引用本文： 李庆, 曾建成. 氨甲环酸在腰椎后路融合术中应用的临床研究. 华西医学, 2015, 30(7): 1222-1225. doi: 10.7507/1002-0179.20150352 复制
退变性腰椎管窄狭症是中、老年人常见疾病，主要症状表现为腰痛伴下肢放射性疼痛，间歇性跛行。其主要病理变化为腰椎间盘退变，关节突关节增生、内聚，椎板及黄韧带增厚，并伴随腰椎不稳定[1]。治疗方案包括休息、药物治疗、物理治疗、硬膜外注射类固醇药物和手术减压[2]。因同时合并退变性腰椎不稳定，手术需同时行植骨融合内固定[3]。然而，长节段的椎管减压，植骨融合及内固定，必然导致较大的手术创面和较长的手术时间，围手术期失血量大。失血过多可能增加手术风险，必要时还需行输血治疗。因此，减少围手术期失血成为保障手术安全的一项重要工作。临床可使用多种方法减少围手术期失血，如控制性降压、稀释血液、自体血回输、应用止血药等。氨甲环酸是赖氨酸合成衍生物，它能竞争性抑制纤维蛋白溶解（纤溶）酶原赖氨酸结合位点与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，起到止血作用。本文对在腰椎后路融合术中应用氨甲环酸进行回顾性研究，分析并探讨氨甲环酸在腰椎后路融合术中减少围手术期失血的有效性及安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2013年3月－2014年3月收治退变性腰椎管狭窄症伴腰椎不稳行手术治疗患者68例，其中男35 例，女33例；年龄43～74岁，平均63.5岁；病程0.5～11.6年，平均5.9年。纳入标准：因退变性腰椎管狭窄症伴腰椎不稳初次行后路腰椎融合手术治疗者，手术部位均为腰4～骶1。排除标准：患心脑血管疾病、凝血功能障碍、曾发生血栓栓塞事件、肾功能不全、肝脏疾病及已行抗纤溶治疗者。
根据术中是否静脉应用氨甲环酸将研究对象分为氨甲环酸组和对照组。氨甲环酸组36例，其中男19例，女17例；年龄45～74岁，平均（63.1±4.8）岁；病程0.5～11.0年，平均（5.8±1.7）年；体质量指数（25.3±3.4）kg/m2。对照组32例，其中男16例，女16例；年龄43～72岁，平均（63.9±5.3）岁；病程0.5～11.6年，平均（6.0±1.3）年；体质量指数（24.6±3.7）kg/m2。两组患者术前年龄、性别、体质量指数、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
氨甲环酸组于麻醉诱导后予静脉滴注氨甲环酸，剂量为15 mg/kg体质量，20 min内输注完毕；对照组术中未使用促凝药物。所有患者均行腰4～骶1椎管扩大减压，腰4/5、腰5/骶1椎间盘摘除，椎间及后外侧植骨融合内固定术。手术由同一主刀医生完成，术中均使用了自体血回收。两组患者术中常规留置血浆引流管，术后24 h均拔除血浆引流管并计引流量。两组患者术前均进行了血常规及凝血功能检测，术后24 h复查血常规、凝血功能。术后2周内，若患者出现下肢疼痛、肿胀并高度怀疑并发下肢深静脉血栓时，行下肢血管彩色多普勒超声检查了解有无深静脉血栓形成；若患者术后出现胸痛、呼吸困难、血氧饱和度下降，高度怀疑肺栓塞时，行胸部CT检查了解有无肺栓塞。
1.3 评价指标
记录并比较两组患者术后24 h红细胞计数、血红蛋白量、血细胞比容、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）等；记录并比较两组患者手术时间、术中失血量、术后引流量等指标，记录输血例数、输血量、肺栓塞例数及下肢深静脉血栓形成例数。
1.4 统计学方法
采用SPSS 14.0软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，根据分布类型及方差齐性对计量资料采用t检验或秩和检验，对分类资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
两组患者术前红细胞计数、血红蛋白量、血细胞比容、PT、APTT、FIB等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者手术时间、术中失血量两组比较无统计学意义（P＞0.05）。术后引流量氨甲环酸组明显小于对照组，术后血红蛋白量、红细胞比容氨甲环酸组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组中均无输血病例。术后2周内，两组患者未出现肺栓塞或下肢深静脉血栓形成。见表 1、2。
