病例介绍　患者，男，26 岁。因“多食、消瘦 3 个月，发热 10 d”于 2015 年 6 月 16 日入我院急诊科。3 个月前患者无明显诱因出现多食、消瘦，伴多汗，体质量减轻约 10 kg，无心慌、腹泻、下肢水肿等，未予以重视。1 个月前患者因消瘦行健康检查发现甲状腺功能异常（具体不详），血常规未见明显异常，于外院就诊，考虑为甲状腺功能亢进（甲亢），给予甲巯咪唑（商品名：赛治）10 mg，3 次/d 治疗。15 d 前患者复查血常规提示白细胞计数 3.47×10⁹/L，给予地榆升白片 4 片，3 次/d；甲巯咪唑 10 mg，3 次/d。10 d 前患者无明显诱因出现发热，伴畏寒、寒战，体温 38.9℃，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，痰不易咳出，伴牙龈肿胀及口腔溃疡，无头昏、头痛，无咽痛，无心悸、胸闷，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹、肌肉及关节疼痛。于外院就诊，复查血常规示中性粒细胞百分比为 82.3%，其余检查结果不详；抗链球菌溶血素 O 723 U/L，考虑为风湿性关节炎、甲亢、肺部感染，给予哌拉西林舒巴坦（具体剂量及输注时间不详）后，患者仍发热，体温波动在 38～39℃ 之间，无明显规律，遂至另一医院就诊。复查血常规示白细胞计数 0.4×10⁹/L，中性粒细胞绝对值 0.02×10⁹/L；降钙素原 1.91 ng/mL；胸部 CT 检查示双肺纹理增粗，双肺下叶少许炎症。给予哌拉西林他唑巴坦、帕珠沙星抗感染，重组人粒细胞刺激因子升白细胞，停用甲巯咪唑。患者仍发热，遂于 6 d 前转至我院急诊科。于 2015 年 6 月 17 日急诊查血常规示白细胞计数 0.37×10⁹/L，中性粒细胞绝对值 0.03×10⁹/L；凝血功能检查未见明显异常；血生物化学检查：钠 130.3 mmol/L，钾 3.91 mmol/L，氯 98.4 mmol/L，血清 β- 羟基丁酸 0.34 mmol/L，其余未见明显异常；甲状腺功能：促甲状腺刺激激素<0.005 mU/L，游离三碘甲状腺原氨酸 7.51 pmol/L，游离甲状腺素 34.37 pmol/L，抗甲状腺过氧化物酶抗体 227.00 U/mL，促甲状腺激素受体抗体 12.07 U/L；大便常规、小便常规检查见明显异常，大便隐血阳性；降钙素原 2.14 ng/mL，C 反应蛋白 167.00 mg/L，白细胞介素 6 为 62.45 pg/mL；真菌 1，3-B-D 葡聚糖<10.00 pg/mL；痰培养：革兰阴性菌生长。急诊给予亚胺培南西司他丁钠 500 mg，每 8 小时 1 次；重组人粒细胞刺激因子 150 μg，皮下注射，2 次/d。入住我院急诊科 6 d 后，患者仍发热，于 2015 年 6 月 22 日以粒细胞缺乏伴化脓性扁桃体炎、甲亢收入我院感染科。入感染科时体格检查：体温 39℃，脉搏 100 次/min，呼吸 20 次/min，血压 129/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，急性病容；右侧扁桃体Ⅰ度肿大，表面可见脓性分泌物，咽部充血红肿；甲状腺对称，Ⅱ度肿大，无压痛，未闻及血管杂音；皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大；颈静脉正常；胸廓未见异常，心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音；双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，肾脏未触及；双下肢无水肿。血常规检查示白细胞计数 0.76×10⁹/L，中性粒细胞百分比为 0.1%；胸部 CT 检查未见明显异常。诊断：①发热待诊：重度粒细胞缺乏，化脓性扁桃体炎，脓毒血症；②甲状腺功能亢进；③类风湿关节炎？④电解质紊乱：低钠、低氯血症；⑤尿蛋白、尿糖原因待诊：糖尿病？⑥消化道出血？入感染科后患者先后于 2015 年 6 月 24、26、29 日痰培养查见铜绿假单胞菌，其中 6 月 26、29 日的痰培养查见的铜绿假单胞菌为对亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌。在粒细胞缺乏症的治疗上先后给予了重组人粒细胞刺激因子注射液、地榆升白片，在抗感染治疗上先后给予了亚胺培南西司他丁、万古霉素、哌拉西林钠他唑巴坦钠及环丙沙星。2015 年 7 月 16 日复查血常规示白细胞计数 6.37×10⁹/L，中性粒细胞绝对值 4.40×10⁹/L，且感染已控制，遂于当日行碘 131 治疗。治疗后患者无特殊不适，病情好转，于 2015 年 7 月 21 日出院。

