引用本文： 夏学明, 闫晓杰, 房慧, 刘钦兰, 白莉. 奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶类药物一线治疗k-ras突变型晚期结直肠癌的疗效分析. 华西医学, 2015, 30(7): 1270-1273. doi: 10.7507/1002-0179.20150364 复制
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在我国结直肠癌的发病率也有逐渐增高的趋势，病死率仅次于肺癌和肝癌，居恶性肿瘤第3位[1-2]，转移性结直肠癌（mCRC）患者即使采用综合治疗手段[化学疗法（化疗）、放射治疗（放疗）、靶向治疗等]预后仍较差，5年生存率不足10%[3]。如何提高mCRC患者生存期是肿瘤研究的重点。2012版美国国立综合癌症网络推荐：氟尿嘧啶（5-Fu）/亚叶酸钙、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂治疗晚期或mCRC[2-4]。目前研究表明亚洲人群结直肠癌患者中k-ras基因的突变率约为35%～40%[5]，且多项研究均证明k-ras基因突变型患者预后较差[6-11]，因此针对这部分k-ras基因突变型晚期结直肠癌患者分析各种化疗方案治疗的疗效显得尤为必要。而何种化疗方案在k-ras突变型晚期结直肠癌一线治疗中能够获得更好的疗效目前国内外仍无共识。
因此，本研究回顾性总结分析了近年来我科使用奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶类药物一线治疗晚期结直肠癌的临床病例，对比以奥沙利铂为基础的化疗方案和以伊立替康为基础的化疗方案的近期疗效、远期生存和相关不良反应。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2008年1月－2014年2月在中国人民解放军总医院收治、经病理确诊的74例k-ras基因突变型大肠癌患者，其中男44例，女30例；年龄24～77岁，中位年龄53岁。所有患者均可行临床疗效评价，并经CT或MRI检查证实。纳入标准：① 一般情况较好，美国东部肿瘤协作组评分≤2分，至少有1处可测量病灶，预计生存期≥3个月；② 经病理证实为大肠癌；③ k-ras基因为突变型；④ 影像学证实有可评价的病灶；⑤ 接受奥沙利铂或伊立替康为主的一线化疗治疗。排除标准：① 合并其他抗肿瘤治疗；② 不完全性或完全性肠梗阻；③ 严重心肺疾病史。
本研究共纳入患者74例，接受奥沙利铂为主的一线化疗方案的患者50例（奥沙利铂组），其中男32例，女18例；年龄24～77岁，平均54岁；原发灶部位：结肠37例，直肠13例；分化程度：低分化13例，中高分化37例；病理类型：腺癌41例，黏液腺癌1例，腺癌+黏液腺癌8例；既往是否接受手术：接受41例，未接受9例。接受伊立替康为主的一线化疗方案治疗的患者24例（伊立替康组），其中男12例，女12例；年龄31～72岁，平均52.5岁；原发灶部位：结肠14例，直肠10例；分化程度：低分化5例，中高分化19例；病理类型：腺癌18例，黏液腺癌2例，腺癌+黏液腺癌4例；既往是否接受手术：接受22例，未接受2例。两组患者的性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、病理类型和既往是否接受手术治疗等一般情况相似，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治疗方案
① 奥沙利铂组：包括FOLFOX方案29例（第1天，奥沙利铂85 mg/m2 ，联合5-Fu 400 mg/m2 静脉推注，5-Fu 2 400 mg/m2持续静脉滴注46 h，亚叶酸钙400 mg/m2 ，14 d为1个周期）；XELOX方案21例（第1天，奥沙利铂130 mg/m2 +口服卡培他滨1.0 g/m2 ，2次/d，第1～14天，21 d为1个周期）；稳定和有效的患者继续给予原方案化疗，直至病情进展或出现不能耐受的毒性，或患者拒绝接受化疗。② 伊立替康组：包括FOLFIRI方案18例（伊立替康180 mg/m2 ，第1天联合5-Fu 400 mg/m2 静脉推注第1天+ 5-Fu 2 400 mg/m2持续静脉滴注46 h +亚叶酸钙400 mg/m2 第1天，14 d为1个周期）；XELIRI方案6例（伊立替康180 mg/m2 第1天+口服卡培他滨1.0 g/m2 ，2次/d，第1～14天，21 d为1个周期）；稳定和有效的患者继续给予原方案化疗，直至病情进展或出现不能耐受的毒性，或患者拒绝接受化疗。