表1
两组患者术前资料比较（
表2
两组患者术中、术后资料比较（3 讨论
影响外科手术出血的因素包括手术时间、手术部位、术者手术操作技巧、患者的凝血功能等诸多因素。选择恰当的手术方式、提高手术技巧、尽可能缩短手术时间，以及一些特殊手术器械的应用，常可收到明显的血液保护效果。但是，在腰椎后路融合术中，需要对融合节段后外侧行去皮质处理，以创造良好的植骨床，从而提高融合率[4]。植骨床广泛的松质骨创面渗血，无法通过提高手术技巧来减少。此外，由于椎体松质骨表面骨小梁结构疏散，其内血窦丰富，血管收缩性差，血凝块不易粘附于创面。术中难以通过纱布压迫达到止血目的，局部止血剂如明胶海绵等，对其亦无明显止血作用。临床上最常采用的止血措施是局部骨蜡填塞。但骨蜡填塞松质骨面不利于术后骨痂形成，是腰椎融合失败的原因之一。
近年来，有学者提出在围手术期使用抗纤溶药来抑制血凝块的降解。抗纤溶药分为天然抗纤溶药和人工合成抗纤溶药。氨甲环酸是赖氨酸的合成衍生物，和纤溶酶原的赖氨酸结合位点具有高亲和性（分解稳定系Kd=1.1 μmol/L），可使纤溶酶原的赖氨酸结合位点饱和，阻断含有赖氨酸残基的纤维蛋白与纤溶酶重链间的相互作用。纤溶酶虽继续形成，但不能与纤维蛋白或纤维蛋白单体结合，阻止纤溶酶将纤维蛋白降解，从而达到止血的作用[5]。低剂量氨甲环酸能抑制纤溶酶原的活化作用，高剂量氨甲环酸还能直接抑制纤溶酶的蛋白溶解酶活性及胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性。因此，氨甲环酸的止血机制是防止纤溶，稳定血凝块[6]。
在围手术期使用抗纤溶药的安全性是许多学者关注的焦点[7-8]。血栓形成是其最常见并发症。当纤溶系统被抗纤溶药物抑制时，极易发生血栓栓塞[9]。即便在常规使用剂量范围内，静脉应用氨甲环酸对血栓栓塞性事件的不确定和增加的风险，仍然有理论上的担忧[10]。有研究表明，氨甲环酸静脉使用剂量在5.5～300.0 mg/kg时，其止血效果并不随剂量增加而递增。大剂量使用氨甲环酸在减少失血量方面无统计学意义[11]。在心脏外科手术中，与手术开始时单次剂量给药（10 mg/kg）比较，单次剂量给药后再给予1 mg/（kg·h）持续滴注氨甲环酸至手术结束，并不能更好改善凝血功能及减少围手术期失血量，也不能进一步减少术后异体血输血量[12]。原因是氨甲环酸在人体内的半衰期大约为80 min，给药后1、3、24 h时，分别经肾脏代谢约30%、45%、90%的药物。单次剂量给药后血清中抗纤溶活力可以维持约7～8 h，而组织内抗纤溶活力可以维持约17 h[13]。因此，术前单次剂量给药，已足以维持体内抗纤溶活力。在本组中，我们通过严格的排除标准，排除了合并心脑血管疾病、凝血功能障碍等易发生血栓栓塞事件患者。采用15 mg/kg的氨甲环酸较小有效使用剂量，于麻醉诱导后单次给药，既不影响其体内抗纤溶活性，又可将药物对全身的影响减到最小，最大程度地减小血栓栓塞事件发生的几率。
氨甲环酸最早用于胸外科手术中，到目前为止，已广泛应用于心脏外科、胃肠外科及妇科等专业，并且获得了满意的止血效果。在骨外科领域，氨甲环酸在髋、膝关节置换方面的应用及相关研究亦表明，其在控制围手术期出血，减少手术并发症等方面取得了令人满意的效果[14-15]。在人工膝关节置换手术中静脉应用氨甲环酸，可减少患者术后失血量的20%～25%或300～400 mL，且并没有明显增加肺栓塞和深静脉血栓形成等并发症[16-17]。目前，在脊柱外科开放性手术方面，现有的研究及相关的Meta分析虽然支持氨甲环酸在脊柱矫形手术中的安全应用[18]，但在其他较大的脊柱手术如腰椎后路融合术中，氨甲环酸发挥的作用和安全性研究仍相对较少。
本研究结果表明，氨甲环酸静脉使用对腰椎后路融合术术中失血无明显影响，但可显著减少术后失血量。与对照组比较，氨甲环酸组术后失血量减少达160 mL以上，术后血红蛋白浓度及血细胞压积较对照组高（P＜0.05）。两组患者PT、APTT及FIB比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。氨甲环酸组与对照组比较，术后肺栓塞和深静脉血栓形成的发生率无明显差异。此结论与Florentino-Pineda等[19]在一项对36 例行脊柱侧弯矫形术的患者进行的随机双盲试验得出的结论基本一致。
