引用本文： 罗阳, 黄方洋, 彭勇, 夏天莉, 黄宝涛, 陈茂. 不稳定心绞痛血清钾水平与远期预后相关性研究. 华西医学, 2016, 31(3): 458-462. doi: 10.7507/1002-0179.201600125 复制
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是常见的致残、致死性疾病，全世界范围来看仍是主要的致死病因。绝大多数冠心病患者在较长的时间无临床症状，直到急性冠状动脉事件的发生，如何降低冠心病患者近期及远期死亡风险是临床热点。住院冠心病患者合并低钾血症发生率高，据国外研究显示急性心肌梗死合并低钾血症发生率在8%～17%[1-2]。多项临床研究显示低钾血症可显著增加冠心病急性冠状动脉综合征的猝死发生率[3-4]，故血清钾在心血管事件中扮演着非常关键的角色[5]。目前多数研究主要关注于低钾血症对心肌梗死短期临床事件的预后研究[6-7]。少有研究说明血清钾水平与冠心病不稳定心绞痛患者长期预后关系的临床研究。鉴于此，本研究分析了不稳定心绞痛患者住院血清钾水平并长期随访患者预后，旨在研究血清钾在预测不稳定心绞痛患者病死率的作用。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
纳入四川大学华西医院心血管内科2008年7月－2012年9月因胸闷、胸痛怀疑冠心病、不稳定心绞痛患者。纳入标准：① 冠状动脉造影显示任何一支主要血管（左主干、左前降支、回旋支或右冠状动脉及其主要分支）狭窄程度≥50%。② 满足以下任一标准：A. 2个月内的新发心绞痛；B. 2个月内的恶化劳力型心绞痛；C. 1个月内出现的静息心绞痛。排除标准：① 急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、变异性心绞痛患者；② 肿瘤患者；③ 孕妇；④ 合并终末期肾病、严重的肝脏疾病及血液系统疾病患者。共纳入1 412例患者，其中男1 084例，女328例；年龄45～87岁，平均年龄（64.7±10.6）岁。
1.2 研究方法
由1名熟悉掌握数据库人员专门负责回顾性查阅四川大学华西医院心内科电子病历冠心病数据库，采集患者以下信息：① 基本资料。② 实验室数据：所有患者均于入院24 h内采集外周静脉血，检测血清钾、肾功能、血糖等生物化学检查，所有标本均送我院检验科测定，严格按照操作说明进行。根据入院24 h内未经冠状动脉造影的第1次血清钾水平将患者分为3组，分别为血清钾＜3.5 mmol/L组、3.5～5.0 mmol/L组和＞5.0 mmol/L组。③ 冠状动脉造影资料：应用飞利浦血管数字减影机，经皮股动脉或桡动脉穿刺使用Judkins或多功能造影管分别左冠状动脉、右冠状动脉造影。由2名高年资医生进行最佳体位投照后评价冠状动脉狭窄程度。冠心病定义为任何一支主要血管（左主干、左前降支、回旋支或右冠状动脉及其主要分支）狭窄程度≥50%。④ 治疗药物信息。
长期随访信息的采集通过联系患者主治医师、患者本人、患者家属获得，平均随访时间为（28.02±13.04）个月。
1.3 观察指标
主要观察指标为全因死亡事件，次要观察指标为心因死亡事件。随访结果事件由2名经验丰富的心内科医师判定、且该医师不知患者血清钾浓度等临床信息。
1.4 统计学方法
本研究所有数据均采用SPSS 19.0数据统计包分析。连续变量采用均数±标准差表示，多组之间比较使用方差分析；计数资料采用例数和百分比表示，多组之间比较使用χ2检验；采用Cox比例风险回归模型进行多因素生存分析。所有统计均采用双侧检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 患者血清钾分布特征及基本资料分析
1 412例符合纳入标准的不稳定心绞痛患者完成长期随访。患者血清钾分布符合正态分布（图 1）。依据血清钾水平分为3组，＜3.5 mmol/L组（n=140），3.5～5.0 mmol/L（n=1 255），＞5.0 mmol/L（n=17），不同组别之间在年龄、肌酐水平、血糖水平差异有统计学意义（P＜0.05），而在心功能、左心室射血分数、出院冠心病用药上差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
图1
1 412 例不稳定心绞痛患者血清钾分布图
表1