1.3 疗效评价与不良反应评估
近期疗效评价参照实体瘤客观疗效评定标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。利用CR+PR计算有效率（ORR），利用CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。远期疗效评价计算疾病无进展时间（PFS），以接受该治疗之时至影像学复查疾病进展或因疾病进展导致死亡为止。不良反应的评估按照美国国家癌症研究所常见毒性反应标准（NCI-CTC）3.0版[6]标准进行评价和分级。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行分析。临床基线资料的组间比较，连续性变量采用样本均数±标准差表示，行t检验；分类变量采用百分比表示，率和近期疗效的比较运用χ2 检验。PFS采用Kaplan-Meier法分析绘制生存曲线，组间比较采用对数秩检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 近期疗效
奥沙利铂组50例可评价近期疗效，其中无CR者，PR者10例，SD者30例，PD 10例，ORR为20.0%，DCR为80.0%。伊立替康组24例可评价近期疗效，其中无CR者，PR者3例，SD者17例，PD者4例，ORR为12.5%，DCR为83.3%。奥沙利铂组与伊立替康组间ORR和DCR比较，差异均无统计学意义（χ2=0.218，P=0.640；χ2=0.001，P=0.979）。见表 1。
表1
奥沙利铂组和伊立替康组近期疗效比较[例（%）]
2.2 远期疗效
全部病例随访至2014年5月1日，采用门诊随访和电话随访相结合的方式，由于随访时间有限，大部分患者未能获得总生存时间数据，所以本研究只进行了PFS的分析。奥沙利铂组中位PFS为8.0个月，95% CI（6.0，10.0）个月，伊立替康组中位PFS为6.7个月，95% CI（6.2，7.2）个月。奥沙利铂组与伊立替康组中位PFS间比较差异无统计学意义（P=0.514）。两组患者的生存曲线见图 1。
图1
无进展生存曲线
2.3 不良反应
患者主要的不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，且多为1～2级，3～4级骨髓抑制和胃肠道反应的发生率较低。奥沙利铂组中不良反应亦可见外周神经毒性及手足综合征，伊立替康组中不良反应可见腹泻，发生率均较低，未发生与治疗相关的死亡。见表 2。
表2
奥沙利铂组和伊立替康组患者不良反应情况[例（%）]
3 讨论
结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤之一，虽然其发生、发展的机制目前尚未清楚，但k-ras基因突变在大肠癌中发挥重要的作用已达成共识。k-ras基因编码具有鸟苷三磷酸（GTP）酶活性的Ras蛋白，该蛋白在细胞外信号调节激酶信号途径介导细胞对内皮生长因子的反应及参与细胞的增殖、分化及凋亡中发挥重要作用，k-ras基因发生突变时，Ras蛋白结构发生改变，与GTP的结合力减弱，GTP酶活性降低，使之失去信息转导作用，导致细胞无节制的分裂和增殖，最终发生癌变。因此检测大肠癌中k-ras基因状态对指导临床治疗有重要意义。亚洲人群结直肠癌患者中k-ras基因的突变率约为35%～40%，k-ras基因突变型患者预后较差。RASCAL研究显示，存在k-ras基因第12密码子突变的结直肠癌患者相对于无突变者有更高的复发率（P=0.007）和病死率（P=0.004）[7] ；RASCALⅡ期研究显示，Dukes C期患者中12密码子突变者的PFS及总生存期均差于无突变者（P=0.008和0.02）[8]。有研究表明，k-ras野生型的大肠癌患者可从5-Fu联合亚叶酸钙的化疗中获益，而突变型患者则不能[9]。还有报道k-ras基因状态对伊立替康在体内作用的敏感性有影响[10-11]。而2012版美国国立癌症综合网络推荐：5-FU/亚叶酸钙、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂治疗晚期或转移性结直肠癌，但何种化疗方案在k-ras基因突变型结直肠癌中能获得更好的疗效，目前国内外仍无共识。