引用本文： 石玲, 梅耀国, 王志, 左洪波, 龚敏勇. 卡培他滨联合伊立替康对比氟尿嘧啶联合伊立替康治疗晚期结直肠癌疗效与安全性的Meta分析. 华西医学, 2015, 30(10): 1891-1900. doi: 10.7507/1002-0179.20150542 复制
随着有效化学疗法（化疗）方案的开发，过去10年，晚期转移性结直肠癌的中位生存时间得到延长，但其仍是一个主要的公共健康问题，晚期转移性结直肠癌在西方国家成年患者中病死率为8%[1]。我国结直肠癌发病年龄较欧美等国家提前12～18年，发病较隐匿，发现时常已至晚期，失去手术机会，且术后50%患者会出现转移或复发。化疗是结直肠癌综合治疗的重要手段之一，晚期转移性结直肠癌尤以化疗为主[2]。目前最常用的治疗方案为氟尿嘧啶及亚叶酸钙联合奥沙利铂或伊立替康。很长一段时间氟尿嘧啶及亚叶酸钙联合伊立替康（FOLFIRI）为主要的治疗方法。一项Ⅲ期临床试验表明单用卡培他滨一线治疗晚期结直肠癌在疗效及耐药性方面与氟尿嘧啶有同等功效[3]，尽管也发现卡培他滨存在与剂量相关的不可耐受的毒性反应[4]。卡培他滨联合伊立替康（CAPIRI）方案的研究虽尚处于初级阶段，但该方案治疗晚期结直肠癌安全有效[5]，主要不良反应有腹泻等胃肠道反应、中性粒细胞减少、手足综合征。BICC-C研究[6]直接比较CAPIRI与FOLFIRI，结果显示CAPIRI组中位无疾病进展生存期（mPFS）明显缩短，毒副反应发生率更高，因此认为CAPIRI方案比较劣质。然而，也有研究报道了不一样的结果，如有研究发现两种方案在mPFS及毒副反应方面无明显差异，认为实质上两者具有同等性[7]；近期的Ⅲ期试验表明CAPIRI方案治疗晚期转移性结直肠癌有效[8]；Rosati等[2]认为CAPIRI有极好的疗效，且卡培他滨价格相对便宜，其用药途径为口服，避免了静脉注射引起的不便，并可减少感染及血栓的发生风险。目前在比较CAPIRI与FOLFIRI疗效及毒性反应方面存在很大争议，尚无大规模的前瞻性研究。我们检索了目前国内外已发表或尚待发表的以上两种方案治疗晚期结直肠癌的RCT进行Meta分析以进一步研究两者的有效性及不良反应。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 文献类型
纳入平行组RCT，无论是否采用盲法。排除非RCT及两组基线不平行的RCT。
1.1.2 研究对象
诊断为不宜手术的晚期结直肠癌患者。纳入标准：① 经病理组织证实为结直肠癌，影像学提示全身多处转移；② 年龄≥18岁；③ 东部肿瘤协助组织评分[9] 0～2分；④ 以前未接受过化疗或6个月内未接受过其他抗肿瘤治疗；⑤ 根据实体瘤疗效评价标准[10]，至少有1个可测量病灶。排除标准：① 伴有其他恶性肿瘤；② 脑转移；③ 合并其他未能控制或严重内科的疾病，如高血压控制不稳定、脑卒中等；④ 有出血倾向或凝血功能障碍；⑤ 需要积极使用非甾体抗炎药或环氧化酶抑制剂；⑥ 需要长期服用阿司匹林，剂量＞325 mg/d。
1.1.3 干预措施
试验组：使用CAPIRI方案化疗；对照组：采用FOLFIRI方案化疗，对照组使用亚叶酸钙为化疗增效剂，不影响结局。两组其他治疗方案相同。
1.1.4 结局指标
按世界卫生组织制定的实体肿瘤化疗疗效评价标准进行疗效评价[11]，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定和进展，总有效率（ORR）=（完全缓解+部分缓解）/总例数，疾病控制率（DCR） =（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）/总例数；评价中位生存期（mOS）和mPFS。安全性评价为Ⅲ/Ⅳ级不良毒性反应包括白细胞减少、贫血、发热性嗜中性粒细胞减少、疲劳、恶心、呕吐、嗜中性粒细胞减少症、手足综合征、腹泻。
1.2 检索策略
运用计算机检索Cochran图书馆、PubMed、Embase、万方、中国期刊网据库（CNKI），中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库。检索时间均从2000年1月－2015年10月，同时结合Cochrane系统评价高敏感检索策略采用，尽可能全面的检索。中文检索关键词为“卡培他滨”、“伊立替康”、“氟尿嘧啶”、“转移性结直肠癌”；英文检索关键词为“capecitabine”、“irinotecan”、“fluorouracil”、“colorectal”、“rectal”。此外本研究对美国临床肿瘤学会会议摘要及相关引文进行手工检索，检索范围均从2000年1月－2015年10月期间相关内容。
以Embase数据库为例，检索策略为：
#1 ‘colorectal’: ab,ti OR ‘rectal’: ab,ti OR ‘colorectal carcinom’/exp OR‘rectal carcinom’/exp OR ‘colon’: ab,ti OR ‘oncology’: ab,ti OR ‘colorectal cancer’/exp OR ‘colorectal tumor’/exp
#2 ‘irinotecan’: ab,ti
#3 ‘5-fluorouracil’: ab,ti OR ‘5-Ful’: ab,ti OR ‘fluorouracil’/exp
#4 ‘capecitabine’: ab,ti OR ‘xeloda’/exp
#5 ‘random’: ab,ti OR ‘randomly’: ab,ti OR ‘randomized’: ab,ti OR ‘randomized controlled trial’/exp
