引用本文: 陈世菊, 刘源, 石桂秀. 氨基葡萄糖治疗亚洲人群骨关节炎的Meta分析. 华西医学, 2015, 30(9): 1627-1632. doi: 10.7507/1002-0179.20150466 复制
骨关节炎(OA)是一种常见的关节退行性疾病,主要累及膝关节、髋关节、手和脊柱,以关节软骨的退行性变并伴有疼痛及活动度下降为特征[1]。目前,OA已成为一种全球性疾病,严重影响中老年人的日常活动、生活质量,造成医疗、社会、经济等方面的问题。目前用于OA治疗的药物主要分为非特异性药物(即控制症状药物)和特异性药物(即改善病情药物)。氨基葡萄糖为OA治疗药物中的特异性药物(慢作用药)中的一类,包括盐酸氨基葡萄糖及硫酸氨基葡萄糖,为目前OA治疗中常用的药物。它主要存在于关节软骨中,是关节软骨基质合成蛋白聚糖必需的重要物质,能够选择性地作用于骨关节,在一定程度上阻断OA的病理发展过程,从而起到抗炎、缓解疼痛症状、改善关节功能,以及阻止OA病程进展的功能[2]。
近年来,有关氨基葡萄糖在OA治疗中疗效的临床研究较多,研究结论仍存在较大的争议。关于氨基葡萄糖在OA治疗中疗效的Meta分析指出,对于膝OA患者,氨基葡萄糖治疗超过6个月时有可能改善关节功能,但其并不能有效减轻疼痛[3]。2012年美国风湿病学会中关于OA的治疗指南中条件性地不推荐使用氨基葡萄糖这一类药物。
针对氨基葡萄糖在OA治疗中的疗效,近年来,国内也有不少学者进行研究,大部分研究结果提示氨基葡萄糖存在一定的疗效。而目前的Meta分析中所纳入的研究均为英文文献,研究人群主要针对高加索人种,种族差异可能影响对其疗效的认识。基于此,本研究对针对氨基葡萄糖在亚洲人群的OA治疗中的疗效的临床随机对照试验进行Meta分析,以探讨氨基葡萄糖在OA治疗中的应用价值。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验,无论是否采用盲法及分组隐藏。
1.1.2 研究对象
亚洲人群OA患者,不年龄、性别等。疾病的诊断根据患者主诉和体格检查确定。
1.1.3 干预措施
试验组干预措施为氨基葡萄糖(包括盐酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖),无论是氨基葡萄糖单用或者与非甾体抗炎药(NSAID)联用;对照组干预措施为安慰剂/空白对照或NSAID。
1.1.4 结局指标
以Lequesne指数(LI)评分、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表(WOMAC)评分、疼痛视觉模拟评分法(VAS)或其他自行定义的评分作为疗效评价指标。
1.2 排除标准
①研究对象包括非亚洲人群;②数据重复文献;③综述类文章;④统计方法不恰当;⑤数据不全。
1.3 文献检索
以“氨基葡萄糖”、“骨关节炎”、“退行性关节炎”等为主题词,于中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库、万方数据库、中国学位论文全文数据库和中国重要会议论文全文数据库检索;以“glucosamine”、“acetylglucosamine”、“osteoarthritis”、“degenerative arthritis”为主题词检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase等英文数据库。检索时间从各数据库建库时间至2014年5月。
PubMed检索策略:
#1 glucosamine
#2 acetylglucosamine
#3 osteoarthritis
#4 degenerative arthritis
#5 #1 OR #2
#6 #3 OR #4