故分析对比k-ras基因突变型晚期结直肠癌中各种一线化疗方案治疗的疗效，对于晚期结直肠癌整体治疗效果的提高显得尤为必要。本研究中奥沙利铂组和伊立替康组相比较，在近期疗效方面，奥沙利铂组ORR为20.0%，DCR为80.0%；伊立替康组ORR为12.5%，DCR为83.3%，奥沙利铂组与伊立替康组间ORR和DCR分别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；在远期疗效方面，奥沙利铂组中位PFS为8.0个月，95% CI（6.0，10.0）个月，伊立替康组中位PFS为6.7个月，95%CI（6.2，7.2）个月。奥沙利铂组与伊立替康组中位PFS间比较差异亦无统计学意义（P=0.514）。2005年，意大利的GOIM协作组报道了一项多中心Ⅲ期临床研究比较FOLFOX和FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌的疗效[12]，360例患者随机分为FOLFIRI方案（A组）和FOLFOX方案（B组），研究结果显示：A组为总有效率31%，B组为34%（P=0.60），两组的疾病进展时间中位值均为7个月。本研究低于上述临床研究，再次证实了k-ras基因突变是晚期结直肠癌不良预后因素。在不良反应的发生方面，患者主要的不良反应为骨髓抑制和恶心、呕吐，且多为1～2级，3～4级骨髓抑制和恶心、呕吐的发生率较低。奥沙利铂组中不良反应亦可见外周神经毒性及手足综合征，伊立替康组中不良反应可见腹泻，发生率均较低，未发生与治疗相关的死亡。
综上所述，本研究中，虽然奥沙利铂组和伊立替康组相比在近期、远期疗效差异方面并无统计学意义，但仍可见奥沙利铂组在k-ras基因突变型晚期结直肠癌中有临床获益趋势，且奥沙利铂组20.0%的有效率明显高于伊立替康组12.5%的有效率，故对于k-ras基因突变型晚期结直肠癌患者，在一线化疗的选择方面推荐使用奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案，同时在晚期结直肠癌的治疗中，检测k-ras基因的状态不仅在抗表皮生长因子受体靶向治疗中有着重要的意义，对于一线化疗方案的选择也有着指导价值，由于各组间的某些不均衡性，以及样本例数少和观察期短等因素，本研究所得结论仍需进一步研究验证以及更多、更深入的研究。
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，在我国结直肠癌的发病率也有逐渐增高的趋势，病死率仅次于肺癌和肝癌，居恶性肿瘤第3位[1-2]，转移性结直肠癌（mCRC）患者即使采用综合治疗手段[化学疗法（化疗）、放射治疗（放疗）、靶向治疗等]预后仍较差，5年生存率不足10%[3]。如何提高mCRC患者生存期是肿瘤研究的重点。2012版美国国立综合癌症网络推荐：氟尿嘧啶（5-Fu）/亚叶酸钙、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂治疗晚期或mCRC[2-4]。目前研究表明亚洲人群结直肠癌患者中k-ras基因的突变率约为35%～40%[5]，且多项研究均证明k-ras基因突变型患者预后较差[6-11]，因此针对这部分k-ras基因突变型晚期结直肠癌患者分析各种化疗方案治疗的疗效显得尤为必要。而何种化疗方案在k-ras突变型晚期结直肠癌一线治疗中能够获得更好的疗效目前国内外仍无共识。
因此，本研究回顾性总结分析了近年来我科使用奥沙利铂或伊立替康联合氟尿嘧啶类药物一线治疗晚期结直肠癌的临床病例，对比以奥沙利铂为基础的化疗方案和以伊立替康为基础的化疗方案的近期疗效、远期生存和相关不良反应。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2008年1月－2014年2月在中国人民解放军总医院收治、经病理确诊的74例k-ras基因突变型大肠癌患者，其中男44例，女30例；年龄24～77岁，中位年龄53岁。所有患者均可行临床疗效评价，并经CT或MRI检查证实。纳入标准：① 一般情况较好，美国东部肿瘤协作组评分≤2分，至少有1处可测量病灶，预计生存期≥3个月；② 经病理证实为大肠癌；③ k-ras基因为突变型；④ 影像学证实有可评价的病灶；⑤ 接受奥沙利铂或伊立替康为主的一线化疗治疗。排除标准：① 合并其他抗肿瘤治疗；② 不完全性或完全性肠梗阻；③ 严重心肺疾病史。
