病例介绍　患者，女，73 岁。因“头昏 2⁺ d，头痛 5⁺ h”于 2014 年 11 月 6 日入我院神经外科，入院后诊断为：蛛网膜下腔出血，左侧后交通动脉瘤。与家属沟通后行动脉瘤夹闭术，手术顺利，于 11 月 18 日转回当地医院继续治疗。11 月 24 日起，患者因“抽搐”口服给予丙戊酸钠 0.2 g，3 次/d，治疗 11 d（11 月 24 日—12 月 6 日），同时患者因存在肺部感染，使用抗感染药物头孢西丁（11 月 24 日—30 日）、同时还使用了肝素钠（11 月 26 日—12 月 6 日）、小牛血清去蛋白注射液（11 月 22 日—12 月 4 日）等药物。11 月 30 日，患者出现全身大面积皮疹，为红色斑疹，伴瘙痒，给予地塞米松、维生素 C 抗过敏治疗无明显改善；12 月 2 日患者前臀部、双下肢出现水疱，并出现破溃及糜烂；12 月 4 日右上肢出现水疱。12 月 6 日全身水疱未缓解并破溃加重，转入我院急诊科进行治疗。

体格检查：体温 37.0℃，心率 120 次/min，呼吸频率 20 次/min，血压 134/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神识恍惚，体格检查不配合，心律齐，心脏各瓣膜区无杂音，心音正常，双侧肺呼吸音对称，双肺呼吸音清晰，双肺未闻及干湿啰音。全身可见大小不等靶形红斑，部分融合成片。双下肢可见散在分布片状糜烂面。右手可见水疱，疱液清，疱壁松弛。病理征未引出。

辅助检查：血红蛋白 101 g/L，白细胞计数 7.94×10⁹/L，中性分叶核粒细胞百分率 77.0%；谷草转氨酶 48 U/L，白蛋白 35.4 g/L；氧分压 69.2 mm Hg，二氧化碳分压 32.1 mm Hg。

急诊初步诊断：① 重症药疹：大疱型剥脱性皮炎；② 肺部感染；③ 左侧后交通动脉瘤夹闭术、脑血管重建术、脑血肿清除术、终板造瘘术后。立即给予氯雷他定片、维生素 C 注射液、葡萄糖酸钙注射液进行抗过敏治疗，静脉滴注克林霉素磷酸酯注射液进行抗感染治疗，同时给予谷胱甘肽保护肝功能、甲泼尼龙抗炎、人免疫球蛋白提高抗感染疗效等治疗，患者全身皮肤剥脱情况未加重但好转不明显，患者家属签字表示除镇痛外拒绝接受任何治疗，于 12 月 16 日 12 时 30 分，患者出现心搏呼吸停止，经抢救无效宣布死亡。

讨论　丙戊酸钠为脂肪羧酸类广谱抗癫痫药，临床应用广泛，安全性较好。现报道其不良反应有上腹痛、腹泻、震颤、恶心等^[1]，2011 年 10 月，美国食品药品管理局将丙戊酸钠可能导致严重肝中毒、胎儿畸形、胰腺炎 3 项不良反应加入黑框警告^[2]，但其导致全身严重剥脱性皮炎少见报道。

按发病原因，剥脱性皮炎大致可分为以下 2 种：特发性剥脱性皮炎和继发性剥脱性皮炎。前者为自身免疫性疾病；后者是某些疾病的发展阶段，如某些肿瘤伴发的皮肤症状或药物引起的不良反应。药源性剥脱性皮炎多继发于药物引起的皮疹，可于用药后数小时至数月内发病，多数潜伏期较长，可伴有皮肤瘙痒或不规则发热等前驱症状。严重剥脱性皮炎可致死亡，死亡原因有病情加重、继发感染或肝、肾、心衰竭严重等并发症。药源性剥脱性皮炎发病机制复杂，目前认为主要机制有：① 迟发超敏反应；② 抗体抗原反应；③ 类过敏反应^[3]。有研究表明，抗癫痫药所致重症药疹大多发生在患者出现轻型药疹后仍然继续用药，使机体处于持续致敏的状态下，轻型的麻疹样药疹或多形红斑性药疹进一步发展为剥脱性皮炎型药疹、重型多形红斑型药疹或重型麻疹样药疹^[4]。

本例患者出现皮疹的原因并不能用其原有疾病来解释，其皮疹为药疹可能性大。患者出现皮疹时用药较为复杂，不能排除其他药物所致药疹，但综合患者所用药品本身特性及用药、停药时间分析，使用头孢西丁、丙戊酸钠前，患者未出现皮疹；查阅文献，未见头孢西丁致剥脱性皮炎报道，患者 11 月 30 日出现皮疹后即停用头孢西丁，皮疹无好转且进行性加重，而停用丙戊酸钠后皮疹未再新发；而其他 2 种合并用药肝素钠和小牛血清去蛋白注射液，查阅药品说明书及相关文献，未见以上 2 种药物导致剥脱性皮炎报道。是否可能为药物相互反应所致？查阅相关文献，未见相应报道。