讨论　甲巯咪唑为硫脲类抗甲状腺药物，其作用机制为抑制甲状腺过氧化物酶，阻止碘离子氧化、酪氨酸磺化以及碘化酪氨酸的偶联，从而抑制甲状腺激素的生物合成^[1]。2007 年中国甲状腺疾病诊治指南中指出常用抗甲状腺药物主要有甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶，其中甲巯咪唑一般情况常用剂量为 30～45 mg/d，分 3 次口服，也可单次服用^[2]。甲巯咪唑药品说明书推荐成人起始剂量一般为 30 mg/d，可按病情轻重调节为 15～40 mg，每日最大剂量为 60 mg/d，分次口服。本例患者诊断为甲亢后，给予了甲巯咪唑 10 mg，3 次/d，其治疗是符合 2007 年中国甲状腺疾病诊治指南及药品说明书规定的。

甲巯咪唑常见不良反应包括皮肤瘙痒、皮疹、胃肠道反应、关节痛、头痛、脉管炎、血液系统异常（包括白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血等）、肝损害、间质性肺炎、间质性肾炎等^[3]。粒细胞缺乏为甲巯咪唑的严重不良反应，其不良反应是剂量依赖性的^[2]，1 篇日本的文献报道使用 30 mg/d 剂量的甲巯咪唑，其粒细胞缺乏的发生率高于使用 15 mg/d 剂量的甲巯咪唑（0.814%∶0.219%，P<0.01）^[4]。本例患者使用甲巯咪唑 10 mg，3 次/d，每日剂量达 30 mg，该使用剂量可能也是其发生粒细胞缺乏的原因。甲巯咪唑所致的粒细胞缺乏症，其发生率为 0.3% 左右，多数患者发生在最初治疗的 2～3 个月或再次用药的 1～2 个月内^[2]，但也可发生在服药 1 个月内或 3 个月后^[5-7]。本例患者为使用甲巯咪唑后 1 个月左右发生的粒细胞缺乏。甲巯咪唑致粒细胞缺乏的机制包括以下 3 个方面：①甲巯咪唑本身骨髓毒性导致粒细胞缺乏；②免疫因素导致粒细胞缺乏；③过敏因素导致粒细胞缺乏^[7]。

患者在发生粒细胞缺乏时极易合并严重感染，感染是粒细胞缺乏患者死亡的主要原因，即使在有效抗菌药物使用下，其病死率也高达 25%^[8]。甲亢合并急性粒细胞缺乏症患者多以发热、咽痛为首发症状，感染部位多见于上呼吸道，伴急性扁桃体炎及颌下、颈部淋巴结炎，且发病急，进展快^[8]。甲亢合并粒细胞缺乏出现的感染中，最常见的为革兰阴性菌感染，其次为革兰阳性菌感染^[9]。本例患者入住我院后先后 3 次痰培养出现铜绿假单胞菌，第 1 次为对碳青霉烯类敏感的菌株，后 2 次为对耐碳青霉烯类耐药的菌株。入院后先后给予了亚胺培南西司他丁、万古霉素、哌拉西林钠他唑巴坦钠及环丙沙星治疗，患者病情好转，顺利出院。

甲巯咪唑作为抗甲状腺药物在临床上已广泛使用，其所致粒细胞缺乏症在国内外也有较多报道，临床上在使用其进行治疗时，应充分考虑药物所致粒细胞缺乏症的可能，一旦血常规检查出现白细胞减少，或患者出现发热、咽痛等症状，应高度警惕粒细胞缺乏症的发生，并积极采取相应的治疗措施，以避免造成不可挽回的后果。

