腹膜透析是肾病患者到尿毒症或肾脏衰竭期所采用的一种有效的治疗方法，但患者常常由于反复的并发症不得不提早终止腹膜透析，甚至危及生命。感染性腹膜炎是腹膜透析治疗中最常见的并发症，目前国内外较多采用腹腔给药的方式治疗腹膜透析患者的感染性腹膜炎，但这种给药途径在对腹膜的刺激、对肝肾的损伤、药物稳定性、药物相互作用方面均存在多种风险。建议临床使用抗生素治疗腹膜透析患者的感染性腹膜炎时，考虑多方面的因素及风险，选择最适合的给药途径。现结合目前国内外的治疗方法及抗生素使用情况，探讨腹膜透析患者感染性腹膜炎治疗中抗生素的给药途径。
引用本文： 王晨, 费小凡, 饶凡, 苏兰, 徐萍蓉. 腹膜透析患者感染性腹膜炎治疗中抗生素给药途径的探讨. 华西医学, 2015, 30(9): 1793-1797. doi: 10.7507/1002-0179.20150513 复制
腹膜透析是肾病患者到尿毒症或肾脏衰竭期所采用的一种有效的治疗方法。利用腹膜作为生物半透膜，依靠浓度梯度，以达到清除体内代谢产物、毒性物质及纠正水、电解质平衡紊乱的目的。但患者常常由于反复的并发症不得不提早终止腹膜透析，甚至危及生命。腹膜透析引起的并发症除由导管位置不良、移位或包裹所致的透析液引流不畅，以及透析液渗漏、疝等腹腔结构的异常引起的机械并发症，还有感染并发症。其中感染并发症又包括感染性腹膜炎和导管相关性感染。
感染性腹膜炎是终末期肾衰竭患者在进行腹膜透析治疗中最常见的并发症，处理不当会导致腹膜炎反复发作，腹膜失超滤，最终患者将不得不终止腹膜透析转至血液透析。因此对腹膜透析患者应如何预防和控制感染性腹膜炎的发生至关重要。本文将通过分析目前国内外治疗方法及抗生素使用情况，探讨在腹膜透析患者感染性腹膜炎的治疗中，抗生素给药途径合理选择的相关问题，为临床使用抗生素治疗腹膜透析患者的感染性腹膜炎时提供帮助，综合考虑各方面的因素，选择最适合的给药途径。
1 腹膜透析患者感染性腹膜炎的病因
腹膜透析患者发生腹膜炎的机制在于肾功能衰竭后细胞免疫抑制及网状内皮系统功能的减退，本已易发生感染，又进行腹膜透析，腹腔内进入大量低pH值（5.5）高渗的透析液，严重抑制了腹膜细胞的杀菌能力及吞噬活性，致使细菌侵入，防御能力低下[1]，导致感染性腹膜炎的发生。
2 感染性腹膜炎的诊断
国际腹膜透析学会（ISPD）指南建议感染性腹膜炎的诊断标准为：①腹膜炎的症状和体征，如腹痛、腹壁反跳痛等腹膜刺激症状；②腹膜透析液混浊，且透出液白细胞总数＞100个/μL，其中中性粒细胞占50%以上，以后者更有意义；③革兰染色找到致病菌或腹膜透析液培养阳性。符合上述3项中的2项，并排除其他原因造成的透出液混浊。当怀疑发生腹膜炎时应及早开始经验性抗生素的使用，以免延误治疗。
3 腹膜透析患者感染性腹膜炎的预防
腹膜透析的患者可因多种因素造成腹腔感染，包括：致病菌的侵入，患者的腹膜自身防御功能、家居透析环境、文化程度、操作规范性、健康状况、营养状况、原发病等。其中最常发生的是由于操作不慎使细菌通过腹膜透析管进入腹腔引起的。因此严格无菌操作是预防腹膜炎的关键。对于患者进行无菌技术的培训是有效减少腹膜透析相关性腹膜炎发生的方法。此外在腹膜透析的同时预防性使用抗生素也是有效降低腹膜炎发生率的方法。ISPD指南建议置管时静脉用一次抗生素可降低后续感染的风险，使用最多的是第1代头孢菌素类抗生素或万古霉素。有研究发现，莫匹卡星能减少频繁复发腹膜炎的患者的导管出口和隧道感染[2]。为降低金黄色葡萄球菌所致导管出口和隧道感染的风险，英国肾脏病协会（RA）[3]、ISPD[4]和澳大利亚指南 [5]均推荐在出口处局部使用庆大霉素或莫匹卡星乳膏，预防绿脓杆菌造成的出口感染。另外，腹膜透析管的类型也会影响腹膜透析相关性腹膜炎的发生率。有研究亦通过对随机对照试验进行系统性回顾分析发现，标准的Tenckhoff腹膜透析硅胶管双联系统在预防腹膜透析管相关性感染上是有效的[6]。
