引用本文： 张帆. 早期肠内营养治疗联合微生态制剂在重症急性胰腺炎肠道功能复苏中的应用. 华西医学, 2017, 32(9): 1375-1378. doi: 10.7507/1002-0179.201509011 复制
急性胰腺炎是胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺自身消化产生的局部炎性反应，根据病情轻重分为轻症急性胰腺炎和重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。其中，SAP 病情危重，因胰腺出血坏死，病情较重者可发生全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）并可伴多器官功能障碍，病死率高[1]。近年研究发现，在胰腺炎发生的早期阶段，肠道屏障功能障碍（intestinal barrier dysfunction，IBD）就可出现[2]，从而促使细菌和内毒素移位，导致系列的病理生理变化，最终引发多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。早期肠道功能的复苏，对于 SAP 的治疗显得尤其重要。益生菌被认为可调节肠道菌群，改善屏障功能，重建肠道微生态平衡，促进肠道功能早期恢复。本研究在 SAP 早期肠内营养中加入肠道微生态制剂促进肠道功能恢复，效果良好。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾分析 2012 年 1 月—2015 年 1 月在我院诊治的 SAP 患者共 48 例。SAP 的诊断需至少满足以下 3 项中的 2 项：① 上腹疼痛，血淀粉酶水平升高 3 倍以上；② CT 或 MRI 有急性胰腺炎的变化，同时有胰周广泛渗出和（或）胰腺坏死，和（或）胰腺脓肿等改变；③ 器官功能衰竭。根据在早期肠内营养治疗中是否加入微生态制剂，将 48 例患者分为观察组和对照组。观察组 25 例，其中男 12 例，女 13 例；年龄 16～75 岁，平均（39.01±4.25）岁。对照组 23 例，其中男 13 例，女 10 例；年龄 17～78 岁，平均（40.57±4.78）岁。两组患者性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 治疗方法
对照组采用抑制胰腺分泌、抑酸、补液、补充电解质和血容量、对症支持预防感染等综合治疗，按照急性胰腺炎的诊疗指南给予早期实施肠内营养。在患者入院后 48～72 h 内，给予抗休克，排除肠麻痹、肠梗阻、肠漏等情况后，经鼻饲胃管连续 24 h 滴入 5% 葡萄糖氯化钠注射液、米汤、菜汤、肠内营养乳剂（商品名：瑞素，华瑞制药有限公司生产）等肠内营养物质。观察组在对照组治疗方法的基础上，经鼻饲胃管加用肠道微生态制剂双歧杆菌三联活菌胶囊（商品名：培菲康，210 mg/粒，上海医药集团有限公司生产）4 粒/次，水化后加入到上述营养物质中，每 12 小时 1 次。
1.3 观察指标
收集患者治疗前 1 天及治疗第 7 、14 天抽血检验白细胞计数、血淀粉酶、血脂肪酶、乳酸脱氢酶的结果，并评价患者肠道功能评分。比较两组患者术后上消化道出血、胰腺周围感染及脓肿、肾衰竭、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等并发症的发生情况，比较两组患者住院时间及病死率。肠道功能恢复的标准：肠道动力及吸收功能正常，肠鸣音 3～5 次/min，每天解 1～2 次成形大便，无腹痛腹胀症状。胃肠道功能评分采用 1995 年庐山会议通过的 MODS 诊断及程度分期标准中的胃肠道评分系统， 1 分：腹部胀气，肠鸣音减弱；2 分：高度腹部胀气，肠鸣音近于消失；3 分：麻痹性肠梗阻，应激性溃疡出血[3]。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 19.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较用 t 检验；计数资料采用例数（百分比）表示，组间比较用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 两组治疗前后实验室检查指标的比较