#6 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5
1.3 文献筛选与数据提取
由2名研究人员按照纳入与排除标准独立进行文献筛选和数据提取，并对纳入信息进行交叉核对，若遇分歧求助第三方讨论解决。数据提取的内容主要包括：受试人群基线特征、干预措施及试验实施情况、文献方法学质量信息、结局指标和测量结果。
1.4 纳入研究的方法学质量评价
按照Cochrane系统评价员手册5.0.1[12]版的风险偏倚评估标准对纳入研究的方法学质量进行评估，包括：① 随机序列的产生；② 分配隐藏；③ 盲法；④ 结局数据的完整性；⑤ 有无选择性报告；⑥ 有无其他偏倚。将研究质量从高到低分为A、B、C三级，A级为低度偏倚的可能性，B级为中度偏倚的可能性，C级为高度偏倚的可能性。对偏倚较高的文献予以剔除，保证系统评价文章质量。
1.5 统计学方法
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。对于完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率、ORR、DCR以及Ⅲ/Ⅳ级不良反应采用相对危险度（RR）及95%置信区间（95%CI）作为效应尺度，对mOS、mPFS采用风险比（HR）及95%CI作为效应尺度。研究间统计学同质性较好（P≥0.10，I2≤50%）时采用固定效应模型进行Meta分析，而有统计学异质性（P＜0.10，I2＞50%）时则行敏感性分析，寻找异质性的来源。若无法找到异质性来源则使用随机效应模型进行合并分析。而对于不能进行合并的数据对其仅进行描述分析。本文纳入的所有RCT均为二分类变量，故运用Mantel-Haenszel方法对各统计量进行合并分析，检验水准α=0.05。用Egger检验来评估潜在发表偏倚。
2 结果
2.1 纳入研究特征
按照关键词、主题、年份等检索策略，从PubMed、Embase、CNKI、万方等数据库中，共查找到362篇文献，经过阅读文题、摘要、内容，最终纳入8个RCT[4, 6-7, 13-17]，共计1 634例患者，其中CAPIRI组816例，FOLFIRI组818例，均为英文文献。具体筛选流程见图 1。所有研究基线都基本相似，其中Uygun等[4]研究中CAPIRI组年龄较FOLFIRI偏大，Ducreux等[14]研究中FOLFIRI组性别中女性占多数，CAPIRI男女差别不大。主要用药为卡培他滨、伊立替康、氟尿嘧啶；亚叶酸钙为化疗增敏剂。纳入研究基本特征见表 1。
图1
文献筛选流程图
表1
纳入研究基本特征
2.2 纳入文献方法学质量评价
该研究纳入的8篇文献[4, 6-7, 13-17]的质量评估均为B级。所有研究都提及采用了随机方法，未详细说明。根据纳入与剔除标准，将基线相似的患者纳入研究，然后随机分配至CAPIRI或FOLFIR组，其中由4个RCT研究[4, 6, 13, 17]采用盲法，即实验者与患者本人均不清楚患者的化疗方案，1个研究[14]进行了分层区组随机化。3个RCT[5, 13-14]为多中心临床试验，1个研究[13]中有8例患者因非疾病进展原因死亡，而止试验，试验未完成，样本量较小，故出现数据不完整。所有RCT试验均进行了意向性分析。质量评价结果见表 2。
表2
纳入研究的质量评估
2.3 疗效评价
2.3.1 CR
共有6个RCT[4, 7, 13-16]报道了完全缓解率，包含1 067例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.49，I2=0%），采用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案完全缓解率差异无统计学意义[RR=1.17，95%CI（0.70，1.96），P=0.56]。见图 2。
图2
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌完全缓解率比较的Meta分析森林图
2.3.2 ORR
共有6个RCT[4, 7, 13-16]报道了完全缓解率及部分有效率，包含1 067例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.85，I2=0%），采用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案ORR差异无统计学意义[RR=0.90，95%CI（0.79，1.03），P=0.12]。见图 3。
图3
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌ORR比较的Meta分析森林图
2.3.3 DCR
共有6个RCT[4, 7, 13-16]报道了完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率，包含1 067例患者。研究间无统计学异质性（P=0.62，I2=0%），采用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案DCR差异无统计学意义[RR=0.93，95%CI（0.87，1.00），P=0.06]。见图 4。
图4
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌DCR比较的Meta分析森林图
2.3.4 mPFS
