害的患者；③既往有心脑血管疾病、糖尿病、血液病等基础疾病的患者。共纳入124例颅脑损伤后出现脑功能障碍的患者，其中男94例，女30例，年龄（35.3±9.2）岁。采用抽签法将患者随机分成3组，其中常规治疗组45例，高压氧治疗组40例，高压氧联合尼莫地平组（联合治疗组）39例。对照组男33例，女12例，年龄（39.1±9.2）岁，受伤时间（12.7±5.6） h，GCS评分（8.5±2.5）分；高压氧治疗组男32例，女8例，年龄（33.2±8.8）岁，受伤时间（13.9±5.0） h，GCS评分（8.7±2.7）分；联合治疗组男29例，女10例，年龄（37.8±9.1）岁，受伤时间（11.7±5.2） h，GCS评分（9.7±2.6）分；各组性别构成比、年龄、受伤时间及GCS评分等资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准后进行，研究前患者均签署知情同意书。
1.2 治疗方法
常规治疗组给予常规综合治疗，包括早期根据病情需要给予开颅手术，术后经脱水降颅压、止血、降低高血压以及予以除尼莫地平之外的血管扩张药物、神经营养药物等治疗。高压氧治疗组在上述常规综合治疗基础上，待患者病情稳定后复查头部CT，明确无出血或血肿扩大征象后，给予高压氧治疗。联合治疗组在给予常规综合治疗的基础上，加用尼莫地平40 mg 3次/d口服治疗，同时辅以高压氧治疗，治疗期间均每天口服尼莫地平。
高压氧治疗的具体步骤为：将患者送入高压氧舱内，当压力升至0.2 MPa后，稳压后戴面罩吸纯氧30 min，中间休息10 min，再次吸氧30 min，然后减压出舱，治疗即结束。高压氧治疗1次/d，5次/周，休息2 d，10次为1个疗程。
1.3 观察指标
记录患者所有基本临床信息（包括姓名、性别、年龄及治疗情况等）。同时，于治疗前、治疗2周后、治疗4周后3个时间点对各组患者采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）进行神经功能缺损评分，同时评估患者脑血流量情况并记录。虽然目前尚无特定的方法对脑血流量进行评估，但大多数研究采用如下方法[2-3]：脑血流量=（平均动脉压－颅内压）/脑血管阻力系数。颅内压通过颅内压无创检测分析仪（重庆名希医疗器械有限公司生产，型号为MICP-1A）测得。
1.4 统计学方法
所有数据均采用SPSS 13.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间的比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 治疗前后各组患者NIHSS评分的比较
治疗前，各组患者NIHSS评分的差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后及4周后，高压氧治疗组和联合治疗组患者的NIHSS评分均低于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时，联合治疗组患者的NIHSS评分低于高压氧治疗组，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
治疗前后各组NIHSS评分对比表（2.2 治疗前后各组间患者脑血流量的比较
治疗前，各组患者脑血流量的差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后及4周后，高压氧治疗组和联合治疗组患者的脑血流量均高于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时，联合治疗组患者脑血流量高于高压氧治疗组，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。
表2
脑血流量改变对比表[2.3 不良反应
治疗期间，各组患者均无不良反应发生。
3 讨论
目前高压氧治疗广泛运用于各种原因造成的神经功能缺失的康复治疗，其治疗的原理主要是：①高压氧能提高脑组织氧代谢率，减少脑组织乳酸盐含量[4-5]，促进脑组织的有氧代谢，对脑缺氧起防治作用；②有效提高血氧弥散率和增加组织内氧有效弥散距离；③改善血脑脊液屏障的通透性；④钙超载[6-7]。但是高压氧治疗过程中，会出现脑血流量的减少以及氧自由基的增多，虽然至今尚无大规模的研究证实高压氧产生的上述副作用对患者的临床预后是否有影响。但完善其治疗效果，减轻副作用，是临床医师亟待解决的一项任务。
此外，颅脑损伤患者红细胞携带灭活补体（IC）至网状内皮系统的能力下降，致使IC沉积于血管壁，激活补体系统，一方面激活凝血系统，导致弥散性血管内凝血；另一方面致使血管内皮细胞损伤，引起血小板黏附聚集，进而释放组织胺等血管活性物质，造成全身小动脉痉挛，引起重型闭合性颅脑损伤患者出现一系列的症状和体征[1]。综合上述原因不难发现，颅脑损伤患者会出现全身小动脉的痉挛，导致脑血流量降低，而高分压氧、高浓度氧也可直接刺激血管平滑肌收缩，引起脑血管痉挛，脑血流量减少。因此，在治疗中给予选择性的血管扩张药物改善血管痉挛，增加脑血流量势在必行。
尼莫地平是双氢吡啶类钙拮抗剂，具有很高的嗜脂性，易透过血脑屏障[8]，可选择性地作用于脑血管平滑肌[9]，扩张脑血管，增加脑血流量，从而显著减少由血管痉挛引起的缺血性脑损伤[10]。在对大鼠急性脑缺血再灌注损伤的研究中发现，尼莫地平不但可降低细胞内钙离子浓度，还能提高超氧化物歧化酶的含量并增强其活性[11]，降低氧自由基的毒副作用。本研究发现高压氧治疗组、联合治疗组患者的脑血流量明显高于常规治疗组，而且联合治疗组的脑血流量也明显高于高压氧治疗组，说明联合使用高压氧和尼莫地平治疗，可使颅脑损伤所致脑功能障碍患者的脑组织血流灌注增加，尼莫地平可以减轻高压氧的脑血管收缩的副作用[12-13]。
颅脑损伤可导致体内氧自由基增加，并可使机体细胞的生物大分子（蛋白质、脂类、核酸）受损，发生脂质过氧化反应。氧自由基对机体造成损害的程度不仅与体内产生多少氧自由基相关，还与体内抗氧化酶的活性和抗氧化剂的浓度相关。只要抗氧化保护机制正常，使活性氧的产出和清除之间达到动态平衡，机体就不会受到氧自由基破坏[14-15]。有研究发现，高压氧具有清除自由基、抑制脂质过氧化反应、抑制炎症细胞活性，使血脑屏障保持通透的作用[16]，而尼莫地平也可通过其抗氧化应激作用保护脑血管，从而提高脑组织对缺血、缺氧的耐受性。本研究发现，尼莫地平联合高压氧治疗能明显提高患者的神经功能缺损评分，促进脑功能障碍患者的恢复以及改善预后[17]，可能与尼莫地平具有抗氧化应激损伤有关，从而为尼莫地平在颅脑损伤患者中的应用提供新的理论依据，也为治疗缺血性脑缺血疾病抗氧化应激策略提供新的用药方案[18]。
综上所述，高压氧与尼莫地平联合治疗颅脑损伤所致脑功能障碍的患者，能显著改善颅脑功能障碍患者的脑血流量及神经功能缺损评分，提高患者神经功能的恢复。因此，联合高压氧与尼莫地平治疗颅脑损伤所致脑功能障碍的患者具有较高的临床应用价值，但其远期疗效有待进一步观察研究。
