华法林相关肾病（WRN）是一种最近被认知的疾病。2009年美国俄亥俄州立大学发现在接受华法林治疗的患者，治疗过程中可以引起急性肾损伤。他们考虑到这种急性肾损伤可能是华法林治疗的一种以前未知的并发症，即WRN。其具体发病机制目前仍未明确，未来针对其具体发病机制仍需要更多的研究。目前一般认为急性肾小管损伤、肾小球毛细血管袢断裂，脱落红细胞阻塞肾小管仍然是WRN 的主要发病机制。动物实验表明维生素K 可以阻止WRN 进展，然而临床上对其仍未有明确的治疗方法。WRN患者的病死率高，故在华法林治疗期间密切监测国际标准化比值及血肌酐值，以便早期诊断及及时治疗。正确的认知WRN 的临床特征，对降低患者病死率和及时的临床干预有重要意义。
引用本文： 王伟, 陶冶. 华法林相关肾病. 华西医学, 2015, 30(7): 1365-1368. doi: 10.7507/1002-0179.20150394 复制
WRN（WRN）是一种最近被认知的疾病。2009年美国俄亥俄州立大学Brodsky等[1]对9例接受华法林治疗发生急性肾损伤的患者肾脏活体组织检查时发现的。他们考虑到这种急性肾损伤可能是华法林治疗的一种以前未知的并发症，即WRN。目前国内对这种新的疾病的研究和报道较少，临床工作者对此类疾病的认识不足，我们将国外对这类疾病的最新研究成果作一综述，借此希望提高当前医务工作者对WRN 的认识，为临床有效的诊断和评估给予帮助。
1 华法林的药理作用
华法林是香豆素类口服抗凝血药，自从1950年应用于临床以来，被广泛的用于多种疾病的治疗。它的化学结构为3-（α-苯基丙酮）-4-羟基香豆素。在试管内无抗凝血作用，即不参与体外抗凝血[2]，主要在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用发生缓慢，最大效应在3～5 d内产生。维生素K能促使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固γ-羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的患者不必调整华法林的剂量。然而Limdi等[3]的一项研究提示，肾功能亦对华法林的抗凝效果产生影响，与轻中度慢性肾脏病（CKD），患者相比，肾功能严重受损患者所需的华法林剂量更小，更不易将国际标准化比值（INR）控制在理想范围，时常发生过度抗凝（INR＞4），各类出血事件发生率更高。造成这一结果的原因，可能与肾功能受损情况下许多药物的非肾清除途径和经肝脏代谢药物的生物利用度受到影响有关，而相关的动物实验也证实了CKD 使肝脏细胞色素P450 的代谢下调。因此，CKD 疾病本身的病理生理特点为WRN的发生提供了一定基础。在一项研究中，即便校正年龄、糖尿病、高血压、心血管病等混杂因素的影响后，CKD 仍是WRN 的独立影响因素[4]。事实上，不同环境因素、包括食物和药物、基因都可以影响华法林的药物动力学[5-6]，这就提示在不同国家和人种需要进行更多的研究。
2 动物模型建立