4 腹膜透析患者感染性腹膜炎的治疗
4.1 抗生素的选择
经验性抗生素的使用一般采取“倒阶梯”的治疗方式，即开始使用覆盖可能存在的所有致病菌的抗菌药物，而后根据药物敏感性试验（药敏试验）结果予以针对性用药。针对G+菌可选用第1代头孢菌素类抗生素或万古霉素，G−菌可选用第3代头孢菌素类抗生素或氨基糖苷类抗生素。在部分腹膜透析中心，大多数G+菌对头孢唑啉较敏感[7]，但当发现为金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林菌株导致的腹膜炎时应选用万古霉素。但万古霉素的广泛应用易致耐万古霉素肠球菌产生。有研究发现，耐万古霉素肠球菌的发生率有上升趋势，须常规监测临床抗生素的应用及药敏试验情况，以警惕超广谱耐药菌株的产生[8-9]。ISPD指南推荐使用氨基糖苷类抗生素、头孢他啶、头孢吡肟用于治疗G−菌，只有药敏试验结果支持喹诺酮类抗生素时，才可将它用于治疗[4]。对于头孢菌素过敏的患者，不用氨基糖苷类抗生素时可用氨曲南替代。一旦知道了细菌培养和药敏试验的结果，应对使用的抗生素进行适当调整。
4.2 抗生素的给药途径及时间
对于腹膜透析引起的导管出口和隧道感染一般采用口服抗生素的方法进行治疗，治疗时间至少需要2周，必要时应适当延长疗程。单一给药是最普遍的口服抗生素治疗腹膜透析感染性腹膜炎患者的方式。如口服环丙沙星0.75～2.00 g/d，疗程8～16 d，96例腹膜炎患者中，61例G+菌、17例G−菌、18例培养结果阴性，总治愈率达80.2%（77例）；19例治疗失败患者中，12例G+菌（8例表皮葡萄球菌、1例金黄色葡萄球菌、1例类白喉杆菌、2例其他G+菌）、3例G−菌（2例假单孢菌、1例其他G−菌）、4例培养结果阴性；随访结果显示复发率为12.5%（12例）；口服氧氟沙星的治疗方案一般是首日负荷量400 mg，维持量300 mg/d，总疗程10 d，治愈率75.3%，对G+菌所致腹膜炎治愈率可达80%；而口服培氟沙星（400 mg，每12小时1次，疗程14～21 d）疗效并不满意（治愈率约55.5%）[10]。
但对于许多较为严重的感染性腹膜炎口服抗生素无效，可采用静脉给药和腹腔给药的方式进行治疗。目前临床大多采用的是腹腔给药，主要是因为：①腹腔给药腹腔内的局部浓度较高；②不需静脉穿刺，通过培训患者可自行操作；③腹膜炎的患者腹膜吸收抗生素的能力较正常人群强。2010版ISPD指南也推荐采用腹腔给药。腹腔给药有2种方式：连续给药（每袋透析液中加药）或间歇给药（每天仅在1袋透析液中加药）。其中间歇给药必须保证抗生素有足够的吸收时间，至少留腹6 h。腹膜透析感染性腹膜炎患者的腹膜吸收抗生素的能力较正常时大大增强，腹腔给药可使血药浓度在短时间内迅速达到有效抗菌浓度，且生物利用度高。有研究发现，腹膜透析感染性腹膜炎患者万古霉素经腹腔给药后生物利用度可达73%[11]。亦有研究采用头孢唑啉（0.25 g/袋）+庆大霉素[0.6 mg/（kg·d）]经验性治疗感染性腹膜炎，发现头孢唑啉给药后3.3 min达到有效抗菌血药浓度，平均最高血药浓度是美国国家临床实验室标准委员会（NCCLS）推荐值（8 mg/mL）的11.5倍，整个疗程的腹膜透析液平均药物浓度均达到NCCLS推荐浓度（8 mg/mL），表明通过腹腔给予头孢唑啉可迅速达到有效抗菌浓度[12]。