#7 #5 AND #6
1.4 文献筛选及资料提取
由2名评价者独立提取资料,并进行交叉核对,遇不同意见与第3名评价者讨论解决。资料提取表格内容主要包括:①基本情况:第一作者、发表时间、期刊名称、基金来源、编号、评价员;②方法学特征:研究设计类型、研究中心数、研究持续时间、研究对象、随机单位、随机方法、随机分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚来源;③患者基本情况:原发疾病、病情轻重、病程、年龄、性别等;④干预措施基本情况:干预药物名称、剂量、疗程、用法和给药途径及生产厂家等;⑤研究结果:结局指标包括有效性指标和安全性指标。
1.5 研究的方法学质量评价
按照Cochrane系统评价员手册(5.1.0版)所表述的质量评价标准评价[4]纳入研究文献的质量。由2名评价者独立进行质量评价。主要评价项目包括:①随机方法是否正确;②是否做到分配隐藏,方法是否正确;③是否采用盲法;④有无失访或退出,是否采用治疗意向分析(ITT);⑤有无选择性发表。根据Cochrane系统评价员手册中表 8.5.d判断每篇文献,各个项目是“高风险”、“低风险”还是“不清楚”。如遇分歧,通过讨论或与第3名评价者讨论解决。
1.6 统计学方法
采用RevMan 5.1进行Meta分析。连续变量采用标准化均数差(SMD)作为效应值,以增强采用不同结局指标的研究间的可比性。采用比值比(OR)以及95%置信区间(95%CI)反映有效率的组间差别。首先进行异质性检验,若各研究结果间无统计学异质性(P≥0.10,I2≤50%),采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间有统计学异质性(P<0.10,I2>50%),则采用随机效应模型进行Meta分析。按试验组是否氨基葡萄糖与NSAID联用进行亚组分析。发表偏倚采用RevMan 5.1软件作漏斗图分析。
2 结果
2.1 文献基本情况
初检共获得文献1 493篇,排除研究对象非亚洲人群、数据重复文献、数据不能被评估文献、综述类文章等,本研究共纳入17篇文献[5-21](图 1),OA患者2 251例。其中曾伟南等[17]、黎艳东[19]疗效的数据不能进行有效性的Meta分析,因此仅进行安全性的Meta分析。

2.2 纳入文献特征及方法学质量评价
文献的基本情况见表 1。文献质量评价结果显示该17个研究的诊断标准明确,样本量较充分,除了1个研究[17]提到随机方法外,其余16个研究对随机序列的产生、分配方案隐藏、盲法、数据流程和资料完整性都没有比较完整的表述,而且各研究均为单中心的临床观察,因此本研究纳入的文献质量较低,存在较高的偏倚风险,见图 2。


2.3 有效性分析
按照单用氨基葡萄糖与NSAIDS对照以及氨基葡萄糖联合NSAID与NSAID对照进行亚组分析。总共纳入17个研究,仅有1个研究[16]包括了氨基葡萄糖联用NSAID组、氨基葡萄糖组、NSAID组3个组,将其分别进行亚组分析。
2.3.1 氨基葡萄糖与NSAID对照
11篇文献[5-14, 16]报告了氨基葡萄糖与NSAID对照治疗OA的疗效,共有OA患者1 241例。异质性检验提示研究间有统计学异质性(I2=48%,P=0.04),采用随机效应模型分析。以治疗的有效率进行Meta分析,结果提示氨基葡萄糖治疗组的有效率高于NSAID治疗组,差异有统计学意义[OR=3.03,95%CI(1.78,5.18),P<0.000 1]。见图 3。

2.3.2 氨基葡萄糖联合NSAID与单用NSAID对照