治疗前 1 天，两组患者白细胞计数及血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗第 7 天，两组患者的白细胞计数及血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶水平均有不同程度的降低，观察组降低更明显（P<0.05）。治疗第 14 天，观察组和对照组的血淀粉酶水平差异无统计学意义（P>0.05），均接近正常；观察组脂肪酶、乳酸脱氢酶水平及白细胞计数均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
表1
两组治疗前后白细胞计数、血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶的比较（
）
2.2 两组治疗前后胃肠功能恢复状况比较
治疗前 1 天，对照组患者的胃肠道功能评分为（1.34±0.76）分，观察组为（1.46±0.62）分，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗第 7、14 天，对照组的胃肠道功能评分[（0.63±0.32）、（0.47±0.08）分]高于观察组[（0.37±0.18）、（0.29±0.06）分]，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 两组并发症及预后的比较
并发症方面，两组患者 ARDS、上消化道出血、胰周感染及脓肿、肾衰竭的发生率差异无统计学意义（P>0.05）；但观察组患者并发症的总体发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结局方面，观察组较对照组住院时间明显缩短，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组和对照组各有 1 例死于严重的感染和多器官功能衰竭，病死率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
两组并发症及预后的比较
3 讨论
SAP 发病凶险，病程进展快，并发症多，病死率高，伴有持续性的器官功能衰竭，连续 48 h 以上，不能自行恢复的呼吸系统、心血管系统和肾脏功能衰竭，可以累及单个或多个脏器。SAP 病死率较高，为 36%～50%，后期如合并感染，病死率极高[4]。
近年来的大量研究显示，SAP 患者常常伴有 IBD，引起 IBD 的原因很多，包括肠黏膜损伤、肠黏膜萎缩、肠通透性改变、菌群失调，从而导致细菌和内毒素移位。细菌和内毒素移位反过来会加重和促进急性胰腺炎的恶化，从而诱发和加重全身炎症反应和多器官功能障碍导致 SIRS 及 MODS。
正常的肠黏膜屏障由 4 个部分组成，即机械屏障、化学屏障、微生物屏障和免疫屏障。肠黏膜上皮细胞间的紧密连接、黏液、肠道的生理性蠕动构成了肠道的机械屏障；胃肠道分泌的消化液如胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、黏多糖等构成化学屏障；正常肠道内的细菌有 500 种以上，它们之间相互制约和依赖，共同构成肠道的微生物屏障；肠黏膜免疫屏障主要由肠相关淋巴组织和弥散免疫细胞组成，其中起主要作用的是分泌型免疫球蛋白 A。发生急性胰腺炎时，患者可能发生肠道通透性改变、动力障碍、菌群失调和免疫功能障碍[5]。因此急性胰腺炎肠道功能的复苏主要是恢复其正常的肠黏膜屏障。研究表明，保护肠黏膜的屏障功能，有助于降低 SAP 患者的感染率和并发症发生率[6]。
目前早期肠内营养对于治疗急性胰腺炎已经达成了共识，并被写入了指南[4]。在 SAP 发生时，肠道黏膜缺血、坏死，细菌和内毒素移位与肠道黏膜坏死互为因果。加之长期的禁食和肠外营养，胃肠道长期得不到食物的刺激，引起肠黏膜营养不良而萎缩。开始肠内营养的时机目前尚有争议。中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组提出发病后 48 h 以内开始早期肠内营养[4]。王艳等[7]提出超早期肠内营养，在发病后 24 h 内通过数字减影血管造影术（digital subtraction angiography，DSA）引导下行鼻营养管的植入，与全胃肠外营养相比，其较为安全、有效，减少了住院的费用。鼻营养管的植入，可通过 DSA、内镜的辅助。研究显示，距离幽门超过 90 cm 的肠内刺激不会增加胰腺的分泌[8]。