自从对WRN发现以来，由于对这种新发疾病知之甚少，迫切需要一种模型来阐述WRN的发生机制，阻止其病程进展及对症治疗。基于此，有研究发现5/6肾脏切除（即切除2/3左肾及整个右肾）的小鼠可以用来研究WRN的发病机制[4]。他们发现把过量的大隆（超级华法林）抗凝剂应用在5/6肾脏切除小鼠和对照组小鼠，可以增加5/6肾脏切除小鼠的血清肌酐，而且，5/6肾脏切除小鼠的形态学包括急性肾小管损伤，肾小球毛细血管袢断裂及包曼囊内充满红细胞，肾小管内可见大量红细胞管型。这些脱落的红细胞管型可以堵塞肾小管引起急性肾损伤的发生，这与人群中肾脏活体组织检查发现的类似。而且，在5/6肾脏切除小鼠模型，我们观察到肾小球内皮细胞死亡增加。但是大隆WRN模型有其局限性，一方面，它可以快速延长凝血时间，这就阻止了更精确地评估出血和血清肌酐之间的量效关系。另一方面，大隆模型不能产生人类WRN中急性肾损伤时一个逐步进展的过程。随后在5/6肾脏切除小鼠给予用华法林后发现，肾小球的包曼囊含有红细胞，这与早起描述的用大隆处理5/6肾脏切除小鼠模型中发现的相似。这些研究都表明：5/6肾脏切除肾功能不全小鼠是一种合适的动物模型来研究WRN的发病机制。总之，5/6肾脏切除小鼠模型联合过量抗凝剂可以作为一种有效的工具区研究WRN的发病机制[7]。
3 危险因素和保护因素
有研究发现有些药物可以增加WRN的风险，主要是通过增加肾小球静水压，增加肾小球的通透性，或者增加出血[8]。如影响血压药物，血管紧张素转化酶抑制剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）、β受体阻滞剂、和利尿剂可以降低肾小球静水压，58%的WRN患者比非WRN患者（38%、25%，P=0.001）；二氢吡啶类CCB、钾通道兴奋剂（米诺地尔）等可以增加肾小球静水压；降血脂药物，如他汀类药物可降低肾小球毛细血管的通透性（降低蛋白尿），对WRN有保护作用。阿司匹林和非甾体类抗炎药、肝素、氯吡格雷、噻氯匹定等可以影响凝血系统，阿司匹林的应用在WRN组比非WRN组明显增高（35%、28%，P=0.001）[9]。而在凝血药物中并未显示肝素有增加WRN的风险，可能INR＞3.0的早期肝素已被停用有关。
在1项对1 297例测有血清肌酐在INR＞3.0后1周和INR＞3.0的前6个月的血清肌酐的患者进行回顾性分析，研究结果表明，充血性心力衰竭、低白蛋白、高血清谷草转氨酶时可作为WRN的独立危险因素[10]。这些危险因素增加WRN形成的风险的机制暂时不清楚，可能与华法林治疗后的INR升高有关。尽管接近97%的华法林与血清蛋白结合，主要是白蛋白，但是还有剩下的3%的未结合蛋白，被代谢从体内排除，低血清白蛋白可以导致大量游离华法林，从而促进了抗凝。降低华法林在肝脏内的代谢（合并抗凝因子的形成），充血性心力衰竭是血容量的增加，引起稀释性低白蛋白，可能促进WRN的发生[11-12]。但是心房颤动会保护其的进展。研究也表明华法林治疗伴有心房颤动的老年CKD患者，不仅可以保护肾脏功能，还可以提高1年生存率[13]。在随后的随访中，也发现WRN患者的血清肌酐比非WRN高。WRN组的病死率也比非WRN组的高[14]。
4 发病机制
在5/6肾脏切除小鼠中模型中，WRN引起的急性肾损伤的机制：肾小球毛细血管袢断裂，导致红细胞管制阻塞肾小管[1]。动脉粥样硬化栓塞、肾间质性肾炎、华法林对肾小球系膜细胞增生的抑制作用等都可能参与WRN的发病。但仍存在其他可能导致急性肾脏损伤的机制。如，华法林可以作用维生素K依赖蛋白，尤其是Gla蛋白和生长抑制特异基因产物-6（Gas-6）。最早，这两种蛋白被发现是参与血管防御和血管修复损伤，通过影响他们的羧化作用，这个过程依赖与维生素K，从而诱导血管的钙化和组织坏死[12]。它还可以通过影响肾小球血流动力学，从而加重潜在的肾小球疾病。他们还发现过量抗凝剂导致肾脏内皮细胞和非内皮细胞来源的细胞凋亡的增加，尤其是在肾小球。因此，肾小球细胞凋亡也可能参与WRN的发病过程。华法林相关的内皮细胞损伤可能在增加人类WRN的病死率方面发挥着重要作用[15-16]。