7篇文献[4, 6-7, 13-16]对此进行了报道，对该7篇文献中的mPFS进行分析，各研究间有统计学异质性（P=0.002，I2=71%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两种方案mPFS差异无统计学意义[HR=1.00，95%CI（0.72，1.37），P=0.99]，见图 5。行敏感性分析，逐一剔除7篇文献，结果显示剔除Skof等[7]研究与Pectasides等[16]研究后异质性消除（P=0.57，I2=0%），故考虑该两项研究为导致异质性的原因，剔除该两项研究后再使用固定效应模型进行分析，结果提示两种方案mPFS差异无统计学意义[HR=1.00，95%CI（0.96，1.04），P=0.94]，结果未逆转。见图 6。
图5
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌mPFS比较Meta分析森林图
图6
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌mPFS比较的敏感性分析森林图
2.3.5 mOS
7篇文献[4, 6-7, 13-16]对此进行了报道，各研究间有统计学异质性（P=0.04，I2=55%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两种方案在mOS差异无统计学意义[HR=0.94，95%CI（0.63，1.40），P=0.77]，见图 7。行敏感性分析，逐一剔除7篇文献进行分析，发现剔除Köhne等[13]的研究后，异质性消除（P=0.34，I2=12%），故考虑Köhne等[13]研究为导致异质性的原因，剔除该研究后采用固定效应模型分析，两种方案mOS差异仍无统计学意义[HR=1.00，95%CI（0.96，1.04），P=0.89]。见图 8。
图7
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌mOS比较的Meta分析森林图
图8
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌mOS比较的敏感性分析森林图
2.4 安全性评价
2.4.1 腹泻
共有7个研究[4, 6-7, 13-17]报道了Ⅲ/Ⅳ级腹泻发生情况。各研究无统计学异质性（P=0.38，I2=7%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，CAPIRI组Ⅲ/Ⅳ级腹泻发生率高于FOLRIRI组，差异有统计学意义[RR=2.84，95%CI（2.22，3.63），P＜0.000 01]。见图 9。
图9
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌Ⅲ/Ⅳ级腹泻发生率比较的Meta分析森林图
2.4.2 手足综合征
共有5个研究[6-7, 13-16]报道了Ⅲ/Ⅳ级手足综合征发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.3，I2=18%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，CAPIRI组Ⅲ/Ⅳ级腹泻发生率高于FOLRIRI组，差异有统计学意义[RR=4.55，95%CI（2.15，9.61），P＜0.000 1]。见图 10。
图10
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌Ⅲ/Ⅳ级手足综合征发生率比较的Meta分析森林图
2.4.3 嗜中性粒细胞减少症
共有6个研究[4, 6-7, 14, 16-17]报道了Ⅲ/Ⅳ级嗜中性粒细胞减少症发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.3，I2=18%），使用固定效应模型进行合并。结果显示两种方案Ⅲ/Ⅳ级嗜中性粒细胞减少症发生率差异无统计学意义[RR=0.77，95%CI（0.64，0.93），P=0.005]。
2.4.4 呕吐
共有4个研究[6, 13-14, 16]报道了Ⅲ/Ⅳ级呕吐发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.36，I2=6%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，CAPIRI组Ⅲ/Ⅳ级呕吐发生率高于FOLRIRI组，差异有统计学意义[RR=1.91，95%CI（1.13，3.22），P=0.02]。见图 11。
图11
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌Ⅲ/Ⅳ级呕吐发生率比较的Meta分析森林图
2.4.5 恶心
共有6个研究[4, 5-7, 13-14, 16]报道了Ⅲ/Ⅳ级恶心发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.29，I2=19%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案Ⅲ/Ⅳ级恶心发生率差异无统计学意义[RR=1.47，95%CI（0.88，2.44），P=0.14]。
2.4.6 疲劳
共有5个研究[6-7, 14, 16-17]报道了Ⅲ/Ⅳ级疲劳发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.3，I2=18%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案Ⅲ/Ⅳ级疲劳发生率差异无统计学意义[RR=1.19，95%CI（0.73，1.94），P=0.47]。
2.4.7 发热性中性粒细胞减少