5篇文献[15-16, 18, 20-21]报告了氨基葡萄糖与NSAID联用对照单用NSAID治疗的疗效,共有OA患者769例。异质性检验提示研究间有统计学异质性(I2=69%,P=0.01),采用随机效应模型分析。以治疗的有效率进行Meta分析,结果提示氨基葡萄糖与NSAID联合治疗组的有效率显著高于NSAID治疗组,差异有统计学意义[OR=4.30,95%CI(1.84,10.06),P=0.000 8]。见图 3。
2.4 安全性分析
按照单用氨基葡萄糖与NSAID对照以及氨基葡萄糖联合NSAID与NSAID对照进行亚组分析。
2.4.1 氨基葡萄糖与NSAID对照
共有10篇文献[5-8, 10-14, 16]报告了氨基葡萄糖与NSAID对照治疗OA的安全性,共有OA患者1 039例,氨基葡萄糖治疗组发生不良事件者有22例,而NSAID对照组有83例。不良反应主要发生在胃肠道,包括胃部不适、胃痛、恶心、呕吐。异质性检验提示各研究无统计学异质性(I2=21%,P=0.25),采用固定效应模型分析。以不良反应事件的发生率进行Meta分析,结果提示氨基葡萄糖治疗组的不良反应发生率低于NSAID治疗组,差异有统计学意义[OR=0.23,95%CI(0.14,0.37),P<0.000 01]。见图 4。

2.4.2 氨基葡萄糖联合NSAID与单用NSAID对照
6篇文章[15-17, 19-21]报告了氨基葡萄糖联合NSAID对照单用NSAID治疗OA的安全性,共有OA患者627例。异质性检验提示研究间无统计学异质性(I2=23%,P=0.26),采用固定效应模型分析。以不良反应事件的发生率进行Meta分析,结果提示氨基葡萄糖联合NSAID治疗组的不良反应发生率与单用NSAID治疗组差异无统计学意义[OR=0.84,95%CI(0.50,1.41),P=0.50]。见图 4。
2.5 发表偏倚
采用RevMan 5.1 软件绘制漏斗图(图 5),结果显示,各项研究在漏斗图的两侧分布较均匀,提示发表偏倚可能性较小。

3 讨论
氨基葡萄糖作为关节软骨中的重要成分,具有刺激软骨细胞合成多聚氨基葡萄糖、调节骨代谢、抗炎等作用[22]。关于其在OA治疗中的疗效的研究结论不一,Meta分析结果提示其在OA治疗中的疗效并不确切[23]。这些研究结论使氨基葡萄糖在临床应用中的推广受到质疑。
但目前的Meta分析纳入的都是英文文献,研究对象主要为高加索人群。而近年来,有不少的研究指出,种族因素在药物的疗效中有着重要的地位[24]。因此,目前的关于氨基葡萄糖在OA治疗中的疗效的结论尚不能直接用于亚洲人群。目前关于氨基葡萄糖治疗亚洲人群的随机、双盲、安慰剂对照研究仅有2个。日本学者Kanzaki等[25]在39例OA患者中使用复方氨基葡萄糖(含氨基葡萄糖、硫酸软骨素、槲皮素糖苷)与安慰剂对照进行了16周的临床对照研究,结果显示,相较于安慰剂组,治疗组OA患者的临床症状在治疗结束及之后的随访中均有显著改善。我国学者李春洁等[26]的研究显示,在28例注射玻璃酸钠的颞下颌关节OA患者中,口服氨基葡萄糖较安慰剂能更好改善临床症状。但后者因有玻璃酸钠治疗的影响未被纳入本Meta分析。相对于单用NSAID,氨基葡萄糖治疗OA的有效率高于NSAID,其不良反应的发生率低于NSAID。氨基葡萄糖与NSAID联用相较单用NSAID,联用的有效率高于单用NSAID,联用的不良反应发生率与单用组无明显差别。因此,结果提示,氨基葡萄糖相较于安慰剂及NSAID,均能有效并安全地用于OA的治疗;氨基葡萄糖与NSAID联用的疗效也优于单用NSAID,其不良反应的发生率并不高于单用NSAID。
本研究不足之处:所纳入的文献大部分为中文文献,对随机序列的产生、分配方案隐藏、盲法、数据流程和资料完整性都无比较完整的表述,质量较低,存在较高的偏倚风险等问题,并且关于氨基葡萄糖与安慰剂对照的高质量的临床研究较少。