为保证腹膜透析液中能迅速达到较高的药物浓度，缓解感染性腹膜炎症状并控制感染的发展，一些腹膜透析中心选择口服联合腹腔给药的治疗方案。有研究在治疗腹膜透析患者的感染性腹膜炎时，采用先腹腔给药（环丙沙星200 mg负荷剂量，50 mg/L维持剂量），5 d后改口服给药[15～18 mg/（kg·d）或500 mg 2～3 次/d]10 d，治愈率达81.5%，复发率约7.0%，G+致病菌治愈率达到93.4%（184/197）[13-14]。有研究建议腹膜透析感染性腹膜炎患者的治疗应按病情选择不同的治疗方案，症状较轻不需住院的患者，可选用首日给予万古霉素15～30 mg/kg+庆大霉素0.5～1.5 mg/kg腹腔给药，后改口服环丙沙星500 mg，2次/d；症状较重需住院的患者，则选用头孢他啶125 mg/L+环丙沙星25 mg/L腹腔连续给药；50例腹膜透析感染性腹膜炎患者的临床结果疗效满意（抗菌活性覆盖其中心100.0% G+菌，87.5% G−菌）[15]。此外，还有学者认为口服抗生素的同时联合其他抗生素（较常见的是万古霉素、氨基糖苷类抗生素）腹腔给药可以提高抗菌活性，如万古霉素30 mg/kg腹腔间断给药+口服环丙沙星750 mg，2次/d，治愈率达94.4%[16]；阿米卡星100 mg/d腹腔给药+口服磺胺类磺胺甲噁唑（TMP）/甲氧苄氨嘧啶（SMZ）（160 mg TMP×2次/d+800 mg SMZ×2次/d），治愈率达79.0%[17]。
总而言之，感染性腹膜炎抗生素的给药途径应按照感染程度合理选择，治疗时间主要取决于治疗的效果。一般而言，开始使用抗生素后72 h内，症状应有所改善，如果使用合适的抗生素4～5 d后腹膜透析液仍混浊，应考虑终止腹膜透析。ISPD建议对较简单的感染，如凝固酶阴性葡萄球菌感染及细菌培养阴性的腹膜炎，腹膜透析液澄清后7 d再停用抗生素，总疗程不低于2周；而复杂的腹膜炎，如G−菌、金黄色葡萄球菌、假单胞菌、肠球菌等则至少需要 3周。
5 腹腔用抗生素治疗感染性腹膜炎的风险
抗生素口服给药大多用于出口和隧道感染以及早期轻微感染性腹膜炎治疗。抗生素全身给药和腹腔给药是治疗腹膜炎的主要方式。在治疗初期经验性抗生素的使用，应尽可能覆盖可能存在的所有致病菌，而后再根据药敏试验结果予以针对性用药。伴随着腹膜炎治疗过程中大量抗生素的应用，耐药菌株的出现是令人担忧的又一问题。国外报道引起腹膜透析相关性腹膜炎最常见的为金黄色葡萄球菌和大肠杆菌[18-20]。伴随着大量抗生素的使用，已出现许多耐药菌株，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐万古霉素表皮葡萄球菌、耐万古霉素凝固酶阴性葡萄球菌等。在许多研究中也提示大量耐头孢菌素的菌株的出现[21-22]。而且有报道部分菌种的耐药基因可转入其他菌种[23]。并且有研究提示单一使用抗生素对金黄色葡萄球菌治疗反应相对迟钝，如环丙沙星、万古霉素[14, 24]，对混合细菌感染的腹膜炎应尽早联合其他抗生素。此外，对于感染性腹膜炎的肾病患者来说，许多抗生素对肝肾功能的影响也是需要十分注意的。根据不同患者残存的肾功能选择适当的抗生素也尤为重要。
目前国内外较多使用腹腔给予抗生素用于治疗感染性腹膜炎。腹腔用药与静脉用药相比，可在局部达到较高的药物浓度，确保药物浓度高于致病菌的最小抑菌浓度（MIC）。腹腔给予抗生素，药物在腹膜透析液与血液的转运受药物分子质量、有效腹膜表面积、蛋白结合率、浓度梯度等因素影响。腹膜炎患者的腹膜吸收能力较正常人强，且经过培训，患者可在家中自行操作。但腹腔用抗生素对于腹膜炎的患者会产生一定风险，主要包括以下几个方面。
5.1 对腹膜的刺激