另外，有研究在动物模型引起的急性肾损伤中提出：华法林可以降低凝血酶活性[9]。通过作用于血栓调节蛋白，血栓调节蛋白主要在上皮细胞表达，血栓蛋白酶激活蛋白C来调节抗凝。蛋白激活受体（PAR-1）是凝血酶另外一个主要受体，也是在上皮细胞表达。PAR-1是一种G蛋白偶联受体，它参与调节上皮细胞功能，血管的渗透性，白细胞的转移和粘附。在试管中研究提示PAR-1的激活可以改变上皮完整。凝血酶在维持肾小球滤过屏障功能发挥着重要作用，通过降低活性引起肾小球滤过屏障的异常[17-18]。另外，PAR-1抑制剂SCH79797可以导致肌酐的升高和血尿和肾小管管型沉积，这种结果和WRN和SCH79797引起的相似。降低PAR-1蛋白的表达在许多肾脏疾病中都可观察到，比如新月体肾小球肾炎和血栓微血管病[19-20]。其他因素也可参与WRN的发病过程，包括动脉粥样硬化栓塞、间质性肾炎和华法林直接损伤肾小球[21]。
目前研究表明：急性肾小管损伤、肾小球毛细血管袢断裂，脱落红细胞阻塞肾小管仍然是WRN的主要发病机制。尽管如此，华法林引起的这种肾脏损害的机制仍未完全明确，仍需要大量的研究。
5 研究进展
2009年9例接受华法林治疗的CKD发生了未明原因的急性肾脏损伤[1]。对这9例患者的肾活检中发现了这种急性肾脏损伤可能由华法林引起的。随后，在1项以15 258例患者为观察对象的研究中，发现其WRN的总发生率为20.5%，CKD患者WRN的发生率为33%，而非CKD患者WRN的发生率为16.5%[9]。发生WRN组比非WRN组患者的INR高[（4.44±2.46）、（4.15±2.15）U，P=0.000 9]。WRN组平均肌酐大于非WRN组[（2.75±1.65）、（1.17±0.71）mg/dL，P=0.000 1）。WRN发病后的3个月，WRN组的平均肌酐仍高于非WRN组[（1.80±1.24）、（1.13±0.67）mg/dL，P=0.000 1]。该研究表明WRN不仅可以发生在CKD患者，也可以发生在非CKD患者中。
2011年在5/6肾脏切除小鼠模型中研究表明：过度抗凝在5/6肾脏切除小鼠模型中，可以导致血清肌酐的增高，产生与人类WRN类似的形态学改变[9]。相反，过度抗凝在对照组动物中并没有出现血清肌酐的改变，肾脏形态学的改变也不是很明显。治疗组和对照组在接受大隆或华法林治疗前凝血酶原时间（PT）时间差异无统计学意义（P=0.816 2）。在对照组PT时间的延长与肌酐水平的的改变无联系（P=0.395 4），但是5/6肾脏切除小鼠组，PT时间的延长与学清肌酐的改变明显的联系在一起（P=0.011）。用维生素K治疗WRN可以阻止血清肌酐的升高，也可以改变肾脏的形态学。
此后，在对1 297例测有血清肌酐在INR＞3.0后1周和INR＞3.0的前6个月的血清肌酐的韩国患者进行回顾性分析时发现，WRN发生在19.3%过量应用华法林的患者[8]。在CKD（肾小球滤过率＜60）患者组比非CKD患者组的发生率高。随着血清白蛋白的降低、血清谷草转氨酶水平升高、充血性心力衰竭会增加发生WRN的风险。但心房颤动会阻止WRN的进展。在随后的随访中，WRN患者的血清肌酐比非WRN高。WRN组的病死率也比非WRN组高。
6 目前治疗