丙戊酸钠所致剥脱性皮炎国内外报道较少^[5-7]。陈子怡等^[4]报道抗癫痫药发生药疹的潜伏期通常在患者服药后的 2～30 d，以第 5 天和第 14 天居多。本例患者在出现全身大面积皮疹后，继续使用丙戊酸钠治疗 7 d。推测丙戊酸钠作为半抗原进入人体后，可与某些蛋白质结合成完全抗原，使机体产生相应的抗体。当持续给药时，抗原与体内相应的抗体发生反应，产生皮疹，继续用药而发展为剥脱性皮炎。患者入我院急诊后，给予抗过敏、抗感染及其他对症支持治疗，停用丙戊酸钠后第 3 天，患者皮疹未再加重，停药后第 10 天，患者部分创面有新皮长出，但患者并发症严重，终因病情危重抢救无效死亡。

重症剥脱性皮炎发病前期往往有先兆表现，后进展较快，病情凶险。有文献报道抗感染类药物、中枢神经系统类药物和抗痛风类药物是致剥脱性皮炎的高危药物^[8]，目前可引起重症药物剥脱性皮炎的抗癫痫药主要有拉莫三嗪、托吡酯、卡马西平。抗癫痫药物所致高敏综合征与个体自身免疫系统高敏有关，一旦出现过敏反应，即使立刻停药，药疹及肝、肾等内脏器官的合并损害仍可能继续加重^[9]。本研究提示，临床使用丙戊酸钠及其他抗癫痫药物过程中，一旦出现剥脱性皮炎先兆反应应予以足够重视；尤其是过敏体质患者，应在用药时严格掌握用药适应证，用药前详细询问药物过敏史（包括家族药物过敏史），避免使用同类和具有相似化学结构药物^[5]。临床药师应在患者使用易致剥脱性皮炎药物前，做好患者用药教育，加强对皮疹、发热等不良反应监护，提醒医护人员定期查看、询问患者情况，发现皮疹等不良反应则及时停药，避免严重不良反应发生。

病例介绍　患者，女，73 岁。因“头昏 2⁺ d，头痛 5⁺ h”于 2014 年 11 月 6 日入我院神经外科，入院后诊断为：蛛网膜下腔出血，左侧后交通动脉瘤。与家属沟通后行动脉瘤夹闭术，手术顺利，于 11 月 18 日转回当地医院继续治疗。11 月 24 日起，患者因“抽搐”口服给予丙戊酸钠 0.2 g，3 次/d，治疗 11 d（11 月 24 日—12 月 6 日），同时患者因存在肺部感染，使用抗感染药物头孢西丁（11 月 24 日—30 日）、同时还使用了肝素钠（11 月 26 日—12 月 6 日）、小牛血清去蛋白注射液（11 月 22 日—12 月 4 日）等药物。11 月 30 日，患者出现全身大面积皮疹，为红色斑疹，伴瘙痒，给予地塞米松、维生素 C 抗过敏治疗无明显改善；12 月 2 日患者前臀部、双下肢出现水疱，并出现破溃及糜烂；12 月 4 日右上肢出现水疱。12 月 6 日全身水疱未缓解并破溃加重，转入我院急诊科进行治疗。

体格检查：体温 37.0℃，心率 120 次/min，呼吸频率 20 次/min，血压 134/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神识恍惚，体格检查不配合，心律齐，心脏各瓣膜区无杂音，心音正常，双侧肺呼吸音对称，双肺呼吸音清晰，双肺未闻及干湿啰音。全身可见大小不等靶形红斑，部分融合成片。双下肢可见散在分布片状糜烂面。右手可见水疱，疱液清，疱壁松弛。病理征未引出。

辅助检查：血红蛋白 101 g/L，白细胞计数 7.94×10⁹/L，中性分叶核粒细胞百分率 77.0%；谷草转氨酶 48 U/L，白蛋白 35.4 g/L；氧分压 69.2 mm Hg，二氧化碳分压 32.1 mm Hg。

急诊初步诊断：① 重症药疹：大疱型剥脱性皮炎；② 肺部感染；③ 左侧后交通动脉瘤夹闭术、脑血管重建术、脑血肿清除术、终板造瘘术后。立即给予氯雷他定片、维生素 C 注射液、葡萄糖酸钙注射液进行抗过敏治疗，静脉滴注克林霉素磷酸酯注射液进行抗感染治疗，同时给予谷胱甘肽保护肝功能、甲泼尼龙抗炎、人免疫球蛋白提高抗感染疗效等治疗，患者全身皮肤剥脱情况未加重但好转不明显，患者家属签字表示除镇痛外拒绝接受任何治疗，于 12 月 16 日 12 时 30 分，患者出现心搏呼吸停止，经抢救无效宣布死亡。

