引用本文： 何建萍, 杨茜, 毛野, 翁华伟, 罗德云. 合并 2 型糖尿病对晚期结直肠癌患者疾病无进展生存时间的影响. 华西医学, 2017, 32(6): 883-885. doi: 10.7507/1002-0179.201512252 复制
2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）与结直肠癌均有高脂、少蛋白、少纤维素饮食及肥胖和缺乏运动等生活方式背景，两者发病率均呈上升趋势。T2DM 为结直肠癌发病的危险因素已为研究证实，Flood 等[1]进行队列研究，通过随访发现 T2DM 为结直肠癌独立危险因素 [RR=1.60，95%CI（1.18，2.18）]。因此，我们回顾性观察了合并 T2DM 对晚期结直肠癌患者疾病无进展生存时间（progression-free survival，PFS）的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择 2010 年 1 月—2015 年 9 月我院收治的晚期结直肠癌患者 2 156 例，分为 A（合并 T2DM）、B（未合并糖尿病）组。其中，A 组患者 96 例，B 组患者 2 060 例。为避免对 PFS 的影响，排除手术、介入、射频消融术、局部放射治疗（放疗）以及使用靶向药物的患者后，最终入组患者为 A 组 20 例、B 组 24 例。其中，A 组男 17 例，女 3 例，平均年龄（61.8±8.9）岁；化学疗法（化疗）方案：使用 mFOLFOX 方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）8 例，XELOX 方案（卡培他滨+奥沙利铂）4 例，mFOLFIRI（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康）方案 6 例，SOX 方案（替吉奥胶囊+奥沙利铂）2 例。B 组男 15 例，女 9 例，平均年龄（59.2±9.8）岁；化疗方案：使用 mFOLFOX 方案 8 例，SOX 方案 16 例。两组患者的性别、年龄、化疗方案比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法
本观察定义 PFS 为从确诊第 1 次化疗开始至复查影像学评估进展的时间，观察两组患者 PFS 的情况。
1.3 统计学方法
用 SPSS 13.0 统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，年龄比较采用方差分析。计数资料采用例数表示，性别比较采用 χ2 检验，PFS 分析采用对数秩检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
A 组中转移部位包括肝脏、腹腔淋巴结、肺、腹膜、卵巢，合并症有高血压、心脏病、慢性乙型肝炎、不全性肠梗阻；B 组中转移部位包括肝脏、腹腔淋巴结、肺、腹膜、骨、卵巢、肾上腺，合并症有血栓、高血压、心脏病、慢性乙型肝炎、不全性肠梗阻。A 组临床资料显示，患者在 1～14 年前已诊断为 T2DM，既往使用过二甲双胍、格列尿酮，但使用多长时间未记录，目前皆在用胰岛素治疗，胰岛素类型未记录，胰岛素的剂量调控使用均多数由患者自行掌握，多数患者血糖控制尚可，少数餐后血糖偏高。A 组 PFS 为（289.45±203.60）d，B 组 PFS 为（181.00±156.08）d，A 组的 PFS 时间相比B 组明显延长（P=0.019），见图 1。
图1
两组患者 PFS 比较
3 讨论
糖尿病是以慢性血糖水平增高为特征的内分泌-代谢性疾病，其病理生理改变是由于胰岛素绝对或相对不足，引起的糖、脂肪、蛋白质和继发水、电解质紊乱。长期可导致肾、眼、血管、心脏、神经等组织器官的慢性病变。糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传、自身免疫、病毒感染及环境等有关，认为是在众多病因的共同作用下引起的综合征，由于缺乏病因学的治疗，所以强调积极早期和个体化以及长期的治疗。