本研究共纳入患者74例，接受奥沙利铂为主的一线化疗方案的患者50例（奥沙利铂组），其中男32例，女18例；年龄24～77岁，平均54岁；原发灶部位：结肠37例，直肠13例；分化程度：低分化13例，中高分化37例；病理类型：腺癌41例，黏液腺癌1例，腺癌+黏液腺癌8例；既往是否接受手术：接受41例，未接受9例。接受伊立替康为主的一线化疗方案治疗的患者24例（伊立替康组），其中男12例，女12例；年龄31～72岁，平均52.5岁；原发灶部位：结肠14例，直肠10例；分化程度：低分化5例，中高分化19例；病理类型：腺癌18例，黏液腺癌2例，腺癌+黏液腺癌4例；既往是否接受手术：接受22例，未接受2例。两组患者的性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、病理类型和既往是否接受手术治疗等一般情况相似，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治疗方案
① 奥沙利铂组：包括FOLFOX方案29例（第1天，奥沙利铂85 mg/m2 ，联合5-Fu 400 mg/m2 静脉推注，5-Fu 2 400 mg/m2持续静脉滴注46 h，亚叶酸钙400 mg/m2 ，14 d为1个周期）；XELOX方案21例（第1天，奥沙利铂130 mg/m2 +口服卡培他滨1.0 g/m2 ，2次/d，第1～14天，21 d为1个周期）；稳定和有效的患者继续给予原方案化疗，直至病情进展或出现不能耐受的毒性，或患者拒绝接受化疗。② 伊立替康组：包括FOLFIRI方案18例（伊立替康180 mg/m2 ，第1天联合5-Fu 400 mg/m2 静脉推注第1天+ 5-Fu 2 400 mg/m2持续静脉滴注46 h +亚叶酸钙400 mg/m2 第1天，14 d为1个周期）；XELIRI方案6例（伊立替康180 mg/m2 第1天+口服卡培他滨1.0 g/m2 ，2次/d，第1～14天，21 d为1个周期）；稳定和有效的患者继续给予原方案化疗，直至病情进展或出现不能耐受的毒性，或患者拒绝接受化疗。
1.3 疗效评价与不良反应评估
近期疗效评价参照实体瘤客观疗效评定标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。利用CR+PR计算有效率（ORR），利用CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。远期疗效评价计算疾病无进展时间（PFS），以接受该治疗之时至影像学复查疾病进展或因疾病进展导致死亡为止。不良反应的评估按照美国国家癌症研究所常见毒性反应标准（NCI-CTC）3.0版[6]标准进行评价和分级。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行分析。临床基线资料的组间比较，连续性变量采用样本均数±标准差表示，行t检验；分类变量采用百分比表示，率和近期疗效的比较运用χ2 检验。PFS采用Kaplan-Meier法分析绘制生存曲线，组间比较采用对数秩检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 近期疗效
奥沙利铂组50例可评价近期疗效，其中无CR者，PR者10例，SD者30例，PD 10例，ORR为20.0%，DCR为80.0%。伊立替康组24例可评价近期疗效，其中无CR者，PR者3例，SD者17例，PD者4例，ORR为12.5%，DCR为83.3%。奥沙利铂组与伊立替康组间ORR和DCR比较，差异均无统计学意义（χ2=0.218，P=0.640；χ2=0.001，P=0.979）。见表 1。
表1
奥沙利铂组和伊立替康组近期疗效比较[例（%）]
2.2 远期疗效
全部病例随访至2014年5月1日，采用门诊随访和电话随访相结合的方式，由于随访时间有限，大部分患者未能获得总生存时间数据，所以本研究只进行了PFS的分析。奥沙利铂组中位PFS为8.0个月，95% CI（6.0，10.0）个月，伊立替康组中位PFS为6.7个月，95% CI（6.2，7.2）个月。奥沙利铂组与伊立替康组中位PFS间比较差异无统计学意义（P=0.514）。两组患者的生存曲线见图 1。
图1
无进展生存曲线
2.3 不良反应