综上,本研究提示,氨基葡萄糖能有效地用于亚洲人群的OA的治疗。但高质量、大规模、多中心对照的双盲随机试验应该更多地开展以进一步证实氨基葡萄糖在亚洲人群中对OA治疗的确切疗效与安全性。
骨关节炎(OA)是一种常见的关节退行性疾病,主要累及膝关节、髋关节、手和脊柱,以关节软骨的退行性变并伴有疼痛及活动度下降为特征[1]。目前,OA已成为一种全球性疾病,严重影响中老年人的日常活动、生活质量,造成医疗、社会、经济等方面的问题。目前用于OA治疗的药物主要分为非特异性药物(即控制症状药物)和特异性药物(即改善病情药物)。氨基葡萄糖为OA治疗药物中的特异性药物(慢作用药)中的一类,包括盐酸氨基葡萄糖及硫酸氨基葡萄糖,为目前OA治疗中常用的药物。它主要存在于关节软骨中,是关节软骨基质合成蛋白聚糖必需的重要物质,能够选择性地作用于骨关节,在一定程度上阻断OA的病理发展过程,从而起到抗炎、缓解疼痛症状、改善关节功能,以及阻止OA病程进展的功能[2]。
近年来,有关氨基葡萄糖在OA治疗中疗效的临床研究较多,研究结论仍存在较大的争议。关于氨基葡萄糖在OA治疗中疗效的Meta分析指出,对于膝OA患者,氨基葡萄糖治疗超过6个月时有可能改善关节功能,但其并不能有效减轻疼痛[3]。2012年美国风湿病学会中关于OA的治疗指南中条件性地不推荐使用氨基葡萄糖这一类药物。
针对氨基葡萄糖在OA治疗中的疗效,近年来,国内也有不少学者进行研究,大部分研究结果提示氨基葡萄糖存在一定的疗效。而目前的Meta分析中所纳入的研究均为英文文献,研究人群主要针对高加索人种,种族差异可能影响对其疗效的认识。基于此,本研究对针对氨基葡萄糖在亚洲人群的OA治疗中的疗效的临床随机对照试验进行Meta分析,以探讨氨基葡萄糖在OA治疗中的应用价值。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验,无论是否采用盲法及分组隐藏。
1.1.2 研究对象
亚洲人群OA患者,不年龄、性别等。疾病的诊断根据患者主诉和体格检查确定。
1.1.3 干预措施
试验组干预措施为氨基葡萄糖(包括盐酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖),无论是氨基葡萄糖单用或者与非甾体抗炎药(NSAID)联用;对照组干预措施为安慰剂/空白对照或NSAID。
1.1.4 结局指标
以Lequesne指数(LI)评分、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数量表(WOMAC)评分、疼痛视觉模拟评分法(VAS)或其他自行定义的评分作为疗效评价指标。
1.2 排除标准
①研究对象包括非亚洲人群;②数据重复文献;③综述类文章;④统计方法不恰当;⑤数据不全。
1.3 文献检索
以“氨基葡萄糖”、“骨关节炎”、“退行性关节炎”等为主题词,于中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库、万方数据库、中国学位论文全文数据库和中国重要会议论文全文数据库检索;以“glucosamine”、“acetylglucosamine”、“osteoarthritis”、“degenerative arthritis”为主题词检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase等英文数据库。检索时间从各数据库建库时间至2014年5月。
PubMed检索策略:
#1 glucosamine
#2 acetylglucosamine
#3 osteoarthritis
#4 degenerative arthritis
#5 #1 OR #2
#6 #3 OR #4
#7 #5 AND #6
1.4 文献筛选及资料提取