糖尿病患者中约有 95% 为 T2DM，其又以外周组织对胰岛素的抵抗、胰岛素受体效能减弱为特征。胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官、组织，主要是肝、肌肉和脂肪组织对胰岛素的反应性降低或丧失，从而产生一系列病理变化和临床表现。而胰岛素抵抗往往造成高胰岛素血症，从而增强胰岛素其他方面的生物效应，给机体带来负面作用[2]。高胰岛素血症是 T2DM 的前身，但长期机体对胰岛素血糖调节效应的反应下降或迟缓，胰腺就会分泌更多的胰岛素来参与调节血糖，当胰腺不能再分泌足够量的胰岛素来维持血糖在正常范围时，胰岛素抵抗就有可能最终进展并导致 T2DM 的发生。已有研究在 2005 年、2007 年发表文章中提到高胰岛素血症会提高游离胰岛素样生长因子（free insulin-like growth factor-1，IGF）-1 水平，IGF-1 可通过加强细胞周转率而加速分子突变的累积，从而抑制细胞凋亡，促进肿瘤的生长[3-4]。也有学者在其降糖药物与恶性肿瘤关系的研究进展文章中也提到 IGF-1 可能也是 T2DM 患者肿瘤发病率较正常人高的原因[5]。且 IGF-1 增加时也会使胰岛素样生长因子-1 受体（insulin-like growth fastor-1 receptor，IGF-1R）水平出现高表达，而大多数糖尿病患者同时存在高血糖症和高胰岛素血症，且机体长期高血糖会引起毛细血管基底膜增厚，通透性下降，导致细胞有氧代谢障碍，无氧酵解增强，从而促进肿瘤生长及发生转移[6]。有研究认为尚无法明确区别哪一种在糖尿病患者患肿瘤中起主导作用[7]。我们则考虑以上综合多种原因可能导致了 T2DM 患者肿瘤发病率高且易发生转移，所以通过回顾性的临床观察希望了解在晚期结直肠癌患者中有无合并 T2DM 患者在 PFS 上有无差异。
2010 年孙龙昊等[8]在胰岛素增加肿瘤细胞化疗敏感性的研究中以胰岛素和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或氟尿嘧啶处理人结肠癌细胞 SW480、小鼠结肠癌细胞 CT-26 及小鼠乳腺癌细胞 4T1；利用 MTT 法分析细胞活力，采用荧光显微镜和流式细胞术观察肿瘤细胞对荧光标记 MTX 的摄取，用小鼠荷瘸模型观察胰岛素及低血糖对 MTX 化疗疗效的影响实验中表明，胰岛素可通过促进肿瘤细胞对化疗药物的吸收来增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，增加化疗药物的抑瘤作用；推测可能在体内，胰岛素通过降低血糖增加肿瘤细胞化疗药物的摄取，同时加速肿瘤细胞进入细胞周期，介导化疗药物诱导肿瘤细胞的凋亡；该研究认为胰岛素对化疗增敏作用有一定的靶向性。多项研究则提到多种肿瘤细胞膜上的胰岛素受体密度和亲合力较正常细胞增加，如乳腺癌细胞膜上的胰岛素受体和胰岛素样生长因子受体分别为正常乳腺及周围组织细胞的 7 倍和 10 倍[9-10]。有研究利用放射性自显影技术也证明了胰岛素同肿瘤细胞亲和力强于脂肪或纤维细胞[11]。IGF-1 通过与其受体 IGF-1R 结合产生作用，且实验发现通过减少结直肠癌细胞的 IGF-1R 的表达，可抑制该肿瘤细胞增殖和促进其凋亡[12]。但 2013 年柳岚等[13]报道了糖尿病可能使结直肠癌患者预后更差，他们在 T2DM 患者血清 IGF-1、IGFBP-3 及胰岛素水平的变化与结直肠癌关系的研究中提到糖尿病就有可能促进及恶化结直肠癌的病情。
综上所述，我们认为在晚期结直肠癌患者中有无合并 T2DM 可能在近期疗效上有一定的差异；推测 T2DM 中因存在高血糖及高胰岛素血症，高血糖导致其有氧代谢背景下无氧效解增加，血管通透性下降，肿瘤局部化疗药物浓度相对较高，而高胰岛素血症促使 IGF-1 及其受体 IGF-1R 表达过高，其相互结合后抑制肿瘤生长，在使用胰岛素联合化疗后可能增加了疗效，但与使用胰岛素剂量是否有关，我们尚无数据解释，糖尿病患者肿瘤发病率较非糖尿病患者高，但可能在近期疗效上高于非糖尿病患者，这只是我们的一个推断，其是否在总生存时间上糖尿病组稍差，我们尚在追踪数据。由于本临床观察数据少，因此在回顾分析中可能存在偏移，但我们认为这种存在的差异依旧值得探讨。