纠正胃肠功能衰竭、早期肠道功能复苏对于治疗 SAP 极为关键，通常胃肠道功能的衰竭发生在其他脏器功能衰竭之前。胃肠道功能蠕动减弱或消失，肠道内的细菌过度繁殖生长，肠道内的细菌和毒素排泄障碍，引起肠道内的菌群失调、细菌发生移位，大量的内毒素吸收，引起其他脏器功能的衰竭。研究表明，早期 SAP 患者存在的炎症反应与肠黏膜屏障失功能有直接相关性，重视早期保护肠黏膜屏障功能是有效治疗 SAP 的重要因素[9]。因此早期恢复胃肠道的动力，早期进行胃肠道功能的复苏，保持肠道屏障的完整性，对于治疗 SAP 甚为重要，能够阻止细菌移位和内毒素的吸收，降低 SIRS 和 MODS 的发生率。SAP 治疗中采用早期肠内营养治疗可降低炎症反应程度，改善营养状态，促进临床症状的缓解，减少感染并发症的发生，对疾病的恢复有利[10-11]。
肠道的微生态屏障被破坏包含 2 个方面，一是菌群失调，二是细菌移位。补充微生态制剂能够调整和保持微生态平衡，其主要作用除了补充肠道有益菌在肠黏膜上形成菌群，增加其内屏障功能外，还可以抑制肠道的有害细菌的过度生长，并且可以发酵糖类，产生醋酸及乳酸等，刺激肠道蠕动。补充益生菌，在肠道内形成了生物屏障，同时补充了优势菌种，重建了肠道的微生态平衡，改善了肠道微循环，促进肠内营养的吸收，清除氧自由基，对于急性胰腺炎治疗具有重要意义。国内较多研究发现早期肠内营养联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗 SAP 效果明显，可迅速改善患者症状，减轻炎症反应，促进肠道黏膜功能恢复[12-15]。在本研究中，早期在肠内营养中加入微生态制剂，明显减少了白细胞计数和血淀粉酶、脂肪酶和乳酸脱氢酶，促进了胃肠道功能的恢复。也有研究对微生态制剂在 SAP 中的应用进行了 Meta 分析，得出结论：目前研究表明添加微生态制剂并不能降低患者的病死率以及感染性坏死、SIRS、多脏器功能不全发生率，但能显著缩短患者的住院时间，降低总体并发症发生率，关于微生态制剂应用于 SAP 的确切效用及其安全性，尚需开展更多大样本随机安慰剂对照试验作进一步评估[16]。本研究属于回顾性研究，而非随机对照研究，在证据的等级上低于随机对照研究，因此下一步的研究应该进行前瞻性研究，设计随机对照试验，为 SAP 的治疗提供更高等级的证据。
综上所述，早期的肠内营养对于 SAP 的胃肠道功能复苏有重要的意义，在肠内营养中加入微生态制剂，更有利于其胃肠道功能的复苏。
急性胰腺炎是胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺自身消化产生的局部炎性反应，根据病情轻重分为轻症急性胰腺炎和重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。其中，SAP 病情危重，因胰腺出血坏死，病情较重者可发生全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）并可伴多器官功能障碍，病死率高[1]。近年研究发现，在胰腺炎发生的早期阶段，肠道屏障功能障碍（intestinal barrier dysfunction，IBD）就可出现[2]，从而促使细菌和内毒素移位，导致系列的病理生理变化，最终引发多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。早期肠道功能的复苏，对于 SAP 的治疗显得尤其重要。益生菌被认为可调节肠道菌群，改善屏障功能，重建肠道微生态平衡，促进肠道功能早期恢复。本研究在 SAP 早期肠内营养中加入肠道微生态制剂促进肠道功能恢复，效果良好。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾分析 2012 年 1 月—2015 年 1 月在我院诊治的 SAP 患者共 48 例。SAP 的诊断需至少满足以下 3 项中的 2 项：① 上腹疼痛，血淀粉酶水平升高 3 倍以上；② CT 或 MRI 有急性胰腺炎的变化，同时有胰周广泛渗出和（或）胰腺坏死，和（或）胰腺脓肿等改变；③ 器官功能衰竭。根据在早期肠内营养治疗中是否加入微生态制剂，将 48 例患者分为观察组和对照组。观察组 25 例，其中男 12 例，女 13 例；年龄 16～75 岁，平均（39.01±4.25）岁。对照组 23 例，其中男 13 例，女 10 例；年龄 17～78 岁，平均（40.57±4.78）岁。两组患者性别、年龄差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 治疗方法