在对实验动物研究维生素K能否治疗华法林引起的急性肾脏损伤的研究中，治疗组给予华法林和维生素K，对照组单独予以华法林和单独予以维生素K[9]。实验结果提示接受华法林的实验动物凝血时间很快延长，然而接受维生素K的实验动物却无凝血时间的显著延长。用维生素K可以阻止接受华法林的肾切除3周和8周的5/6肾脏切除小鼠引起的血清肌酐的升高。对照组中单独接受华法林和单独接受维生素K血清肌酐没有明显变化。联合维生素K和华法林的治疗组可以阻止红细胞阻塞肾小管造成的急性肾脏损伤在5/6肾脏切除小鼠后3周和8周。维生素K不仅可以阻止WRN，还可以促进WRN的恢复，但是临床未有此类相关研究报道。
7 预后
在1个9例患者的病例系列中，患者使用华法林同时出现不明原因的血尿和急性肾损伤，肾活体组织检查发现潜在的肾脏疾病[1]。这一病例系列中WRN的预后很差：4例依赖透析，1例虽不必依赖透析但肾脏功能未恢复。2010年，1项对103例华法林治疗的CKD患者研究发现，患WRN占37%，较非WRN组患者，WRN患者在CKD组生存率明显低于非WRN组患者[21]。WRN组患者5年生存率比非WRN组患者低（58%和73%，P=0.001），WRN组1年生存率68.9%，非WRN组81.1%（P=0.049）。WRN患者在CKD组生存率明显低于非WRN组（P=0.064）。过度抗凝可以促进大多数CKD患者肾功能的恶化，故华法林治疗CKD患者需要特别小心，避免过度抗凝。
目前的研究表明：华法林相关的急性肾损伤的恢复常较差，WRN患者在CKD组生存率明显低于非WRN组（P=0.064）。
8 结语
WRN是一种较常见的病种，直到现在才被认知，主要有以下原因引起：华法林并不是急性肾损伤发生的主要因素，且仍不足以让人们认识到华法林会导致急性肾损伤的发生。其次，WRN病通常在华法林治疗阶段的早期出现，所以在任意指定时点间，接受华法林治疗者出现急性WRN的比例相对较低，WRN可以增加病死率。因此，患者怀疑患有WRN在华法林治疗患者中代表性较低再次，WRN的危险因素多种多样，不易被识别[22]。最后，对于接受华法林治疗的患者而言，进行肾脏病理活体组织检查需慎重，因为这些患者往往具有出血高风险[23]。临床研究证实，WRN发生在接受华法林治疗且经历过INR＞3.0的30%的CKD患者，同时这些患者的病死率增高。目前我们对华法林抗凝药物引起的肾脏损伤发病机制及其治疗等仍不得而知，在华法林治疗期间密切监测INR及血肌酐值，以便早期诊断及及时治疗。正确认知WRN的临床特征及临床使用，对及早的进行临床干预和降低患者病死率有着重要意义。
WRN（WRN）是一种最近被认知的疾病。2009年美国俄亥俄州立大学Brodsky等[1]对9例接受华法林治疗发生急性肾损伤的患者肾脏活体组织检查时发现的。他们考虑到这种急性肾损伤可能是华法林治疗的一种以前未知的并发症，即WRN。目前国内对这种新的疾病的研究和报道较少，临床工作者对此类疾病的认识不足，我们将国外对这类疾病的最新研究成果作一综述，借此希望提高当前医务工作者对WRN 的认识，为临床有效的诊断和评估给予帮助。
1 华法林的药理作用
华法林是香豆素类口服抗凝血药，自从1950年应用于临床以来，被广泛的用于多种疾病的治疗。它的化学结构为3-（α-苯基丙酮）-4-羟基香豆素。在试管内无抗凝血作用，即不参与体外抗凝血[2]，主要在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用发生缓慢，最大效应在3～5 d内产生。维生素K能促使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固γ-羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的患者不必调整华法林的剂量。