由2名评价者独立提取资料,并进行交叉核对,遇不同意见与第3名评价者讨论解决。资料提取表格内容主要包括:①基本情况:第一作者、发表时间、期刊名称、基金来源、编号、评价员;②方法学特征:研究设计类型、研究中心数、研究持续时间、研究对象、随机单位、随机方法、随机分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚来源;③患者基本情况:原发疾病、病情轻重、病程、年龄、性别等;④干预措施基本情况:干预药物名称、剂量、疗程、用法和给药途径及生产厂家等;⑤研究结果:结局指标包括有效性指标和安全性指标。
1.5 研究的方法学质量评价
按照Cochrane系统评价员手册(5.1.0版)所表述的质量评价标准评价[4]纳入研究文献的质量。由2名评价者独立进行质量评价。主要评价项目包括:①随机方法是否正确;②是否做到分配隐藏,方法是否正确;③是否采用盲法;④有无失访或退出,是否采用治疗意向分析(ITT);⑤有无选择性发表。根据Cochrane系统评价员手册中表 8.5.d判断每篇文献,各个项目是“高风险”、“低风险”还是“不清楚”。如遇分歧,通过讨论或与第3名评价者讨论解决。
1.6 统计学方法
采用RevMan 5.1进行Meta分析。连续变量采用标准化均数差(SMD)作为效应值,以增强采用不同结局指标的研究间的可比性。采用比值比(OR)以及95%置信区间(95%CI)反映有效率的组间差别。首先进行异质性检验,若各研究结果间无统计学异质性(P≥0.10,I2≤50%),采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间有统计学异质性(P<0.10,I2>50%),则采用随机效应模型进行Meta分析。按试验组是否氨基葡萄糖与NSAID联用进行亚组分析。发表偏倚采用RevMan 5.1软件作漏斗图分析。
2 结果
2.1 文献基本情况
初检共获得文献1 493篇,排除研究对象非亚洲人群、数据重复文献、数据不能被评估文献、综述类文章等,本研究共纳入17篇文献[5-21](图 1),OA患者2 251例。其中曾伟南等[17]、黎艳东[19]疗效的数据不能进行有效性的Meta分析,因此仅进行安全性的Meta分析。

2.2 纳入文献特征及方法学质量评价
文献的基本情况见表 1。文献质量评价结果显示该17个研究的诊断标准明确,样本量较充分,除了1个研究[17]提到随机方法外,其余16个研究对随机序列的产生、分配方案隐藏、盲法、数据流程和资料完整性都没有比较完整的表述,而且各研究均为单中心的临床观察,因此本研究纳入的文献质量较低,存在较高的偏倚风险,见图 2。


2.3 有效性分析
按照单用氨基葡萄糖与NSAIDS对照以及氨基葡萄糖联合NSAID与NSAID对照进行亚组分析。总共纳入17个研究,仅有1个研究[16]包括了氨基葡萄糖联用NSAID组、氨基葡萄糖组、NSAID组3个组,将其分别进行亚组分析。
2.3.1 氨基葡萄糖与NSAID对照
11篇文献[5-14, 16]报告了氨基葡萄糖与NSAID对照治疗OA的疗效,共有OA患者1 241例。异质性检验提示研究间有统计学异质性(I2=48%,P=0.04),采用随机效应模型分析。以治疗的有效率进行Meta分析,结果提示氨基葡萄糖治疗组的有效率高于NSAID治疗组,差异有统计学意义[OR=3.03,95%CI(1.78,5.18),P<0.000 1]。见图 3。

2.3.2 氨基葡萄糖联合NSAID与单用NSAID对照
5篇文献[15-16, 18, 20-21]报告了氨基葡萄糖与NSAID联用对照单用NSAID治疗的疗效,共有OA患者769例。异质性检验提示研究间有统计学异质性(I2=69%,P=0.01),采用随机效应模型分析。以治疗的有效率进行Meta分析,结果提示氨基葡萄糖与NSAID联合治疗组的有效率显著高于NSAID治疗组,差异有统计学意义[OR=4.30,95%CI(1.84,10.06),P=0.000 8]。见图 3。