2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）与结直肠癌均有高脂、少蛋白、少纤维素饮食及肥胖和缺乏运动等生活方式背景，两者发病率均呈上升趋势。T2DM 为结直肠癌发病的危险因素已为研究证实，Flood 等[1]进行队列研究，通过随访发现 T2DM 为结直肠癌独立危险因素 [RR=1.60，95%CI（1.18，2.18）]。因此，我们回顾性观察了合并 T2DM 对晚期结直肠癌患者疾病无进展生存时间（progression-free survival，PFS）的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择 2010 年 1 月—2015 年 9 月我院收治的晚期结直肠癌患者 2 156 例，分为 A（合并 T2DM）、B（未合并糖尿病）组。其中，A 组患者 96 例，B 组患者 2 060 例。为避免对 PFS 的影响，排除手术、介入、射频消融术、局部放射治疗（放疗）以及使用靶向药物的患者后，最终入组患者为 A 组 20 例、B 组 24 例。其中，A 组男 17 例，女 3 例，平均年龄（61.8±8.9）岁；化学疗法（化疗）方案：使用 mFOLFOX 方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）8 例，XELOX 方案（卡培他滨+奥沙利铂）4 例，mFOLFIRI（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康）方案 6 例，SOX 方案（替吉奥胶囊+奥沙利铂）2 例。B 组男 15 例，女 9 例，平均年龄（59.2±9.8）岁；化疗方案：使用 mFOLFOX 方案 8 例，SOX 方案 16 例。两组患者的性别、年龄、化疗方案比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法
本观察定义 PFS 为从确诊第 1 次化疗开始至复查影像学评估进展的时间，观察两组患者 PFS 的情况。
1.3 统计学方法
用 SPSS 13.0 统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，年龄比较采用方差分析。计数资料采用例数表示，性别比较采用 χ2 检验，PFS 分析采用对数秩检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
A 组中转移部位包括肝脏、腹腔淋巴结、肺、腹膜、卵巢，合并症有高血压、心脏病、慢性乙型肝炎、不全性肠梗阻；B 组中转移部位包括肝脏、腹腔淋巴结、肺、腹膜、骨、卵巢、肾上腺，合并症有血栓、高血压、心脏病、慢性乙型肝炎、不全性肠梗阻。A 组临床资料显示，患者在 1～14 年前已诊断为 T2DM，既往使用过二甲双胍、格列尿酮，但使用多长时间未记录，目前皆在用胰岛素治疗，胰岛素类型未记录，胰岛素的剂量调控使用均多数由患者自行掌握，多数患者血糖控制尚可，少数餐后血糖偏高。A 组 PFS 为（289.45±203.60）d，B 组 PFS 为（181.00±156.08）d，A 组的 PFS 时间相比B 组明显延长（P=0.019），见图 1。
图1
两组患者 PFS 比较
3 讨论
糖尿病是以慢性血糖水平增高为特征的内分泌-代谢性疾病，其病理生理改变是由于胰岛素绝对或相对不足，引起的糖、脂肪、蛋白质和继发水、电解质紊乱。长期可导致肾、眼、血管、心脏、神经等组织器官的慢性病变。糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传、自身免疫、病毒感染及环境等有关，认为是在众多病因的共同作用下引起的综合征，由于缺乏病因学的治疗，所以强调积极早期和个体化以及长期的治疗。