腹膜表面的间皮细胞是一类特殊细胞，可表现类上皮型的特征也可表现类纤维型的特征，在快速生长过程中多呈类纤维型变[25]。腹腔内使用抗生素时，可引起腹膜间皮细胞纤维蛋白溶解（纤溶）酶原激活物抑制物-1 mRNA 表达和活性纤溶酶原激活物抑制物分泌的增加，同时也可促使腹膜间皮细胞表达转化生长因子-β mRNA增加[26]。其中转化生长因子-β已被公认为是导致细胞外基质集聚的重要生长因子，并且和组织硬化密切相关[27]。腹腔内使用抗生素可能导致间皮细胞损伤缺损、淋巴细胞浸润或刺激间皮细胞呈纤维型表现。此外抗生素对腹膜间皮细胞的损伤可使其对纤维蛋白渗出与溶解吸收的节功能降低[28]，导致纤维蛋白沉积，腹膜机化。因此，抗生素在腹腔内的应用在一定条件下可刺激腹膜，损伤间皮细胞，甚至促使腹膜硬化的发生，导致慢性肾功能衰竭患者生活质量进一步下降。
5.2 对肝肾的损伤
很多抗生素本身具有肝肾毒性。由于腹腔使用抗生素与静脉使用相比，可在腹腔内达到较高的药物浓度，确保药物浓度高于致病菌的MIC；并且腹腔内使用抗生素治疗腹膜炎时至少要保证含药物的腹膜透析液在腹腔内停留6 h以上，而腹腔内长时间保持较高的药物浓度会导致对患者的肝肾功能进一步损伤。Shemin等[29]曾报道静脉或腹腔内使用氨基糖苷类抗生素治疗腹膜炎3 d以上，患者残存肾功能比无腹膜炎者或有腹膜炎但未使用氨基糖苷类抗生素者下降快，尿量也明显减少。由于腹腔内使用抗生素较静脉使用时局部浓度更高，腹腔内用药较静脉用药对肝肾功能的损伤有可能更大。
5.3 药物稳定性
头孢菌素类抗生素含有不饱和β-内酰胺环，且母核头孢烯4位上有羧酸根离子，在与钙离子、镁离子等离子药物配伍时，往往生成头孢烯-4羧酸钙或镁盐沉淀。腹膜透析液pH值为5.5，调节人体水、电解质、酸碱平衡，其主要成分为葡萄糖、氯化钠、氯化镁、氯化钙、乳酸钠等。且为了减小患者的不适，腹膜透析液在使用之前，应预先加热到37℃，抗生素加入到腹膜透析液后在人体内停留6 h以上。这些都可能会影响所用抗生素的稳定性及药物含量。
5.4 药物相互作用
当单一药品不能有效治疗腹膜炎时，经常会把2～3种抗生素加入到同一袋腹膜透析液中，因此药物间的配伍稳定性也是一个问题。如头孢替安和氟康唑配伍使用时会导致含量下降，在治疗期间不能维持有效治疗浓度[30]。药物配伍使用可能出现的问题除含量下降外，还有药物间的配伍反应，有些药品间不能同时使用。如甲磺酸培氟沙星与头孢哌酮舒巴坦钠有协同作用，不可同时使用[31]；磷霉素钠同氟罗沙星、加替沙星配伍会产生沉淀，不可配伍使用[32-33]。
通过腹腔给药的腹膜透析患者，除了药物与药物之间可能发生相互作用，药物与腹膜透析液间也可能发生相互作用。并且这种相互作用可受到温度、pH值、光线等多种因素影响，导致药物的含量下降或药物与腹膜透析液发生配伍反应，产生沉淀、加速分解等。
除此之外，抗生素可诱发伪膜性肠炎，其中第2、3代头孢菌素类抗生素、林可霉素、克林霉素、阿莫西林等最为常见[34]，联合用药几率更高[35]。可见将腹腔给药作为治疗腹膜炎的常规疗法具有一定风险。
6 结语
由以上研究可以看出目前国内外运用较多的将抗生素加入到腹膜透析液中在腹腔内留腹6 h以上用于治疗感染性腹膜炎的方法存在很多弊端。建议在置管时结合各腹膜透析中心情况预防性给予一次抗生素，并严格执行无菌操作，加强对医护人员及患者的培训。对于导管出口和隧道感染发生率较高的中心可使用庆大霉素或莫匹卡星乳膏进行预防。当腹膜透析患者发生感染性腹膜炎时应立即取样进行药敏试验，并经验性给予抗生素，尽可能地覆盖所有致病菌，可根据各中心不同情况进行选择。当药敏试验结果出来后对所用抗生素进行合理调整。对于病情较轻、发现较早的感染性腹膜炎患者，可直接采用静脉给予抗生素。对于较严重的感染性腹膜炎患者初期可采用腹腔及静脉联合用药的方式，当病情得到控制，血药浓度达到稳态，静脉给药可维持药物浓度高于致病菌的MIC时，仅采用静脉给药维持有效血药浓度，当口服给药可以保证疗效时也可采用口服给药。总之，在治疗感染性腹膜炎时应综合考虑各方面因素选择恰当的给药途径，确保合理用药。