对照组采用抑制胰腺分泌、抑酸、补液、补充电解质和血容量、对症支持预防感染等综合治疗，按照急性胰腺炎的诊疗指南给予早期实施肠内营养。在患者入院后 48～72 h 内，给予抗休克，排除肠麻痹、肠梗阻、肠漏等情况后，经鼻饲胃管连续 24 h 滴入 5% 葡萄糖氯化钠注射液、米汤、菜汤、肠内营养乳剂（商品名：瑞素，华瑞制药有限公司生产）等肠内营养物质。观察组在对照组治疗方法的基础上，经鼻饲胃管加用肠道微生态制剂双歧杆菌三联活菌胶囊（商品名：培菲康，210 mg/粒，上海医药集团有限公司生产）4 粒/次，水化后加入到上述营养物质中，每 12 小时 1 次。
1.3 观察指标
收集患者治疗前 1 天及治疗第 7 、14 天抽血检验白细胞计数、血淀粉酶、血脂肪酶、乳酸脱氢酶的结果，并评价患者肠道功能评分。比较两组患者术后上消化道出血、胰腺周围感染及脓肿、肾衰竭、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）等并发症的发生情况，比较两组患者住院时间及病死率。肠道功能恢复的标准：肠道动力及吸收功能正常，肠鸣音 3～5 次/min，每天解 1～2 次成形大便，无腹痛腹胀症状。胃肠道功能评分采用 1995 年庐山会议通过的 MODS 诊断及程度分期标准中的胃肠道评分系统， 1 分：腹部胀气，肠鸣音减弱；2 分：高度腹部胀气，肠鸣音近于消失；3 分：麻痹性肠梗阻，应激性溃疡出血[3]。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 19.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较用 t 检验；计数资料采用例数（百分比）表示，组间比较用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 两组治疗前后实验室检查指标的比较
治疗前 1 天，两组患者白细胞计数及血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗第 7 天，两组患者的白细胞计数及血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶水平均有不同程度的降低，观察组降低更明显（P<0.05）。治疗第 14 天，观察组和对照组的血淀粉酶水平差异无统计学意义（P>0.05），均接近正常；观察组脂肪酶、乳酸脱氢酶水平及白细胞计数均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
表1
两组治疗前后白细胞计数、血淀粉酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶的比较（
）
2.2 两组治疗前后胃肠功能恢复状况比较
治疗前 1 天，对照组患者的胃肠道功能评分为（1.34±0.76）分，观察组为（1.46±0.62）分，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗第 7、14 天，对照组的胃肠道功能评分[（0.63±0.32）、（0.47±0.08）分]高于观察组[（0.37±0.18）、（0.29±0.06）分]，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 两组并发症及预后的比较
并发症方面，两组患者 ARDS、上消化道出血、胰周感染及脓肿、肾衰竭的发生率差异无统计学意义（P>0.05）；但观察组患者并发症的总体发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结局方面，观察组较对照组住院时间明显缩短，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组和对照组各有 1 例死于严重的感染和多器官功能衰竭，病死率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表 2。
表2
两组并发症及预后的比较
3 讨论
SAP 发病凶险，病程进展快，并发症多，病死率高，伴有持续性的器官功能衰竭，连续 48 h 以上，不能自行恢复的呼吸系统、心血管系统和肾脏功能衰竭，可以累及单个或多个脏器。SAP 病死率较高，为 36%～50%，后期如合并感染，病死率极高[4]。