但是，由于本研究为回顾性研究，对研究对象可能存在选择偏倚，无安慰剂对照，且观察病例数量有限，都可能对最终结论造成干扰。对氨甲环酸在腰椎后路融合术中应用的有效性和安全性评估，尚需进一步观察研究。
退变性腰椎管窄狭症是中、老年人常见疾病，主要症状表现为腰痛伴下肢放射性疼痛，间歇性跛行。其主要病理变化为腰椎间盘退变，关节突关节增生、内聚，椎板及黄韧带增厚，并伴随腰椎不稳定[1]。治疗方案包括休息、药物治疗、物理治疗、硬膜外注射类固醇药物和手术减压[2]。因同时合并退变性腰椎不稳定，手术需同时行植骨融合内固定[3]。然而，长节段的椎管减压，植骨融合及内固定，必然导致较大的手术创面和较长的手术时间，围手术期失血量大。失血过多可能增加手术风险，必要时还需行输血治疗。因此，减少围手术期失血成为保障手术安全的一项重要工作。临床可使用多种方法减少围手术期失血，如控制性降压、稀释血液、自体血回输、应用止血药等。氨甲环酸是赖氨酸合成衍生物，它能竞争性抑制纤维蛋白溶解（纤溶）酶原赖氨酸结合位点与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，起到止血作用。本文对在腰椎后路融合术中应用氨甲环酸进行回顾性研究，分析并探讨氨甲环酸在腰椎后路融合术中减少围手术期失血的有效性及安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2013年3月－2014年3月收治退变性腰椎管狭窄症伴腰椎不稳行手术治疗患者68例，其中男35 例，女33例；年龄43～74岁，平均63.5岁；病程0.5～11.6年，平均5.9年。纳入标准：因退变性腰椎管狭窄症伴腰椎不稳初次行后路腰椎融合手术治疗者，手术部位均为腰4～骶1。排除标准：患心脑血管疾病、凝血功能障碍、曾发生血栓栓塞事件、肾功能不全、肝脏疾病及已行抗纤溶治疗者。
根据术中是否静脉应用氨甲环酸将研究对象分为氨甲环酸组和对照组。氨甲环酸组36例，其中男19例，女17例；年龄45～74岁，平均（63.1±4.8）岁；病程0.5～11.0年，平均（5.8±1.7）年；体质量指数（25.3±3.4）kg/m2。对照组32例，其中男16例，女16例；年龄43～72岁，平均（63.9±5.3）岁；病程0.5～11.6年，平均（6.0±1.3）年；体质量指数（24.6±3.7）kg/m2。两组患者术前年龄、性别、体质量指数、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
氨甲环酸组于麻醉诱导后予静脉滴注氨甲环酸，剂量为15 mg/kg体质量，20 min内输注完毕；对照组术中未使用促凝药物。所有患者均行腰4～骶1椎管扩大减压，腰4/5、腰5/骶1椎间盘摘除，椎间及后外侧植骨融合内固定术。手术由同一主刀医生完成，术中均使用了自体血回收。两组患者术中常规留置血浆引流管，术后24 h均拔除血浆引流管并计引流量。两组患者术前均进行了血常规及凝血功能检测，术后24 h复查血常规、凝血功能。术后2周内，若患者出现下肢疼痛、肿胀并高度怀疑并发下肢深静脉血栓时，行下肢血管彩色多普勒超声检查了解有无深静脉血栓形成；若患者术后出现胸痛、呼吸困难、血氧饱和度下降，高度怀疑肺栓塞时，行胸部CT检查了解有无肺栓塞。
1.3 评价指标
记录并比较两组患者术后24 h红细胞计数、血红蛋白量、血细胞比容、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）等；记录并比较两组患者手术时间、术中失血量、术后引流量等指标，记录输血例数、输血量、肺栓塞例数及下肢深静脉血栓形成例数。
1.4 统计学方法
采用SPSS 14.0软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，根据分布类型及方差齐性对计量资料采用t检验或秩和检验，对分类资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
两组患者术前红细胞计数、血红蛋白量、血细胞比容、PT、APTT、FIB等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者手术时间、术中失血量两组比较无统计学意义（P＞0.05）。术后引流量氨甲环酸组明显小于对照组，术后血红蛋白量、红细胞比容氨甲环酸组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组中均无输血病例。术后2周内，两组患者未出现肺栓塞或下肢深静脉血栓形成。见表 1、2。
表1
两组患者术前资料比较（