病例介绍　患者，男，26 岁。因“多食、消瘦 3 个月，发热 10 d”于 2015 年 6 月 16 日入我院急诊科。3 个月前患者无明显诱因出现多食、消瘦，伴多汗，体质量减轻约 10 kg，无心慌、腹泻、下肢水肿等，未予以重视。1 个月前患者因消瘦行健康检查发现甲状腺功能异常（具体不详），血常规未见明显异常，于外院就诊，考虑为甲状腺功能亢进（甲亢），给予甲巯咪唑（商品名：赛治）10 mg，3 次/d 治疗。15 d 前患者复查血常规提示白细胞计数 3.47×10⁹/L，给予地榆升白片 4 片，3 次/d；甲巯咪唑 10 mg，3 次/d。10 d 前患者无明显诱因出现发热，伴畏寒、寒战，体温 38.9℃，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，痰不易咳出，伴牙龈肿胀及口腔溃疡，无头昏、头痛，无咽痛，无心悸、胸闷，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹、肌肉及关节疼痛。于外院就诊，复查血常规示中性粒细胞百分比为 82.3%，其余检查结果不详；抗链球菌溶血素 O 723 U/L，考虑为风湿性关节炎、甲亢、肺部感染，给予哌拉西林舒巴坦（具体剂量及输注时间不详）后，患者仍发热，体温波动在 38～39℃ 之间，无明显规律，遂至另一医院就诊。复查血常规示白细胞计数 0.4×10⁹/L，中性粒细胞绝对值 0.02×10⁹/L；降钙素原 1.91 ng/mL；胸部 CT 检查示双肺纹理增粗，双肺下叶少许炎症。给予哌拉西林他唑巴坦、帕珠沙星抗感染，重组人粒细胞刺激因子升白细胞，停用甲巯咪唑。患者仍发热，遂于 6 d 前转至我院急诊科。于 2015 年 6 月 17 日急诊查血常规示白细胞计数 0.37×10⁹/L，中性粒细胞绝对值 0.03×10⁹/L；凝血功能检查未见明显异常；血生物化学检查：钠 130.3 mmol/L，钾 3.91 mmol/L，氯 98.4 mmol/L，血清 β- 羟基丁酸 0.34 mmol/L，其余未见明显异常；甲状腺功能：促甲状腺刺激激素<0.005 mU/L，游离三碘甲状腺原氨酸 7.51 pmol/L，游离甲状腺素 34.37 pmol/L，抗甲状腺过氧化物酶抗体 227.00 U/mL，促甲状腺激素受体抗体 12.07 U/L；大便常规、小便常规检查见明显异常，大便隐血阳性；降钙素原 2.14 ng/mL，C 反应蛋白 167.00 mg/L，白细胞介素 6 为 62.45 pg/mL；真菌 1，3-B-D 葡聚糖<10.00 pg/mL；痰培养：革兰阴性菌生长。急诊给予亚胺培南西司他丁钠 500 mg，每 8 小时 1 次；重组人粒细胞刺激因子 150 μg，皮下注射，2 次/d。入住我院急诊科 6 d 后，患者仍发热，于 2015 年 6 月 22 日以粒细胞缺乏伴化脓性扁桃体炎、甲亢收入我院感染科。入感染科时体格检查：体温 39℃，脉搏 100 次/min，呼吸 20 次/min，血压 129/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，急性病容；右侧扁桃体Ⅰ度肿大，表面可见脓性分泌物，咽部充血红肿；甲状腺对称，Ⅱ度肿大，无压痛，未闻及血管杂音；皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大；颈静脉正常；胸廓未见异常，心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音；双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，肾脏未触及；双下肢无水肿。血常规检查示白细胞计数 0.76×10⁹/L，中性粒细胞百分比为 0.1%；胸部 CT 检查未见明显异常。诊断：①发热待诊：重度粒细胞缺乏，化脓性扁桃体炎，脓毒血症；②甲状腺功能亢进；③类风湿关节炎？④电解质紊乱：低钠、低氯血症；⑤尿蛋白、尿糖原因待诊：糖尿病？⑥消化道出血？入感染科后患者先后于 2015 年 6 月 24、26、29 日痰培养查见铜绿假单胞菌，其中 6 月 26、29 日的痰培养查见的铜绿假单胞菌为对亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌。在粒细胞缺乏症的治疗上先后给予了重组人粒细胞刺激因子注射液、地榆升白片，在抗感染治疗上先后给予了亚胺培南西司他丁、万古霉素、哌拉西林钠他唑巴坦钠及环丙沙星。2015 年 7 月 16 日复查血常规示白细胞计数 6.37×10⁹/L，中性粒细胞绝对值 4.40×10⁹/L，且感染已控制，遂于当日行碘 131 治疗。治疗后患者无特殊不适，病情好转，于 2015 年 7 月 21 日出院。