腹膜透析是肾病患者到尿毒症或肾脏衰竭期所采用的一种有效的治疗方法。利用腹膜作为生物半透膜，依靠浓度梯度，以达到清除体内代谢产物、毒性物质及纠正水、电解质平衡紊乱的目的。但患者常常由于反复的并发症不得不提早终止腹膜透析，甚至危及生命。腹膜透析引起的并发症除由导管位置不良、移位或包裹所致的透析液引流不畅，以及透析液渗漏、疝等腹腔结构的异常引起的机械并发症，还有感染并发症。其中感染并发症又包括感染性腹膜炎和导管相关性感染。
感染性腹膜炎是终末期肾衰竭患者在进行腹膜透析治疗中最常见的并发症，处理不当会导致腹膜炎反复发作，腹膜失超滤，最终患者将不得不终止腹膜透析转至血液透析。因此对腹膜透析患者应如何预防和控制感染性腹膜炎的发生至关重要。本文将通过分析目前国内外治疗方法及抗生素使用情况，探讨在腹膜透析患者感染性腹膜炎的治疗中，抗生素给药途径合理选择的相关问题，为临床使用抗生素治疗腹膜透析患者的感染性腹膜炎时提供帮助，综合考虑各方面的因素，选择最适合的给药途径。
1 腹膜透析患者感染性腹膜炎的病因
腹膜透析患者发生腹膜炎的机制在于肾功能衰竭后细胞免疫抑制及网状内皮系统功能的减退，本已易发生感染，又进行腹膜透析，腹腔内进入大量低pH值（5.5）高渗的透析液，严重抑制了腹膜细胞的杀菌能力及吞噬活性，致使细菌侵入，防御能力低下[1]，导致感染性腹膜炎的发生。
2 感染性腹膜炎的诊断
国际腹膜透析学会（ISPD）指南建议感染性腹膜炎的诊断标准为：①腹膜炎的症状和体征，如腹痛、腹壁反跳痛等腹膜刺激症状；②腹膜透析液混浊，且透出液白细胞总数＞100个/μL，其中中性粒细胞占50%以上，以后者更有意义；③革兰染色找到致病菌或腹膜透析液培养阳性。符合上述3项中的2项，并排除其他原因造成的透出液混浊。当怀疑发生腹膜炎时应及早开始经验性抗生素的使用，以免延误治疗。
3 腹膜透析患者感染性腹膜炎的预防
腹膜透析的患者可因多种因素造成腹腔感染，包括：致病菌的侵入，患者的腹膜自身防御功能、家居透析环境、文化程度、操作规范性、健康状况、营养状况、原发病等。其中最常发生的是由于操作不慎使细菌通过腹膜透析管进入腹腔引起的。因此严格无菌操作是预防腹膜炎的关键。对于患者进行无菌技术的培训是有效减少腹膜透析相关性腹膜炎发生的方法。此外在腹膜透析的同时预防性使用抗生素也是有效降低腹膜炎发生率的方法。ISPD指南建议置管时静脉用一次抗生素可降低后续感染的风险，使用最多的是第1代头孢菌素类抗生素或万古霉素。有研究发现，莫匹卡星能减少频繁复发腹膜炎的患者的导管出口和隧道感染[2]。为降低金黄色葡萄球菌所致导管出口和隧道感染的风险，英国肾脏病协会（RA）[3]、ISPD[4]和澳大利亚指南 [5]均推荐在出口处局部使用庆大霉素或莫匹卡星乳膏，预防绿脓杆菌造成的出口感染。另外，腹膜透析管的类型也会影响腹膜透析相关性腹膜炎的发生率。有研究亦通过对随机对照试验进行系统性回顾分析发现，标准的Tenckhoff腹膜透析硅胶管双联系统在预防腹膜透析管相关性感染上是有效的[6]。
4 腹膜透析患者感染性腹膜炎的治疗
4.1 抗生素的选择