表2
两组患者术中、术后资料比较（3 讨论
影响外科手术出血的因素包括手术时间、手术部位、术者手术操作技巧、患者的凝血功能等诸多因素。选择恰当的手术方式、提高手术技巧、尽可能缩短手术时间，以及一些特殊手术器械的应用，常可收到明显的血液保护效果。但是，在腰椎后路融合术中，需要对融合节段后外侧行去皮质处理，以创造良好的植骨床，从而提高融合率[4]。植骨床广泛的松质骨创面渗血，无法通过提高手术技巧来减少。此外，由于椎体松质骨表面骨小梁结构疏散，其内血窦丰富，血管收缩性差，血凝块不易粘附于创面。术中难以通过纱布压迫达到止血目的，局部止血剂如明胶海绵等，对其亦无明显止血作用。临床上最常采用的止血措施是局部骨蜡填塞。但骨蜡填塞松质骨面不利于术后骨痂形成，是腰椎融合失败的原因之一。
近年来，有学者提出在围手术期使用抗纤溶药来抑制血凝块的降解。抗纤溶药分为天然抗纤溶药和人工合成抗纤溶药。氨甲环酸是赖氨酸的合成衍生物，和纤溶酶原的赖氨酸结合位点具有高亲和性（分解稳定系Kd=1.1 μmol/L），可使纤溶酶原的赖氨酸结合位点饱和，阻断含有赖氨酸残基的纤维蛋白与纤溶酶重链间的相互作用。纤溶酶虽继续形成，但不能与纤维蛋白或纤维蛋白单体结合，阻止纤溶酶将纤维蛋白降解，从而达到止血的作用[5]。低剂量氨甲环酸能抑制纤溶酶原的活化作用，高剂量氨甲环酸还能直接抑制纤溶酶的蛋白溶解酶活性及胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性。因此，氨甲环酸的止血机制是防止纤溶，稳定血凝块[6]。
在围手术期使用抗纤溶药的安全性是许多学者关注的焦点[7-8]。血栓形成是其最常见并发症。当纤溶系统被抗纤溶药物抑制时，极易发生血栓栓塞[9]。即便在常规使用剂量范围内，静脉应用氨甲环酸对血栓栓塞性事件的不确定和增加的风险，仍然有理论上的担忧[10]。有研究表明，氨甲环酸静脉使用剂量在5.5～300.0 mg/kg时，其止血效果并不随剂量增加而递增。大剂量使用氨甲环酸在减少失血量方面无统计学意义[11]。在心脏外科手术中，与手术开始时单次剂量给药（10 mg/kg）比较，单次剂量给药后再给予1 mg/（kg·h）持续滴注氨甲环酸至手术结束，并不能更好改善凝血功能及减少围手术期失血量，也不能进一步减少术后异体血输血量[12]。原因是氨甲环酸在人体内的半衰期大约为80 min，给药后1、3、24 h时，分别经肾脏代谢约30%、45%、90%的药物。单次剂量给药后血清中抗纤溶活力可以维持约7～8 h，而组织内抗纤溶活力可以维持约17 h[13]。因此，术前单次剂量给药，已足以维持体内抗纤溶活力。在本组中，我们通过严格的排除标准，排除了合并心脑血管疾病、凝血功能障碍等易发生血栓栓塞事件患者。采用15 mg/kg的氨甲环酸较小有效使用剂量，于麻醉诱导后单次给药，既不影响其体内抗纤溶活性，又可将药物对全身的影响减到最小，最大程度地减小血栓栓塞事件发生的几率。
氨甲环酸最早用于胸外科手术中，到目前为止，已广泛应用于心脏外科、胃肠外科及妇科等专业，并且获得了满意的止血效果。在骨外科领域，氨甲环酸在髋、膝关节置换方面的应用及相关研究亦表明，其在控制围手术期出血，减少手术并发症等方面取得了令人满意的效果[14-15]。在人工膝关节置换手术中静脉应用氨甲环酸，可减少患者术后失血量的20%～25%或300～400 mL，且并没有明显增加肺栓塞和深静脉血栓形成等并发症[16-17]。目前，在脊柱外科开放性手术方面，现有的研究及相关的Meta分析虽然支持氨甲环酸在脊柱矫形手术中的安全应用[18]，但在其他较大的脊柱手术如腰椎后路融合术中，氨甲环酸发挥的作用和安全性研究仍相对较少。
本研究结果表明，氨甲环酸静脉使用对腰椎后路融合术术中失血无明显影响，但可显著减少术后失血量。与对照组比较，氨甲环酸组术后失血量减少达160 mL以上，术后血红蛋白浓度及血细胞压积较对照组高（P＜0.05）。两组患者PT、APTT及FIB比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。氨甲环酸组与对照组比较，术后肺栓塞和深静脉血栓形成的发生率无明显差异。此结论与Florentino-Pineda等[19]在一项对36 例行脊柱侧弯矫形术的患者进行的随机双盲试验得出的结论基本一致。
但是，由于本研究为回顾性研究，对研究对象可能存在选择偏倚，无安慰剂对照，且观察病例数量有限，都可能对最终结论造成干扰。对氨甲环酸在腰椎后路融合术中应用的有效性和安全性评估，尚需进一步观察研究。