患者主要的不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，且多为1～2级，3～4级骨髓抑制和胃肠道反应的发生率较低。奥沙利铂组中不良反应亦可见外周神经毒性及手足综合征，伊立替康组中不良反应可见腹泻，发生率均较低，未发生与治疗相关的死亡。见表 2。
表2
奥沙利铂组和伊立替康组患者不良反应情况[例（%）]
3 讨论
结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤之一，虽然其发生、发展的机制目前尚未清楚，但k-ras基因突变在大肠癌中发挥重要的作用已达成共识。k-ras基因编码具有鸟苷三磷酸（GTP）酶活性的Ras蛋白，该蛋白在细胞外信号调节激酶信号途径介导细胞对内皮生长因子的反应及参与细胞的增殖、分化及凋亡中发挥重要作用，k-ras基因发生突变时，Ras蛋白结构发生改变，与GTP的结合力减弱，GTP酶活性降低，使之失去信息转导作用，导致细胞无节制的分裂和增殖，最终发生癌变。因此检测大肠癌中k-ras基因状态对指导临床治疗有重要意义。亚洲人群结直肠癌患者中k-ras基因的突变率约为35%～40%，k-ras基因突变型患者预后较差。RASCAL研究显示，存在k-ras基因第12密码子突变的结直肠癌患者相对于无突变者有更高的复发率（P=0.007）和病死率（P=0.004）[7] ；RASCALⅡ期研究显示，Dukes C期患者中12密码子突变者的PFS及总生存期均差于无突变者（P=0.008和0.02）[8]。有研究表明，k-ras野生型的大肠癌患者可从5-Fu联合亚叶酸钙的化疗中获益，而突变型患者则不能[9]。还有报道k-ras基因状态对伊立替康在体内作用的敏感性有影响[10-11]。而2012版美国国立癌症综合网络推荐：5-FU/亚叶酸钙、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂治疗晚期或转移性结直肠癌，但何种化疗方案在k-ras基因突变型结直肠癌中能获得更好的疗效，目前国内外仍无共识。故分析对比k-ras基因突变型晚期结直肠癌中各种一线化疗方案治疗的疗效，对于晚期结直肠癌整体治疗效果的提高显得尤为必要。本研究中奥沙利铂组和伊立替康组相比较，在近期疗效方面，奥沙利铂组ORR为20.0%，DCR为80.0%；伊立替康组ORR为12.5%，DCR为83.3%，奥沙利铂组与伊立替康组间ORR和DCR分别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；在远期疗效方面，奥沙利铂组中位PFS为8.0个月，95% CI（6.0，10.0）个月，伊立替康组中位PFS为6.7个月，95%CI（6.2，7.2）个月。奥沙利铂组与伊立替康组中位PFS间比较差异亦无统计学意义（P=0.514）。2005年，意大利的GOIM协作组报道了一项多中心Ⅲ期临床研究比较FOLFOX和FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌的疗效[12]，360例患者随机分为FOLFIRI方案（A组）和FOLFOX方案（B组），研究结果显示：A组为总有效率31%，B组为34%（P=0.60），两组的疾病进展时间中位值均为7个月。本研究低于上述临床研究，再次证实了k-ras基因突变是晚期结直肠癌不良预后因素。在不良反应的发生方面，患者主要的不良反应为骨髓抑制和恶心、呕吐，且多为1～2级，3～4级骨髓抑制和恶心、呕吐的发生率较低。奥沙利铂组中不良反应亦可见外周神经毒性及手足综合征，伊立替康组中不良反应可见腹泻，发生率均较低，未发生与治疗相关的死亡。
综上所述，本研究中，虽然奥沙利铂组和伊立替康组相比在近期、远期疗效差异方面并无统计学意义，但仍可见奥沙利铂组在k-ras基因突变型晚期结直肠癌中有临床获益趋势，且奥沙利铂组20.0%的有效率明显高于伊立替康组12.5%的有效率，故对于k-ras基因突变型晚期结直肠癌患者，在一线化疗的选择方面推荐使用奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案，同时在晚期结直肠癌的治疗中，检测k-ras基因的状态不仅在抗表皮生长因子受体靶向治疗中有着重要的意义，对于一线化疗方案的选择也有着指导价值，由于各组间的某些不均衡性，以及样本例数少和观察期短等因素，本研究所得结论仍需进一步研究验证以及更多、更深入的研究。