共有5个研究[4, 6, 13-14, 16]报道了Ⅲ/Ⅳ级发热性中性粒细胞减少发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.74，I2=0%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案Ⅲ/Ⅳ级发热性中性粒细胞减少发生率差异无统计学意义[RR=1.59，95%CI（0.89，2.87），P=0.12]。
2.4.8 贫血
共有4个研究[4, 6, 13-14]报道了Ⅲ/Ⅳ级贫血发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.41，I2=0%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案Ⅲ/Ⅳ级贫血发生率差异无统计学意义[RR=1.74，95%CI（0.59，5.18），P=0.32]。
2.4.9 白细胞减少
共有4个研究[13-14, 16-17]报道了Ⅲ/Ⅳ级白细胞减少的发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.47，I2=0%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案Ⅲ/Ⅳ级白细胞减少发生率差异无统计学意义[RR=1.23，95%CI（0.86，1.77），P=0.25]。
2.5 发表偏倚
主要结局指标中，总有效率ORR包含了6个研究[4, 7, 13-16]，采用ORR的研究数据做发表偏倚分析，Egger检验显示无明显发表偏倚（P=0.31）。
3 讨论
目前各项研究对CAPIRI治疗晚期结直肠癌的mPFS、ORR结果报道不一，其中一些研究表明CAPIRI方案的与FOLFIRI方案之治疗晚期结直肠癌在mPFS、mOS、ORR上相似，差异无统计学意义[4-7, 14-16, 18-19]。另有研究表明CAPIRI方案治疗晚期结直肠癌的有效性，毒性反应是可接受的[5, 20-25]。故本研究收集目前所发表的各项RCT研究进行Meta分析，进一步探讨CAPIRI的有效性及不良反应。本研究纳入文献中有6篇报道[3, 6-7, 14-16]CAPIRI与FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌的mOS及mPFS差异无统计学意义（P＞0.05），1个研究[13]报道FOLFIRI的mOS长于CAPIRI，但该研究初期部分患者因非疾病进展因素而死亡，试验终止，因无法确定的安全性问题及样本规模较小，尚不能得出有力的结论。有7篇研究[4, 6-7, 13-16]报道了两组疗效，其中6篇研究[4, 6-7, 14-16]均报道两组化疗方案疗效相似，CAPIRI作为新辅助化疗治疗晚期结直肠癌是有效的。本研究综合以上RCT进行Meta分析，结果显示两种化疗方案治疗晚期结直肠癌的完全缓解率、ORR、DCR差异均无统计学意义（P＞0.05），两者疗效相似；生存期方面，对CAPIRI与FOLFIRI方案的mPFS及mOS进行Meta分析，结果发现mPFS、mOS研究均存在异质性，行敏感性分析，两者结局均未逆转，差异无统计学意义。即CAPIRI与FOLFIRI方案治疗晚期转移性结直肠癌在mPFS、mOS方面相似，CAPIRI方案治疗晚期转移性结直肠癌不劣于FOLFIRI方案。
本研究对Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率进行分析，发现CAPIRI方案在腹泻、手足综合征、呕吐的发生率较FOLFIRI方案高（P＜0.05），恶心、疲劳、发热性中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、嗜中性粒细胞减少症，两组方案差异无统计学意义（P＞0.05）。目前认为CAPIRI毒副反应较FOLFIRI明显，国际上一些临床试验也得出相似结果[3-5, 21, 23]，少数研究发现发现相反结果[18]。根据纳入8项RCT试验两组化疗方案各毒性出现比率显示尽管两组毒性反应有差别，但不非常明显。有研究发现CAPIRI的毒性反应是可接受并能处理的[4-5, 22]。部分研究认为其毒性反应与化疗药的剂量和化疗周期有关，可通过减少化疗剂量及周期来控制其毒性反应[6-7, 15]，当然尚需大型的临床RCT来探索疗效与毒性反应相适宜的最佳剂量和化疗周期。
总的来说，两组方案化疗疗效相似，CAPIRI的毒副反应虽更明显，但仍在可接受并能处理的范围。目前相关研究认为CAPIRI治疗晚期转移性结直肠癌是有效的。适当控制剂量相关毒副反应，对FOLFIRI 治疗失败的患者使用CAPIRI化疗，大部分患者用药后临床症状减轻或消失，生活质量提高，显示该方案在晚期转移性结直肠癌治疗方面的作用[7]。且卡培他滨作为口服化疗药取代静脉输注氟尿嘧啶，其用药途径简便，可避免静脉导管的置入，消除静脉插管引起的并发症。故认为，CAPIRI治疗晚期转移性结直肠癌可作为FOLFIRI治疗失败的另一可行的方案选择。
本研究存在一定的局限性：① 8个研究中只有4个研究使用盲法，故纳入研究可能存在实施偏倚；3个为多中心试验，5个未述及分配是否隐藏，可能存在选择性偏倚。未检索其他语种的相关文献，可能存在分布偏倚。② 各研究在给药剂量、疗程上不完全一致；个别研究中途终止，样本量较小，这些都使本研究在论证强度受影响。③ 部分文献资料未提供生存资料HR及95%CI，虽然经对数秩检验的χ2值或P值估算，但生存曲线图上数据截取存在差异，导致结果存在一定误差。因此结果有待更大型、更高质量的RCT试验进一步验证。