讨论　甲巯咪唑为硫脲类抗甲状腺药物，其作用机制为抑制甲状腺过氧化物酶，阻止碘离子氧化、酪氨酸磺化以及碘化酪氨酸的偶联，从而抑制甲状腺激素的生物合成^[1]。2007 年中国甲状腺疾病诊治指南中指出常用抗甲状腺药物主要有甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶，其中甲巯咪唑一般情况常用剂量为 30～45 mg/d，分 3 次口服，也可单次服用^[2]。甲巯咪唑药品说明书推荐成人起始剂量一般为 30 mg/d，可按病情轻重调节为 15～40 mg，每日最大剂量为 60 mg/d，分次口服。本例患者诊断为甲亢后，给予了甲巯咪唑 10 mg，3 次/d，其治疗是符合 2007 年中国甲状腺疾病诊治指南及药品说明书规定的。

甲巯咪唑常见不良反应包括皮肤瘙痒、皮疹、胃肠道反应、关节痛、头痛、脉管炎、血液系统异常（包括白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血等）、肝损害、间质性肺炎、间质性肾炎等^[3]。粒细胞缺乏为甲巯咪唑的严重不良反应，其不良反应是剂量依赖性的^[2]，1 篇日本的文献报道使用 30 mg/d 剂量的甲巯咪唑，其粒细胞缺乏的发生率高于使用 15 mg/d 剂量的甲巯咪唑（0.814%∶0.219%，P<0.01）^[4]。本例患者使用甲巯咪唑 10 mg，3 次/d，每日剂量达 30 mg，该使用剂量可能也是其发生粒细胞缺乏的原因。甲巯咪唑所致的粒细胞缺乏症，其发生率为 0.3% 左右，多数患者发生在最初治疗的 2～3 个月或再次用药的 1～2 个月内^[2]，但也可发生在服药 1 个月内或 3 个月后^[5-7]。本例患者为使用甲巯咪唑后 1 个月左右发生的粒细胞缺乏。甲巯咪唑致粒细胞缺乏的机制包括以下 3 个方面：①甲巯咪唑本身骨髓毒性导致粒细胞缺乏；②免疫因素导致粒细胞缺乏；③过敏因素导致粒细胞缺乏^[7]。

患者在发生粒细胞缺乏时极易合并严重感染，感染是粒细胞缺乏患者死亡的主要原因，即使在有效抗菌药物使用下，其病死率也高达 25%^[8]。甲亢合并急性粒细胞缺乏症患者多以发热、咽痛为首发症状，感染部位多见于上呼吸道，伴急性扁桃体炎及颌下、颈部淋巴结炎，且发病急，进展快^[8]。甲亢合并粒细胞缺乏出现的感染中，最常见的为革兰阴性菌感染，其次为革兰阳性菌感染^[9]。本例患者入住我院后先后 3 次痰培养出现铜绿假单胞菌，第 1 次为对碳青霉烯类敏感的菌株，后 2 次为对耐碳青霉烯类耐药的菌株。入院后先后给予了亚胺培南西司他丁、万古霉素、哌拉西林钠他唑巴坦钠及环丙沙星治疗，患者病情好转，顺利出院。

甲巯咪唑作为抗甲状腺药物在临床上已广泛使用，其所致粒细胞缺乏症在国内外也有较多报道，临床上在使用其进行治疗时，应充分考虑药物所致粒细胞缺乏症的可能，一旦血常规检查出现白细胞减少，或患者出现发热、咽痛等症状，应高度警惕粒细胞缺乏症的发生，并积极采取相应的治疗措施，以避免造成不可挽回的后果。