经验性抗生素的使用一般采取“倒阶梯”的治疗方式，即开始使用覆盖可能存在的所有致病菌的抗菌药物，而后根据药物敏感性试验（药敏试验）结果予以针对性用药。针对G+菌可选用第1代头孢菌素类抗生素或万古霉素，G−菌可选用第3代头孢菌素类抗生素或氨基糖苷类抗生素。在部分腹膜透析中心，大多数G+菌对头孢唑啉较敏感[7]，但当发现为金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林菌株导致的腹膜炎时应选用万古霉素。但万古霉素的广泛应用易致耐万古霉素肠球菌产生。有研究发现，耐万古霉素肠球菌的发生率有上升趋势，须常规监测临床抗生素的应用及药敏试验情况，以警惕超广谱耐药菌株的产生[8-9]。ISPD指南推荐使用氨基糖苷类抗生素、头孢他啶、头孢吡肟用于治疗G−菌，只有药敏试验结果支持喹诺酮类抗生素时，才可将它用于治疗[4]。对于头孢菌素过敏的患者，不用氨基糖苷类抗生素时可用氨曲南替代。一旦知道了细菌培养和药敏试验的结果，应对使用的抗生素进行适当调整。
4.2 抗生素的给药途径及时间
对于腹膜透析引起的导管出口和隧道感染一般采用口服抗生素的方法进行治疗，治疗时间至少需要2周，必要时应适当延长疗程。单一给药是最普遍的口服抗生素治疗腹膜透析感染性腹膜炎患者的方式。如口服环丙沙星0.75～2.00 g/d，疗程8～16 d，96例腹膜炎患者中，61例G+菌、17例G−菌、18例培养结果阴性，总治愈率达80.2%（77例）；19例治疗失败患者中，12例G+菌（8例表皮葡萄球菌、1例金黄色葡萄球菌、1例类白喉杆菌、2例其他G+菌）、3例G−菌（2例假单孢菌、1例其他G−菌）、4例培养结果阴性；随访结果显示复发率为12.5%（12例）；口服氧氟沙星的治疗方案一般是首日负荷量400 mg，维持量300 mg/d，总疗程10 d，治愈率75.3%，对G+菌所致腹膜炎治愈率可达80%；而口服培氟沙星（400 mg，每12小时1次，疗程14～21 d）疗效并不满意（治愈率约55.5%）[10]。
但对于许多较为严重的感染性腹膜炎口服抗生素无效，可采用静脉给药和腹腔给药的方式进行治疗。目前临床大多采用的是腹腔给药，主要是因为：①腹腔给药腹腔内的局部浓度较高；②不需静脉穿刺，通过培训患者可自行操作；③腹膜炎的患者腹膜吸收抗生素的能力较正常人群强。2010版ISPD指南也推荐采用腹腔给药。腹腔给药有2种方式：连续给药（每袋透析液中加药）或间歇给药（每天仅在1袋透析液中加药）。其中间歇给药必须保证抗生素有足够的吸收时间，至少留腹6 h。腹膜透析感染性腹膜炎患者的腹膜吸收抗生素的能力较正常时大大增强，腹腔给药可使血药浓度在短时间内迅速达到有效抗菌浓度，且生物利用度高。有研究发现，腹膜透析感染性腹膜炎患者万古霉素经腹腔给药后生物利用度可达73%[11]。亦有研究采用头孢唑啉（0.25 g/袋）+庆大霉素[0.6 mg/（kg·d）]经验性治疗感染性腹膜炎，发现头孢唑啉给药后3.3 min达到有效抗菌血药浓度，平均最高血药浓度是美国国家临床实验室标准委员会（NCCLS）推荐值（8 mg/mL）的11.5倍，整个疗程的腹膜透析液平均药物浓度均达到NCCLS推荐浓度（8 mg/mL），表明通过腹腔给予头孢唑啉可迅速达到有效抗菌浓度[12]。