然而Limdi等[3]的一项研究提示，肾功能亦对华法林的抗凝效果产生影响，与轻中度慢性肾脏病（CKD），患者相比，肾功能严重受损患者所需的华法林剂量更小，更不易将国际标准化比值（INR）控制在理想范围，时常发生过度抗凝（INR＞4），各类出血事件发生率更高。造成这一结果的原因，可能与肾功能受损情况下许多药物的非肾清除途径和经肝脏代谢药物的生物利用度受到影响有关，而相关的动物实验也证实了CKD 使肝脏细胞色素P450 的代谢下调。因此，CKD 疾病本身的病理生理特点为WRN的发生提供了一定基础。在一项研究中，即便校正年龄、糖尿病、高血压、心血管病等混杂因素的影响后，CKD 仍是WRN 的独立影响因素[4]。事实上，不同环境因素、包括食物和药物、基因都可以影响华法林的药物动力学[5-6]，这就提示在不同国家和人种需要进行更多的研究。
2 动物模型建立
自从对WRN发现以来，由于对这种新发疾病知之甚少，迫切需要一种模型来阐述WRN的发生机制，阻止其病程进展及对症治疗。基于此，有研究发现5/6肾脏切除（即切除2/3左肾及整个右肾）的小鼠可以用来研究WRN的发病机制[4]。他们发现把过量的大隆（超级华法林）抗凝剂应用在5/6肾脏切除小鼠和对照组小鼠，可以增加5/6肾脏切除小鼠的血清肌酐，而且，5/6肾脏切除小鼠的形态学包括急性肾小管损伤，肾小球毛细血管袢断裂及包曼囊内充满红细胞，肾小管内可见大量红细胞管型。这些脱落的红细胞管型可以堵塞肾小管引起急性肾损伤的发生，这与人群中肾脏活体组织检查发现的类似。而且，在5/6肾脏切除小鼠模型，我们观察到肾小球内皮细胞死亡增加。但是大隆WRN模型有其局限性，一方面，它可以快速延长凝血时间，这就阻止了更精确地评估出血和血清肌酐之间的量效关系。另一方面，大隆模型不能产生人类WRN中急性肾损伤时一个逐步进展的过程。随后在5/6肾脏切除小鼠给予用华法林后发现，肾小球的包曼囊含有红细胞，这与早起描述的用大隆处理5/6肾脏切除小鼠模型中发现的相似。这些研究都表明：5/6肾脏切除肾功能不全小鼠是一种合适的动物模型来研究WRN的发病机制。总之，5/6肾脏切除小鼠模型联合过量抗凝剂可以作为一种有效的工具区研究WRN的发病机制[7]。
3 危险因素和保护因素
有研究发现有些药物可以增加WRN的风险，主要是通过增加肾小球静水压，增加肾小球的通透性，或者增加出血[8]。如影响血压药物，血管紧张素转化酶抑制剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）、β受体阻滞剂、和利尿剂可以降低肾小球静水压，58%的WRN患者比非WRN患者（38%、25%，P=0.001）；二氢吡啶类CCB、钾通道兴奋剂（米诺地尔）等可以增加肾小球静水压；降血脂药物，如他汀类药物可降低肾小球毛细血管的通透性（降低蛋白尿），对WRN有保护作用。阿司匹林和非甾体类抗炎药、肝素、氯吡格雷、噻氯匹定等可以影响凝血系统，阿司匹林的应用在WRN组比非WRN组明显增高（35%、28%，P=0.001）[9]。而在凝血药物中并未显示肝素有增加WRN的风险，可能INR＞3.0的早期肝素已被停用有关。
在1项对1 297例测有血清肌酐在INR＞3.0后1周和INR＞3.0的前6个月的血清肌酐的患者进行回顾性分析，研究结果表明，充血性心力衰竭、低白蛋白、高血清谷草转氨酶时可作为WRN的独立危险因素[10]。这些危险因素增加WRN形成的风险的机制暂时不清楚，可能与华法林治疗后的INR升高有关。尽管接近97%的华法林与血清蛋白结合，主要是白蛋白，但是还有剩下的3%的未结合蛋白，被代谢从体内排除，低血清白蛋白可以导致大量游离华法林，从而促进了抗凝。降低华法林在肝脏内的代谢（合并抗凝因子的形成），充血性心力衰竭是血容量的增加，引起稀释性低白蛋白，可能促进WRN的发生[11-12]。但是心房颤动会保护其的进展。研究也表明华法林治疗伴有心房颤动的老年CKD患者，不仅可以保护肾脏功能，还可以提高1年生存率[13]。在随后的随访中，也发现WRN患者的血清肌酐比非WRN高。WRN组的病死率也比非WRN组的高[14]。