讨论　丙戊酸钠为脂肪羧酸类广谱抗癫痫药，临床应用广泛，安全性较好。现报道其不良反应有上腹痛、腹泻、震颤、恶心等^[1]，2011 年 10 月，美国食品药品管理局将丙戊酸钠可能导致严重肝中毒、胎儿畸形、胰腺炎 3 项不良反应加入黑框警告^[2]，但其导致全身严重剥脱性皮炎少见报道。

按发病原因，剥脱性皮炎大致可分为以下 2 种：特发性剥脱性皮炎和继发性剥脱性皮炎。前者为自身免疫性疾病；后者是某些疾病的发展阶段，如某些肿瘤伴发的皮肤症状或药物引起的不良反应。药源性剥脱性皮炎多继发于药物引起的皮疹，可于用药后数小时至数月内发病，多数潜伏期较长，可伴有皮肤瘙痒或不规则发热等前驱症状。严重剥脱性皮炎可致死亡，死亡原因有病情加重、继发感染或肝、肾、心衰竭严重等并发症。药源性剥脱性皮炎发病机制复杂，目前认为主要机制有：① 迟发超敏反应；② 抗体抗原反应；③ 类过敏反应^[3]。有研究表明，抗癫痫药所致重症药疹大多发生在患者出现轻型药疹后仍然继续用药，使机体处于持续致敏的状态下，轻型的麻疹样药疹或多形红斑性药疹进一步发展为剥脱性皮炎型药疹、重型多形红斑型药疹或重型麻疹样药疹^[4]。

本例患者出现皮疹的原因并不能用其原有疾病来解释，其皮疹为药疹可能性大。患者出现皮疹时用药较为复杂，不能排除其他药物所致药疹，但综合患者所用药品本身特性及用药、停药时间分析，使用头孢西丁、丙戊酸钠前，患者未出现皮疹；查阅文献，未见头孢西丁致剥脱性皮炎报道，患者 11 月 30 日出现皮疹后即停用头孢西丁，皮疹无好转且进行性加重，而停用丙戊酸钠后皮疹未再新发；而其他 2 种合并用药肝素钠和小牛血清去蛋白注射液，查阅药品说明书及相关文献，未见以上 2 种药物导致剥脱性皮炎报道。是否可能为药物相互反应所致？查阅相关文献，未见相应报道。

丙戊酸钠所致剥脱性皮炎国内外报道较少^[5-7]。陈子怡等^[4]报道抗癫痫药发生药疹的潜伏期通常在患者服药后的 2～30 d，以第 5 天和第 14 天居多。本例患者在出现全身大面积皮疹后，继续使用丙戊酸钠治疗 7 d。推测丙戊酸钠作为半抗原进入人体后，可与某些蛋白质结合成完全抗原，使机体产生相应的抗体。当持续给药时，抗原与体内相应的抗体发生反应，产生皮疹，继续用药而发展为剥脱性皮炎。患者入我院急诊后，给予抗过敏、抗感染及其他对症支持治疗，停用丙戊酸钠后第 3 天，患者皮疹未再加重，停药后第 10 天，患者部分创面有新皮长出，但患者并发症严重，终因病情危重抢救无效死亡。

重症剥脱性皮炎发病前期往往有先兆表现，后进展较快，病情凶险。有文献报道抗感染类药物、中枢神经系统类药物和抗痛风类药物是致剥脱性皮炎的高危药物^[8]，目前可引起重症药物剥脱性皮炎的抗癫痫药主要有拉莫三嗪、托吡酯、卡马西平。抗癫痫药物所致高敏综合征与个体自身免疫系统高敏有关，一旦出现过敏反应，即使立刻停药，药疹及肝、肾等内脏器官的合并损害仍可能继续加重^[9]。本研究提示，临床使用丙戊酸钠及其他抗癫痫药物过程中，一旦出现剥脱性皮炎先兆反应应予以足够重视；尤其是过敏体质患者，应在用药时严格掌握用药适应证，用药前详细询问药物过敏史（包括家族药物过敏史），避免使用同类和具有相似化学结构药物^[5]。临床药师应在患者使用易致剥脱性皮炎药物前，做好患者用药教育，加强对皮疹、发热等不良反应监护，提醒医护人员定期查看、询问患者情况，发现皮疹等不良反应则及时停药，避免严重不良反应发生。