为保证腹膜透析液中能迅速达到较高的药物浓度，缓解感染性腹膜炎症状并控制感染的发展，一些腹膜透析中心选择口服联合腹腔给药的治疗方案。有研究在治疗腹膜透析患者的感染性腹膜炎时，采用先腹腔给药（环丙沙星200 mg负荷剂量，50 mg/L维持剂量），5 d后改口服给药[15～18 mg/（kg·d）或500 mg 2～3 次/d]10 d，治愈率达81.5%，复发率约7.0%，G+致病菌治愈率达到93.4%（184/197）[13-14]。有研究建议腹膜透析感染性腹膜炎患者的治疗应按病情选择不同的治疗方案，症状较轻不需住院的患者，可选用首日给予万古霉素15～30 mg/kg+庆大霉素0.5～1.5 mg/kg腹腔给药，后改口服环丙沙星500 mg，2次/d；症状较重需住院的患者，则选用头孢他啶125 mg/L+环丙沙星25 mg/L腹腔连续给药；50例腹膜透析感染性腹膜炎患者的临床结果疗效满意（抗菌活性覆盖其中心100.0% G+菌，87.5% G−菌）[15]。此外，还有学者认为口服抗生素的同时联合其他抗生素（较常见的是万古霉素、氨基糖苷类抗生素）腹腔给药可以提高抗菌活性，如万古霉素30 mg/kg腹腔间断给药+口服环丙沙星750 mg，2次/d，治愈率达94.4%[16]；阿米卡星100 mg/d腹腔给药+口服磺胺类磺胺甲噁唑（TMP）/甲氧苄氨嘧啶（SMZ）（160 mg TMP×2次/d+800 mg SMZ×2次/d），治愈率达79.0%[17]。
总而言之，感染性腹膜炎抗生素的给药途径应按照感染程度合理选择，治疗时间主要取决于治疗的效果。一般而言，开始使用抗生素后72 h内，症状应有所改善，如果使用合适的抗生素4～5 d后腹膜透析液仍混浊，应考虑终止腹膜透析。ISPD建议对较简单的感染，如凝固酶阴性葡萄球菌感染及细菌培养阴性的腹膜炎，腹膜透析液澄清后7 d再停用抗生素，总疗程不低于2周；而复杂的腹膜炎，如G−菌、金黄色葡萄球菌、假单胞菌、肠球菌等则至少需要 3周。
5 腹腔用抗生素治疗感染性腹膜炎的风险
抗生素口服给药大多用于出口和隧道感染以及早期轻微感染性腹膜炎治疗。抗生素全身给药和腹腔给药是治疗腹膜炎的主要方式。在治疗初期经验性抗生素的使用，应尽可能覆盖可能存在的所有致病菌，而后再根据药敏试验结果予以针对性用药。伴随着腹膜炎治疗过程中大量抗生素的应用，耐药菌株的出现是令人担忧的又一问题。国外报道引起腹膜透析相关性腹膜炎最常见的为金黄色葡萄球菌和大肠杆菌[18-20]。伴随着大量抗生素的使用，已出现许多耐药菌株，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、耐万古霉素表皮葡萄球菌、耐万古霉素凝固酶阴性葡萄球菌等。在许多研究中也提示大量耐头孢菌素的菌株的出现[21-22]。而且有报道部分菌种的耐药基因可转入其他菌种[23]。并且有研究提示单一使用抗生素对金黄色葡萄球菌治疗反应相对迟钝，如环丙沙星、万古霉素[14, 24]，对混合细菌感染的腹膜炎应尽早联合其他抗生素。此外，对于感染性腹膜炎的肾病患者来说，许多抗生素对肝肾功能的影响也是需要十分注意的。根据不同患者残存的肾功能选择适当的抗生素也尤为重要。
目前国内外较多使用腹腔给予抗生素用于治疗感染性腹膜炎。腹腔用药与静脉用药相比，可在局部达到较高的药物浓度，确保药物浓度高于致病菌的最小抑菌浓度（MIC）。腹腔给予抗生素，药物在腹膜透析液与血液的转运受药物分子质量、有效腹膜表面积、蛋白结合率、浓度梯度等因素影响。腹膜炎患者的腹膜吸收能力较正常人强，且经过培训，患者可在家中自行操作。但腹腔用抗生素对于腹膜炎的患者会产生一定风险，主要包括以下几个方面。
5.1 对腹膜的刺激