综上所述，CAPIRI方案治疗晚期转移性结直肠癌是有效的，其完全缓解率、ORR、DCR、mOS、mPFS方面不劣于FOLFIRI方案；毒性反应方面，腹泻、手足综合征、呕吐较FOLFIRI方案明显，但在未来或许可通过对化疗剂量及周期的调整以减少毒副反应，可为晚期转移性结直肠癌的治疗提供另一种治疗方案。
随着有效化学疗法（化疗）方案的开发，过去10年，晚期转移性结直肠癌的中位生存时间得到延长，但其仍是一个主要的公共健康问题，晚期转移性结直肠癌在西方国家成年患者中病死率为8%[1]。我国结直肠癌发病年龄较欧美等国家提前12～18年，发病较隐匿，发现时常已至晚期，失去手术机会，且术后50%患者会出现转移或复发。化疗是结直肠癌综合治疗的重要手段之一，晚期转移性结直肠癌尤以化疗为主[2]。目前最常用的治疗方案为氟尿嘧啶及亚叶酸钙联合奥沙利铂或伊立替康。很长一段时间氟尿嘧啶及亚叶酸钙联合伊立替康（FOLFIRI）为主要的治疗方法。一项Ⅲ期临床试验表明单用卡培他滨一线治疗晚期结直肠癌在疗效及耐药性方面与氟尿嘧啶有同等功效[3]，尽管也发现卡培他滨存在与剂量相关的不可耐受的毒性反应[4]。卡培他滨联合伊立替康（CAPIRI）方案的研究虽尚处于初级阶段，但该方案治疗晚期结直肠癌安全有效[5]，主要不良反应有腹泻等胃肠道反应、中性粒细胞减少、手足综合征。BICC-C研究[6]直接比较CAPIRI与FOLFIRI，结果显示CAPIRI组中位无疾病进展生存期（mPFS）明显缩短，毒副反应发生率更高，因此认为CAPIRI方案比较劣质。然而，也有研究报道了不一样的结果，如有研究发现两种方案在mPFS及毒副反应方面无明显差异，认为实质上两者具有同等性[7]；近期的Ⅲ期试验表明CAPIRI方案治疗晚期转移性结直肠癌有效[8]；Rosati等[2]认为CAPIRI有极好的疗效，且卡培他滨价格相对便宜，其用药途径为口服，避免了静脉注射引起的不便，并可减少感染及血栓的发生风险。目前在比较CAPIRI与FOLFIRI疗效及毒性反应方面存在很大争议，尚无大规模的前瞻性研究。我们检索了目前国内外已发表或尚待发表的以上两种方案治疗晚期结直肠癌的RCT进行Meta分析以进一步研究两者的有效性及不良反应。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 文献类型
纳入平行组RCT，无论是否采用盲法。排除非RCT及两组基线不平行的RCT。
1.1.2 研究对象
诊断为不宜手术的晚期结直肠癌患者。纳入标准：① 经病理组织证实为结直肠癌，影像学提示全身多处转移；② 年龄≥18岁；③ 东部肿瘤协助组织评分[9] 0～2分；④ 以前未接受过化疗或6个月内未接受过其他抗肿瘤治疗；⑤ 根据实体瘤疗效评价标准[10]，至少有1个可测量病灶。排除标准：① 伴有其他恶性肿瘤；② 脑转移；③ 合并其他未能控制或严重内科的疾病，如高血压控制不稳定、脑卒中等；④ 有出血倾向或凝血功能障碍；⑤ 需要积极使用非甾体抗炎药或环氧化酶抑制剂；⑥ 需要长期服用阿司匹林，剂量＞325 mg/d。
1.1.3 干预措施
试验组：使用CAPIRI方案化疗；对照组：采用FOLFIRI方案化疗，对照组使用亚叶酸钙为化疗增效剂，不影响结局。两组其他治疗方案相同。
1.1.4 结局指标
按世界卫生组织制定的实体肿瘤化疗疗效评价标准进行疗效评价[11]，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定和进展，总有效率（ORR）=（完全缓解+部分缓解）/总例数，疾病控制率（DCR） =（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）/总例数；评价中位生存期（mOS）和mPFS。安全性评价为Ⅲ/Ⅳ级不良毒性反应包括白细胞减少、贫血、发热性嗜中性粒细胞减少、疲劳、恶心、呕吐、嗜中性粒细胞减少症、手足综合征、腹泻。
1.2 检索策略
运用计算机检索Cochran图书馆、PubMed、Embase、万方、中国期刊网据库（CNKI），中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库。检索时间均从2000年1月－2015年10月，同时结合Cochrane系统评价高敏感检索策略采用，尽可能全面的检索。中文检索关键词为“卡培他滨”、“伊立替康”、“氟尿嘧啶”、“转移性结直肠癌”；英文检索关键词为“capecitabine”、“irinotecan”、“fluorouracil”、“colorectal”、“rectal”。此外本研究对美国临床肿瘤学会会议摘要及相关引文进行手工检索，检索范围均从2000年1月－2015年10月期间相关内容。
以Embase数据库为例，检索策略为：
#1 ‘colorectal’: ab,ti OR ‘rectal’: ab,ti OR ‘colorectal carcinom’/exp OR‘rectal carcinom’/exp OR ‘colon’: ab,ti OR ‘oncology’: ab,ti OR ‘colorectal cancer’/exp OR ‘colorectal tumor’/exp
#2 ‘irinotecan’: ab,ti
#3 ‘5-fluorouracil’: ab,ti OR ‘5-Ful’: ab,ti OR ‘fluorouracil’/exp
#4 ‘capecitabine’: ab,ti OR ‘xeloda’/exp
#5 ‘random’: ab,ti OR ‘randomly’: ab,ti OR ‘randomized’: ab,ti OR ‘randomized controlled trial’/exp