4 发病机制
在5/6肾脏切除小鼠中模型中，WRN引起的急性肾损伤的机制：肾小球毛细血管袢断裂，导致红细胞管制阻塞肾小管[1]。动脉粥样硬化栓塞、肾间质性肾炎、华法林对肾小球系膜细胞增生的抑制作用等都可能参与WRN的发病。但仍存在其他可能导致急性肾脏损伤的机制。如，华法林可以作用维生素K依赖蛋白，尤其是Gla蛋白和生长抑制特异基因产物-6（Gas-6）。最早，这两种蛋白被发现是参与血管防御和血管修复损伤，通过影响他们的羧化作用，这个过程依赖与维生素K，从而诱导血管的钙化和组织坏死[12]。它还可以通过影响肾小球血流动力学，从而加重潜在的肾小球疾病。他们还发现过量抗凝剂导致肾脏内皮细胞和非内皮细胞来源的细胞凋亡的增加，尤其是在肾小球。因此，肾小球细胞凋亡也可能参与WRN的发病过程。华法林相关的内皮细胞损伤可能在增加人类WRN的病死率方面发挥着重要作用[15-16]。
另外，有研究在动物模型引起的急性肾损伤中提出：华法林可以降低凝血酶活性[9]。通过作用于血栓调节蛋白，血栓调节蛋白主要在上皮细胞表达，血栓蛋白酶激活蛋白C来调节抗凝。蛋白激活受体（PAR-1）是凝血酶另外一个主要受体，也是在上皮细胞表达。PAR-1是一种G蛋白偶联受体，它参与调节上皮细胞功能，血管的渗透性，白细胞的转移和粘附。在试管中研究提示PAR-1的激活可以改变上皮完整。凝血酶在维持肾小球滤过屏障功能发挥着重要作用，通过降低活性引起肾小球滤过屏障的异常[17-18]。另外，PAR-1抑制剂SCH79797可以导致肌酐的升高和血尿和肾小管管型沉积，这种结果和WRN和SCH79797引起的相似。降低PAR-1蛋白的表达在许多肾脏疾病中都可观察到，比如新月体肾小球肾炎和血栓微血管病[19-20]。其他因素也可参与WRN的发病过程，包括动脉粥样硬化栓塞、间质性肾炎和华法林直接损伤肾小球[21]。
目前研究表明：急性肾小管损伤、肾小球毛细血管袢断裂，脱落红细胞阻塞肾小管仍然是WRN的主要发病机制。尽管如此，华法林引起的这种肾脏损害的机制仍未完全明确，仍需要大量的研究。
5 研究进展
2009年9例接受华法林治疗的CKD发生了未明原因的急性肾脏损伤[1]。对这9例患者的肾活检中发现了这种急性肾脏损伤可能由华法林引起的。随后，在1项以15 258例患者为观察对象的研究中，发现其WRN的总发生率为20.5%，CKD患者WRN的发生率为33%，而非CKD患者WRN的发生率为16.5%[9]。发生WRN组比非WRN组患者的INR高[（4.44±2.46）、（4.15±2.15）U，P=0.000 9]。WRN组平均肌酐大于非WRN组[（2.75±1.65）、（1.17±0.71）mg/dL，P=0.000 1）。WRN发病后的3个月，WRN组的平均肌酐仍高于非WRN组[（1.80±1.24）、（1.13±0.67）mg/dL，P=0.000 1]。该研究表明WRN不仅可以发生在CKD患者，也可以发生在非CKD患者中。