腹膜表面的间皮细胞是一类特殊细胞，可表现类上皮型的特征也可表现类纤维型的特征，在快速生长过程中多呈类纤维型变[25]。腹腔内使用抗生素时，可引起腹膜间皮细胞纤维蛋白溶解（纤溶）酶原激活物抑制物-1 mRNA 表达和活性纤溶酶原激活物抑制物分泌的增加，同时也可促使腹膜间皮细胞表达转化生长因子-β mRNA增加[26]。其中转化生长因子-β已被公认为是导致细胞外基质集聚的重要生长因子，并且和组织硬化密切相关[27]。腹腔内使用抗生素可能导致间皮细胞损伤缺损、淋巴细胞浸润或刺激间皮细胞呈纤维型表现。此外抗生素对腹膜间皮细胞的损伤可使其对纤维蛋白渗出与溶解吸收的节功能降低[28]，导致纤维蛋白沉积，腹膜机化。因此，抗生素在腹腔内的应用在一定条件下可刺激腹膜，损伤间皮细胞，甚至促使腹膜硬化的发生，导致慢性肾功能衰竭患者生活质量进一步下降。
5.2 对肝肾的损伤
很多抗生素本身具有肝肾毒性。由于腹腔使用抗生素与静脉使用相比，可在腹腔内达到较高的药物浓度，确保药物浓度高于致病菌的MIC；并且腹腔内使用抗生素治疗腹膜炎时至少要保证含药物的腹膜透析液在腹腔内停留6 h以上，而腹腔内长时间保持较高的药物浓度会导致对患者的肝肾功能进一步损伤。Shemin等[29]曾报道静脉或腹腔内使用氨基糖苷类抗生素治疗腹膜炎3 d以上，患者残存肾功能比无腹膜炎者或有腹膜炎但未使用氨基糖苷类抗生素者下降快，尿量也明显减少。由于腹腔内使用抗生素较静脉使用时局部浓度更高，腹腔内用药较静脉用药对肝肾功能的损伤有可能更大。
5.3 药物稳定性
头孢菌素类抗生素含有不饱和β-内酰胺环，且母核头孢烯4位上有羧酸根离子，在与钙离子、镁离子等离子药物配伍时，往往生成头孢烯-4羧酸钙或镁盐沉淀。腹膜透析液pH值为5.5，调节人体水、电解质、酸碱平衡，其主要成分为葡萄糖、氯化钠、氯化镁、氯化钙、乳酸钠等。且为了减小患者的不适，腹膜透析液在使用之前，应预先加热到37℃，抗生素加入到腹膜透析液后在人体内停留6 h以上。这些都可能会影响所用抗生素的稳定性及药物含量。
5.4 药物相互作用
当单一药品不能有效治疗腹膜炎时，经常会把2～3种抗生素加入到同一袋腹膜透析液中，因此药物间的配伍稳定性也是一个问题。如头孢替安和氟康唑配伍使用时会导致含量下降，在治疗期间不能维持有效治疗浓度[30]。药物配伍使用可能出现的问题除含量下降外，还有药物间的配伍反应，有些药品间不能同时使用。如甲磺酸培氟沙星与头孢哌酮舒巴坦钠有协同作用，不可同时使用[31]；磷霉素钠同氟罗沙星、加替沙星配伍会产生沉淀，不可配伍使用[32-33]。
通过腹腔给药的腹膜透析患者，除了药物与药物之间可能发生相互作用，药物与腹膜透析液间也可能发生相互作用。并且这种相互作用可受到温度、pH值、光线等多种因素影响，导致药物的含量下降或药物与腹膜透析液发生配伍反应，产生沉淀、加速分解等。
除此之外，抗生素可诱发伪膜性肠炎，其中第2、3代头孢菌素类抗生素、林可霉素、克林霉素、阿莫西林等最为常见[34]，联合用药几率更高[35]。可见将腹腔给药作为治疗腹膜炎的常规疗法具有一定风险。
6 结语
由以上研究可以看出目前国内外运用较多的将抗生素加入到腹膜透析液中在腹腔内留腹6 h以上用于治疗感染性腹膜炎的方法存在很多弊端。建议在置管时结合各腹膜透析中心情况预防性给予一次抗生素，并严格执行无菌操作，加强对医护人员及患者的培训。对于导管出口和隧道感染发生率较高的中心可使用庆大霉素或莫匹卡星乳膏进行预防。当腹膜透析患者发生感染性腹膜炎时应立即取样进行药敏试验，并经验性给予抗生素，尽可能地覆盖所有致病菌，可根据各中心不同情况进行选择。当药敏试验结果出来后对所用抗生素进行合理调整。对于病情较轻、发现较早的感染性腹膜炎患者，可直接采用静脉给予抗生素。对于较严重的感染性腹膜炎患者初期可采用腹腔及静脉联合用药的方式，当病情得到控制，血药浓度达到稳态，静脉给药可维持药物浓度高于致病菌的MIC时，仅采用静脉给药维持有效血药浓度，当口服给药可以保证疗效时也可采用口服给药。总之，在治疗感染性腹膜炎时应综合考虑各方面因素选择恰当的给药途径，确保合理用药。