#6 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5
1.3 文献筛选与数据提取
由2名研究人员按照纳入与排除标准独立进行文献筛选和数据提取，并对纳入信息进行交叉核对，若遇分歧求助第三方讨论解决。数据提取的内容主要包括：受试人群基线特征、干预措施及试验实施情况、文献方法学质量信息、结局指标和测量结果。
1.4 纳入研究的方法学质量评价
按照Cochrane系统评价员手册5.0.1[12]版的风险偏倚评估标准对纳入研究的方法学质量进行评估，包括：① 随机序列的产生；② 分配隐藏；③ 盲法；④ 结局数据的完整性；⑤ 有无选择性报告；⑥ 有无其他偏倚。将研究质量从高到低分为A、B、C三级，A级为低度偏倚的可能性，B级为中度偏倚的可能性，C级为高度偏倚的可能性。对偏倚较高的文献予以剔除，保证系统评价文章质量。
1.5 统计学方法
采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。对于完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率、ORR、DCR以及Ⅲ/Ⅳ级不良反应采用相对危险度（RR）及95%置信区间（95%CI）作为效应尺度，对mOS、mPFS采用风险比（HR）及95%CI作为效应尺度。研究间统计学同质性较好（P≥0.10，I2≤50%）时采用固定效应模型进行Meta分析，而有统计学异质性（P＜0.10，I2＞50%）时则行敏感性分析，寻找异质性的来源。若无法找到异质性来源则使用随机效应模型进行合并分析。而对于不能进行合并的数据对其仅进行描述分析。本文纳入的所有RCT均为二分类变量，故运用Mantel-Haenszel方法对各统计量进行合并分析，检验水准α=0.05。用Egger检验来评估潜在发表偏倚。
2 结果
2.1 纳入研究特征
按照关键词、主题、年份等检索策略，从PubMed、Embase、CNKI、万方等数据库中，共查找到362篇文献，经过阅读文题、摘要、内容，最终纳入8个RCT[4, 6-7, 13-17]，共计1 634例患者，其中CAPIRI组816例，FOLFIRI组818例，均为英文文献。具体筛选流程见图 1。所有研究基线都基本相似，其中Uygun等[4]研究中CAPIRI组年龄较FOLFIRI偏大，Ducreux等[14]研究中FOLFIRI组性别中女性占多数，CAPIRI男女差别不大。主要用药为卡培他滨、伊立替康、氟尿嘧啶；亚叶酸钙为化疗增敏剂。纳入研究基本特征见表 1。
图1
文献筛选流程图
表1
纳入研究基本特征
2.2 纳入文献方法学质量评价
该研究纳入的8篇文献[4, 6-7, 13-17]的质量评估均为B级。所有研究都提及采用了随机方法，未详细说明。根据纳入与剔除标准，将基线相似的患者纳入研究，然后随机分配至CAPIRI或FOLFIR组，其中由4个RCT研究[4, 6, 13, 17]采用盲法，即实验者与患者本人均不清楚患者的化疗方案，1个研究[14]进行了分层区组随机化。3个RCT[5, 13-14]为多中心临床试验，1个研究[13]中有8例患者因非疾病进展原因死亡，而止试验，试验未完成，样本量较小，故出现数据不完整。所有RCT试验均进行了意向性分析。质量评价结果见表 2。
表2
纳入研究的质量评估
2.3 疗效评价
2.3.1 CR
共有6个RCT[4, 7, 13-16]报道了完全缓解率，包含1 067例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.49，I2=0%），采用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案完全缓解率差异无统计学意义[RR=1.17，95%CI（0.70，1.96），P=0.56]。见图 2。
图2
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌完全缓解率比较的Meta分析森林图
2.3.2 ORR
共有6个RCT[4, 7, 13-16]报道了完全缓解率及部分有效率，包含1 067例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.85，I2=0%），采用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案ORR差异无统计学意义[RR=0.90，95%CI（0.79，1.03），P=0.12]。见图 3。
图3
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌ORR比较的Meta分析森林图
2.3.3 DCR
共有6个RCT[4, 7, 13-16]报道了完全缓解率、部分缓解率、疾病稳定率，包含1 067例患者。研究间无统计学异质性（P=0.62，I2=0%），采用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案DCR差异无统计学意义[RR=0.93，95%CI（0.87，1.00），P=0.06]。见图 4。
图4
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌DCR比较的Meta分析森林图
2.3.4 mPFS