糖尿病患者中约有 95% 为 T2DM，其又以外周组织对胰岛素的抵抗、胰岛素受体效能减弱为特征。胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官、组织，主要是肝、肌肉和脂肪组织对胰岛素的反应性降低或丧失，从而产生一系列病理变化和临床表现。而胰岛素抵抗往往造成高胰岛素血症，从而增强胰岛素其他方面的生物效应，给机体带来负面作用[2]。高胰岛素血症是 T2DM 的前身，但长期机体对胰岛素血糖调节效应的反应下降或迟缓，胰腺就会分泌更多的胰岛素来参与调节血糖，当胰腺不能再分泌足够量的胰岛素来维持血糖在正常范围时，胰岛素抵抗就有可能最终进展并导致 T2DM 的发生。已有研究在 2005 年、2007 年发表文章中提到高胰岛素血症会提高游离胰岛素样生长因子（free insulin-like growth factor-1，IGF）-1 水平，IGF-1 可通过加强细胞周转率而加速分子突变的累积，从而抑制细胞凋亡，促进肿瘤的生长[3-4]。也有学者在其降糖药物与恶性肿瘤关系的研究进展文章中也提到 IGF-1 可能也是 T2DM 患者肿瘤发病率较正常人高的原因[5]。且 IGF-1 增加时也会使胰岛素样生长因子-1 受体（insulin-like growth fastor-1 receptor，IGF-1R）水平出现高表达，而大多数糖尿病患者同时存在高血糖症和高胰岛素血症，且机体长期高血糖会引起毛细血管基底膜增厚，通透性下降，导致细胞有氧代谢障碍，无氧酵解增强，从而促进肿瘤生长及发生转移[6]。有研究认为尚无法明确区别哪一种在糖尿病患者患肿瘤中起主导作用[7]。我们则考虑以上综合多种原因可能导致了 T2DM 患者肿瘤发病率高且易发生转移，所以通过回顾性的临床观察希望了解在晚期结直肠癌患者中有无合并 T2DM 患者在 PFS 上有无差异。
2010 年孙龙昊等[8]在胰岛素增加肿瘤细胞化疗敏感性的研究中以胰岛素和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或氟尿嘧啶处理人结肠癌细胞 SW480、小鼠结肠癌细胞 CT-26 及小鼠乳腺癌细胞 4T1；利用 MTT 法分析细胞活力，采用荧光显微镜和流式细胞术观察肿瘤细胞对荧光标记 MTX 的摄取，用小鼠荷瘸模型观察胰岛素及低血糖对 MTX 化疗疗效的影响实验中表明，胰岛素可通过促进肿瘤细胞对化疗药物的吸收来增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，增加化疗药物的抑瘤作用；推测可能在体内，胰岛素通过降低血糖增加肿瘤细胞化疗药物的摄取，同时加速肿瘤细胞进入细胞周期，介导化疗药物诱导肿瘤细胞的凋亡；该研究认为胰岛素对化疗增敏作用有一定的靶向性。多项研究则提到多种肿瘤细胞膜上的胰岛素受体密度和亲合力较正常细胞增加，如乳腺癌细胞膜上的胰岛素受体和胰岛素样生长因子受体分别为正常乳腺及周围组织细胞的 7 倍和 10 倍[9-10]。有研究利用放射性自显影技术也证明了胰岛素同肿瘤细胞亲和力强于脂肪或纤维细胞[11]。IGF-1 通过与其受体 IGF-1R 结合产生作用，且实验发现通过减少结直肠癌细胞的 IGF-1R 的表达，可抑制该肿瘤细胞增殖和促进其凋亡[12]。但 2013 年柳岚等[13]报道了糖尿病可能使结直肠癌患者预后更差，他们在 T2DM 患者血清 IGF-1、IGFBP-3 及胰岛素水平的变化与结直肠癌关系的研究中提到糖尿病就有可能促进及恶化结直肠癌的病情。
综上所述，我们认为在晚期结直肠癌患者中有无合并 T2DM 可能在近期疗效上有一定的差异；推测 T2DM 中因存在高血糖及高胰岛素血症，高血糖导致其有氧代谢背景下无氧效解增加，血管通透性下降，肿瘤局部化疗药物浓度相对较高，而高胰岛素血症促使 IGF-1 及其受体 IGF-1R 表达过高，其相互结合后抑制肿瘤生长，在使用胰岛素联合化疗后可能增加了疗效，但与使用胰岛素剂量是否有关，我们尚无数据解释，糖尿病患者肿瘤发病率较非糖尿病患者高，但可能在近期疗效上高于非糖尿病患者，这只是我们的一个推断，其是否在总生存时间上糖尿病组稍差，我们尚在追踪数据。由于本临床观察数据少，因此在回顾分析中可能存在偏移，但我们认为这种存在的差异依旧值得探讨。