近年来的大量研究显示，SAP 患者常常伴有 IBD，引起 IBD 的原因很多，包括肠黏膜损伤、肠黏膜萎缩、肠通透性改变、菌群失调，从而导致细菌和内毒素移位。细菌和内毒素移位反过来会加重和促进急性胰腺炎的恶化，从而诱发和加重全身炎症反应和多器官功能障碍导致 SIRS 及 MODS。
正常的肠黏膜屏障由 4 个部分组成，即机械屏障、化学屏障、微生物屏障和免疫屏障。肠黏膜上皮细胞间的紧密连接、黏液、肠道的生理性蠕动构成了肠道的机械屏障；胃肠道分泌的消化液如胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、黏多糖等构成化学屏障；正常肠道内的细菌有 500 种以上，它们之间相互制约和依赖，共同构成肠道的微生物屏障；肠黏膜免疫屏障主要由肠相关淋巴组织和弥散免疫细胞组成，其中起主要作用的是分泌型免疫球蛋白 A。发生急性胰腺炎时，患者可能发生肠道通透性改变、动力障碍、菌群失调和免疫功能障碍[5]。因此急性胰腺炎肠道功能的复苏主要是恢复其正常的肠黏膜屏障。研究表明，保护肠黏膜的屏障功能，有助于降低 SAP 患者的感染率和并发症发生率[6]。
目前早期肠内营养对于治疗急性胰腺炎已经达成了共识，并被写入了指南[4]。在 SAP 发生时，肠道黏膜缺血、坏死，细菌和内毒素移位与肠道黏膜坏死互为因果。加之长期的禁食和肠外营养，胃肠道长期得不到食物的刺激，引起肠黏膜营养不良而萎缩。开始肠内营养的时机目前尚有争议。中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组提出发病后 48 h 以内开始早期肠内营养[4]。王艳等[7]提出超早期肠内营养，在发病后 24 h 内通过数字减影血管造影术（digital subtraction angiography，DSA）引导下行鼻营养管的植入，与全胃肠外营养相比，其较为安全、有效，减少了住院的费用。鼻营养管的植入，可通过 DSA、内镜的辅助。研究显示，距离幽门超过 90 cm 的肠内刺激不会增加胰腺的分泌[8]。
纠正胃肠功能衰竭、早期肠道功能复苏对于治疗 SAP 极为关键，通常胃肠道功能的衰竭发生在其他脏器功能衰竭之前。胃肠道功能蠕动减弱或消失，肠道内的细菌过度繁殖生长，肠道内的细菌和毒素排泄障碍，引起肠道内的菌群失调、细菌发生移位，大量的内毒素吸收，引起其他脏器功能的衰竭。研究表明，早期 SAP 患者存在的炎症反应与肠黏膜屏障失功能有直接相关性，重视早期保护肠黏膜屏障功能是有效治疗 SAP 的重要因素[9]。因此早期恢复胃肠道的动力，早期进行胃肠道功能的复苏，保持肠道屏障的完整性，对于治疗 SAP 甚为重要，能够阻止细菌移位和内毒素的吸收，降低 SIRS 和 MODS 的发生率。SAP 治疗中采用早期肠内营养治疗可降低炎症反应程度，改善营养状态，促进临床症状的缓解，减少感染并发症的发生，对疾病的恢复有利[10-11]。
肠道的微生态屏障被破坏包含 2 个方面，一是菌群失调，二是细菌移位。补充微生态制剂能够调整和保持微生态平衡，其主要作用除了补充肠道有益菌在肠黏膜上形成菌群，增加其内屏障功能外，还可以抑制肠道的有害细菌的过度生长，并且可以发酵糖类，产生醋酸及乳酸等，刺激肠道蠕动。补充益生菌，在肠道内形成了生物屏障，同时补充了优势菌种，重建了肠道的微生态平衡，改善了肠道微循环，促进肠内营养的吸收，清除氧自由基，对于急性胰腺炎治疗具有重要意义。国内较多研究发现早期肠内营养联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗 SAP 效果明显，可迅速改善患者症状，减轻炎症反应，促进肠道黏膜功能恢复[12-15]。在本研究中，早期在肠内营养中加入微生态制剂，明显减少了白细胞计数和血淀粉酶、脂肪酶和乳酸脱氢酶，促进了胃肠道功能的恢复。也有研究对微生态制剂在 SAP 中的应用进行了 Meta 分析，得出结论：目前研究表明添加微生态制剂并不能降低患者的病死率以及感染性坏死、SIRS、多脏器功能不全发生率，但能显著缩短患者的住院时间，降低总体并发症发生率，关于微生态制剂应用于 SAP 的确切效用及其安全性，尚需开展更多大样本随机安慰剂对照试验作进一步评估[16]。本研究属于回顾性研究，而非随机对照研究，在证据的等级上低于随机对照研究，因此下一步的研究应该进行前瞻性研究，设计随机对照试验，为 SAP 的治疗提供更高等级的证据。
综上所述，早期的肠内营养对于 SAP 的胃肠道功能复苏有重要的意义，在肠内营养中加入微生态制剂，更有利于其胃肠道功能的复苏。