7篇文献[4, 6-7, 13-16]对此进行了报道，对该7篇文献中的mPFS进行分析，各研究间有统计学异质性（P=0.002，I2=71%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两种方案mPFS差异无统计学意义[HR=1.00，95%CI（0.72，1.37），P=0.99]，见图 5。行敏感性分析，逐一剔除7篇文献，结果显示剔除Skof等[7]研究与Pectasides等[16]研究后异质性消除（P=0.57，I2=0%），故考虑该两项研究为导致异质性的原因，剔除该两项研究后再使用固定效应模型进行分析，结果提示两种方案mPFS差异无统计学意义[HR=1.00，95%CI（0.96，1.04），P=0.94]，结果未逆转。见图 6。
图5
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌mPFS比较Meta分析森林图
图6
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌mPFS比较的敏感性分析森林图
2.3.5 mOS
7篇文献[4, 6-7, 13-16]对此进行了报道，各研究间有统计学异质性（P=0.04，I2=55%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示两种方案在mOS差异无统计学意义[HR=0.94，95%CI（0.63，1.40），P=0.77]，见图 7。行敏感性分析，逐一剔除7篇文献进行分析，发现剔除Köhne等[13]的研究后，异质性消除（P=0.34，I2=12%），故考虑Köhne等[13]研究为导致异质性的原因，剔除该研究后采用固定效应模型分析，两种方案mOS差异仍无统计学意义[HR=1.00，95%CI（0.96，1.04），P=0.89]。见图 8。
图7
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌mOS比较的Meta分析森林图
图8
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌mOS比较的敏感性分析森林图
2.4 安全性评价
2.4.1 腹泻
共有7个研究[4, 6-7, 13-17]报道了Ⅲ/Ⅳ级腹泻发生情况。各研究无统计学异质性（P=0.38，I2=7%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，CAPIRI组Ⅲ/Ⅳ级腹泻发生率高于FOLRIRI组，差异有统计学意义[RR=2.84，95%CI（2.22，3.63），P＜0.000 01]。见图 9。
图9
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌Ⅲ/Ⅳ级腹泻发生率比较的Meta分析森林图
2.4.2 手足综合征
共有5个研究[6-7, 13-16]报道了Ⅲ/Ⅳ级手足综合征发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.3，I2=18%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，CAPIRI组Ⅲ/Ⅳ级腹泻发生率高于FOLRIRI组，差异有统计学意义[RR=4.55，95%CI（2.15，9.61），P＜0.000 1]。见图 10。
图10
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌Ⅲ/Ⅳ级手足综合征发生率比较的Meta分析森林图
2.4.3 嗜中性粒细胞减少症
共有6个研究[4, 6-7, 14, 16-17]报道了Ⅲ/Ⅳ级嗜中性粒细胞减少症发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.3，I2=18%），使用固定效应模型进行合并。结果显示两种方案Ⅲ/Ⅳ级嗜中性粒细胞减少症发生率差异无统计学意义[RR=0.77，95%CI（0.64，0.93），P=0.005]。
2.4.4 呕吐
共有4个研究[6, 13-14, 16]报道了Ⅲ/Ⅳ级呕吐发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.36，I2=6%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，CAPIRI组Ⅲ/Ⅳ级呕吐发生率高于FOLRIRI组，差异有统计学意义[RR=1.91，95%CI（1.13，3.22），P=0.02]。见图 11。
图11
CAPIRI与FOLFIRI治疗晚期结直肠癌Ⅲ/Ⅳ级呕吐发生率比较的Meta分析森林图
2.4.5 恶心
共有6个研究[4, 5-7, 13-14, 16]报道了Ⅲ/Ⅳ级恶心发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.29，I2=19%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案Ⅲ/Ⅳ级恶心发生率差异无统计学意义[RR=1.47，95%CI（0.88，2.44），P=0.14]。
2.4.6 疲劳
共有5个研究[6-7, 14, 16-17]报道了Ⅲ/Ⅳ级疲劳发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.3，I2=18%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案Ⅲ/Ⅳ级疲劳发生率差异无统计学意义[RR=1.19，95%CI（0.73，1.94），P=0.47]。
2.4.7 发热性中性粒细胞减少