2.4 安全性分析
按照单用氨基葡萄糖与NSAID对照以及氨基葡萄糖联合NSAID与NSAID对照进行亚组分析。
2.4.1 氨基葡萄糖与NSAID对照
共有10篇文献[5-8, 10-14, 16]报告了氨基葡萄糖与NSAID对照治疗OA的安全性,共有OA患者1 039例,氨基葡萄糖治疗组发生不良事件者有22例,而NSAID对照组有83例。不良反应主要发生在胃肠道,包括胃部不适、胃痛、恶心、呕吐。异质性检验提示各研究无统计学异质性(I2=21%,P=0.25),采用固定效应模型分析。以不良反应事件的发生率进行Meta分析,结果提示氨基葡萄糖治疗组的不良反应发生率低于NSAID治疗组,差异有统计学意义[OR=0.23,95%CI(0.14,0.37),P<0.000 01]。见图 4。

2.4.2 氨基葡萄糖联合NSAID与单用NSAID对照
6篇文章[15-17, 19-21]报告了氨基葡萄糖联合NSAID对照单用NSAID治疗OA的安全性,共有OA患者627例。异质性检验提示研究间无统计学异质性(I2=23%,P=0.26),采用固定效应模型分析。以不良反应事件的发生率进行Meta分析,结果提示氨基葡萄糖联合NSAID治疗组的不良反应发生率与单用NSAID治疗组差异无统计学意义[OR=0.84,95%CI(0.50,1.41),P=0.50]。见图 4。
2.5 发表偏倚
采用RevMan 5.1 软件绘制漏斗图(图 5),结果显示,各项研究在漏斗图的两侧分布较均匀,提示发表偏倚可能性较小。

3 讨论
氨基葡萄糖作为关节软骨中的重要成分,具有刺激软骨细胞合成多聚氨基葡萄糖、调节骨代谢、抗炎等作用[22]。关于其在OA治疗中的疗效的研究结论不一,Meta分析结果提示其在OA治疗中的疗效并不确切[23]。这些研究结论使氨基葡萄糖在临床应用中的推广受到质疑。
但目前的Meta分析纳入的都是英文文献,研究对象主要为高加索人群。而近年来,有不少的研究指出,种族因素在药物的疗效中有着重要的地位[24]。因此,目前的关于氨基葡萄糖在OA治疗中的疗效的结论尚不能直接用于亚洲人群。目前关于氨基葡萄糖治疗亚洲人群的随机、双盲、安慰剂对照研究仅有2个。日本学者Kanzaki等[25]在39例OA患者中使用复方氨基葡萄糖(含氨基葡萄糖、硫酸软骨素、槲皮素糖苷)与安慰剂对照进行了16周的临床对照研究,结果显示,相较于安慰剂组,治疗组OA患者的临床症状在治疗结束及之后的随访中均有显著改善。我国学者李春洁等[26]的研究显示,在28例注射玻璃酸钠的颞下颌关节OA患者中,口服氨基葡萄糖较安慰剂能更好改善临床症状。但后者因有玻璃酸钠治疗的影响未被纳入本Meta分析。相对于单用NSAID,氨基葡萄糖治疗OA的有效率高于NSAID,其不良反应的发生率低于NSAID。氨基葡萄糖与NSAID联用相较单用NSAID,联用的有效率高于单用NSAID,联用的不良反应发生率与单用组无明显差别。因此,结果提示,氨基葡萄糖相较于安慰剂及NSAID,均能有效并安全地用于OA的治疗;氨基葡萄糖与NSAID联用的疗效也优于单用NSAID,其不良反应的发生率并不高于单用NSAID。
本研究不足之处:所纳入的文献大部分为中文文献,对随机序列的产生、分配方案隐藏、盲法、数据流程和资料完整性都无比较完整的表述,质量较低,存在较高的偏倚风险等问题,并且关于氨基葡萄糖与安慰剂对照的高质量的临床研究较少。
综上,本研究提示,氨基葡萄糖能有效地用于亚洲人群的OA的治疗。但高质量、大规模、多中心对照的双盲随机试验应该更多地开展以进一步证实氨基葡萄糖在亚洲人群中对OA治疗的确切疗效与安全性。