2011年在5/6肾脏切除小鼠模型中研究表明：过度抗凝在5/6肾脏切除小鼠模型中，可以导致血清肌酐的增高，产生与人类WRN类似的形态学改变[9]。相反，过度抗凝在对照组动物中并没有出现血清肌酐的改变，肾脏形态学的改变也不是很明显。治疗组和对照组在接受大隆或华法林治疗前凝血酶原时间（PT）时间差异无统计学意义（P=0.816 2）。在对照组PT时间的延长与肌酐水平的的改变无联系（P=0.395 4），但是5/6肾脏切除小鼠组，PT时间的延长与学清肌酐的改变明显的联系在一起（P=0.011）。用维生素K治疗WRN可以阻止血清肌酐的升高，也可以改变肾脏的形态学。
此后，在对1 297例测有血清肌酐在INR＞3.0后1周和INR＞3.0的前6个月的血清肌酐的韩国患者进行回顾性分析时发现，WRN发生在19.3%过量应用华法林的患者[8]。在CKD（肾小球滤过率＜60）患者组比非CKD患者组的发生率高。随着血清白蛋白的降低、血清谷草转氨酶水平升高、充血性心力衰竭会增加发生WRN的风险。但心房颤动会阻止WRN的进展。在随后的随访中，WRN患者的血清肌酐比非WRN高。WRN组的病死率也比非WRN组高。
6 目前治疗
在对实验动物研究维生素K能否治疗华法林引起的急性肾脏损伤的研究中，治疗组给予华法林和维生素K，对照组单独予以华法林和单独予以维生素K[9]。实验结果提示接受华法林的实验动物凝血时间很快延长，然而接受维生素K的实验动物却无凝血时间的显著延长。用维生素K可以阻止接受华法林的肾切除3周和8周的5/6肾脏切除小鼠引起的血清肌酐的升高。对照组中单独接受华法林和单独接受维生素K血清肌酐没有明显变化。联合维生素K和华法林的治疗组可以阻止红细胞阻塞肾小管造成的急性肾脏损伤在5/6肾脏切除小鼠后3周和8周。维生素K不仅可以阻止WRN，还可以促进WRN的恢复，但是临床未有此类相关研究报道。
7 预后
在1个9例患者的病例系列中，患者使用华法林同时出现不明原因的血尿和急性肾损伤，肾活体组织检查发现潜在的肾脏疾病[1]。这一病例系列中WRN的预后很差：4例依赖透析，1例虽不必依赖透析但肾脏功能未恢复。2010年，1项对103例华法林治疗的CKD患者研究发现，患WRN占37%，较非WRN组患者，WRN患者在CKD组生存率明显低于非WRN组患者[21]。WRN组患者5年生存率比非WRN组患者低（58%和73%，P=0.001），WRN组1年生存率68.9%，非WRN组81.1%（P=0.049）。WRN患者在CKD组生存率明显低于非WRN组（P=0.064）。过度抗凝可以促进大多数CKD患者肾功能的恶化，故华法林治疗CKD患者需要特别小心，避免过度抗凝。
目前的研究表明：华法林相关的急性肾损伤的恢复常较差，WRN患者在CKD组生存率明显低于非WRN组（P=0.064）。
8 结语
WRN是一种较常见的病种，直到现在才被认知，主要有以下原因引起：华法林并不是急性肾损伤发生的主要因素，且仍不足以让人们认识到华法林会导致急性肾损伤的发生。其次，WRN病通常在华法林治疗阶段的早期出现，所以在任意指定时点间，接受华法林治疗者出现急性WRN的比例相对较低，WRN可以增加病死率。因此，患者怀疑患有WRN在华法林治疗患者中代表性较低再次，WRN的危险因素多种多样，不易被识别[22]。最后，对于接受华法林治疗的患者而言，进行肾脏病理活体组织检查需慎重，因为这些患者往往具有出血高风险[23]。临床研究证实，WRN发生在接受华法林治疗且经历过INR＞3.0的30%的CKD患者，同时这些患者的病死率增高。目前我们对华法林抗凝药物引起的肾脏损伤发病机制及其治疗等仍不得而知，在华法林治疗期间密切监测INR及血肌酐值，以便早期诊断及及时治疗。正确认知WRN的临床特征及临床使用，对及早的进行临床干预和降低患者病死率有着重要意义。