共有5个研究[4, 6, 13-14, 16]报道了Ⅲ/Ⅳ级发热性中性粒细胞减少发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.74，I2=0%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案Ⅲ/Ⅳ级发热性中性粒细胞减少发生率差异无统计学意义[RR=1.59，95%CI（0.89，2.87），P=0.12]。
2.4.8 贫血
共有4个研究[4, 6, 13-14]报道了Ⅲ/Ⅳ级贫血发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.41，I2=0%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案Ⅲ/Ⅳ级贫血发生率差异无统计学意义[RR=1.74，95%CI（0.59，5.18），P=0.32]。
2.4.9 白细胞减少
共有4个研究[13-14, 16-17]报道了Ⅲ/Ⅳ级白细胞减少的发生情况。各研究间无统计学异质性（P=0.47，I2=0%），使用固定效应模型进行合并。结果显示，两种方案Ⅲ/Ⅳ级白细胞减少发生率差异无统计学意义[RR=1.23，95%CI（0.86，1.77），P=0.25]。
2.5 发表偏倚
主要结局指标中，总有效率ORR包含了6个研究[4, 7, 13-16]，采用ORR的研究数据做发表偏倚分析，Egger检验显示无明显发表偏倚（P=0.31）。
3 讨论
目前各项研究对CAPIRI治疗晚期结直肠癌的mPFS、ORR结果报道不一，其中一些研究表明CAPIRI方案的与FOLFIRI方案之治疗晚期结直肠癌在mPFS、mOS、ORR上相似，差异无统计学意义[4-7, 14-16, 18-19]。另有研究表明CAPIRI方案治疗晚期结直肠癌的有效性，毒性反应是可接受的[5, 20-25]。故本研究收集目前所发表的各项RCT研究进行Meta分析，进一步探讨CAPIRI的有效性及不良反应。本研究纳入文献中有6篇报道[3, 6-7, 14-16]CAPIRI与FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌的mOS及mPFS差异无统计学意义（P＞0.05），1个研究[13]报道FOLFIRI的mOS长于CAPIRI，但该研究初期部分患者因非疾病进展因素而死亡，试验终止，因无法确定的安全性问题及样本规模较小，尚不能得出有力的结论。有7篇研究[4, 6-7, 13-16]报道了两组疗效，其中6篇研究[4, 6-7, 14-16]均报道两组化疗方案疗效相似，CAPIRI作为新辅助化疗治疗晚期结直肠癌是有效的。本研究综合以上RCT进行Meta分析，结果显示两种化疗方案治疗晚期结直肠癌的完全缓解率、ORR、DCR差异均无统计学意义（P＞0.05），两者疗效相似；生存期方面，对CAPIRI与FOLFIRI方案的mPFS及mOS进行Meta分析，结果发现mPFS、mOS研究均存在异质性，行敏感性分析，两者结局均未逆转，差异无统计学意义。即CAPIRI与FOLFIRI方案治疗晚期转移性结直肠癌在mPFS、mOS方面相似，CAPIRI方案治疗晚期转移性结直肠癌不劣于FOLFIRI方案。
本研究对Ⅲ/Ⅳ级不良反应发生率进行分析，发现CAPIRI方案在腹泻、手足综合征、呕吐的发生率较FOLFIRI方案高（P＜0.05），恶心、疲劳、发热性中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、嗜中性粒细胞减少症，两组方案差异无统计学意义（P＞0.05）。目前认为CAPIRI毒副反应较FOLFIRI明显，国际上一些临床试验也得出相似结果[3-5, 21, 23]，少数研究发现发现相反结果[18]。根据纳入8项RCT试验两组化疗方案各毒性出现比率显示尽管两组毒性反应有差别，但不非常明显。有研究发现CAPIRI的毒性反应是可接受并能处理的[4-5, 22]。部分研究认为其毒性反应与化疗药的剂量和化疗周期有关，可通过减少化疗剂量及周期来控制其毒性反应[6-7, 15]，当然尚需大型的临床RCT来探索疗效与毒性反应相适宜的最佳剂量和化疗周期。
总的来说，两组方案化疗疗效相似，CAPIRI的毒副反应虽更明显，但仍在可接受并能处理的范围。目前相关研究认为CAPIRI治疗晚期转移性结直肠癌是有效的。适当控制剂量相关毒副反应，对FOLFIRI 治疗失败的患者使用CAPIRI化疗，大部分患者用药后临床症状减轻或消失，生活质量提高，显示该方案在晚期转移性结直肠癌治疗方面的作用[7]。且卡培他滨作为口服化疗药取代静脉输注氟尿嘧啶，其用药途径简便，可避免静脉导管的置入，消除静脉插管引起的并发症。故认为，CAPIRI治疗晚期转移性结直肠癌可作为FOLFIRI治疗失败的另一可行的方案选择。
本研究存在一定的局限性：① 8个研究中只有4个研究使用盲法，故纳入研究可能存在实施偏倚；3个为多中心试验，5个未述及分配是否隐藏，可能存在选择性偏倚。未检索其他语种的相关文献，可能存在分布偏倚。② 各研究在给药剂量、疗程上不完全一致；个别研究中途终止，样本量较小，这些都使本研究在论证强度受影响。③ 部分文献资料未提供生存资料HR及95%CI，虽然经对数秩检验的χ2值或P值估算，但生存曲线图上数据截取存在差异，导致结果存在一定误差。因此结果有待更大型、更高质量的RCT试验进一步验证。
综上所述，CAPIRI方案治疗晚期转移性结直肠癌是有效的，其完全缓解率、ORR、DCR、mOS、mPFS方面不劣于FOLFIRI方案；毒性反应方面，腹泻、手足综合征、呕吐较FOLFIRI方案明显，但在未来或许可通过对化疗剂量及周期的调整以减少毒副反应，可为晚期转移性结直肠癌的治疗提供另一种治疗方案。