不稳定心绞痛住院患者血钾分组的基线资料分析
2.2 入院血清钾水平分层Cox风险比例分析
在不稳定心绞痛患者中血清钾水平与患者全因病死率存在U型曲线关系（图 2）。不稳定心绞痛患者中血清钾3.5～5.0 mmol/L 组全因病死率最低，而＜3.5 mmol/L组和＞5.0 mmol/L 组全因死亡风险升高。进一步校正影响因素后仍然存在血清钾与全因病死率U型曲线关系。相对于参照组（血清钾3.5～5.0 mmol/L），血清钾＜3.5 mmol/L心因病死率显著高于参照组。进一步校正影响因素后仍然存上述规律。见表 2。
图2
1 412 例不稳定心绞痛患者不同血清钾水平 Kaplan-Meier 生存曲线
表2
入院血清钾水平分层的Cox 风险比例分析
3 讨论
本研究显示不稳定心绞痛血清钾水平与长期病死率存在U型曲线关系。相对于不稳定心绞痛患者血清钾3.5 mmol/L和＞5.0 mmol/L，血清钾3.5～5.0 mmol/L远期全因病死率最低。血清钾3.5～5.0 mmol/L心因病死率低于血清钾＜3.5 mmol/L，校正混杂因素后上述差异仍然有统计学意义。
低钾血症对冠心病的危害主要体现在增加致命性室性心律失常和心源性猝死[8]。心肌细胞静息膜电位的不同是因细胞内外钾离子浓度差异，心脏去极化依靠钾内流，低钾血症增加静息膜电位，加速去极化，延长动作电位QT间期，增加细胞自律性及兴奋性，从而导致室性心律失常的发生增加死亡率[5, 9-10]。近期我国一项研究显示低钾血症或许是导致冠心病患者电风暴重要诱因[11]。老年冠心病合并低钾血症患者究其原因主要因为患者多有合并心功能不全或高血压需长期服用利尿剂致钾丢失过多而引起低钾[1, 12]，老年患者本身发生低钾血症的几率高，原因有味觉减退而厌食、偏食，鼻饲、饮食不合理或摄入不足、呕吐、腹泻等，低钾得不到有效纠正，会产生严重后果[13]。因此低钾血症或许提示患者基础疾病重、一般情况差，存在较多心脑血管疾病并发症及易患因素[14]，而上述系统性疾病及心血管并发症进一步激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统从而增加低钾血症发生几率导致心血管事件升高[13, 15]。因此目前指南推荐该类冠心病急性冠状动脉综合征患者血清钾应控制在4.0～5.0 mmol/L[16]。然而针对亚洲人的急性心肌梗死研究显示，血清钾维持在3.5～4.5 mmol/L或者3.5～4.0 mmol/L可使患者获益，更高的血清钾水平可能有害[17-18]。
本研究与Goyal等[19]入选了美国67家临床医学中心的38 689例回顾研究结论类似，认为相对于血清钾＞4.5 mmol/L和＜3.5 mmol/L患者，血清钾在3.5～4.5 mmol/L病死率更低，且入院血清钾与住院病死率存在U型曲线关系。Choi等[17]在Goyal等[19]研究基础上入组了1 924例急性心肌梗死患者并完成3年随访，发现血清钾3.5～3.9 mmol/L的患者病死率最低。Shiyovich等[18]入选2 434例急性心肌梗死患者并完成10年随访，结果显示血清钾4.0～4.5 mmol/L全因病死率最低。同样Jensen等[15]近期的一个大型前瞻性队列研究显示，住院患者低钾血症（血清钾＜2.9 mmol/L）不仅增加近期住院病死率，同样增加8～30 d病死率。血清钾水平紊乱对心肌的影响可以在短期内被纠正，因此目前的多数研究着眼于血清钾对心肌梗死短期临床事件的预后研究[6-7]。少有研究关于低钾血症与冠心病不稳定心绞痛长期预后的研究。在本研究可见相对于血清钾3.5～5.0 mmol/L的不稳定心绞痛患者，血清钾＜3.5 mmol/L或＞5.0 mmol/L不稳定心绞痛患者中合并肾功能不全的患者更多，血糖水平更高且年龄越大，以上差异提示冠心病低钾血症患者合并症多、一般情况越差，或许暗示患者远期预后差。本研究显示不稳定心绞痛血清钾水平对患者远期预后有着重要的预测价值。
本研究存在一定的局限性：① 这是一个单中心的观察研究，混杂因素较难控制；② 本研究虽得出血清钾3.5～5.0 mmol/L在不稳定心绞痛患者远期病死率最低这一结论，但并未阐明机制及纠正血清钾紊乱后是否对能改善远期预后，故仅仅只能作为预测不稳定心绞痛患者远期预后的预测因子，不能作为临床治疗目标。我们需要针对我国冠心病人群的大规模临床试验数据来进一步确定血清钾的控制水平。
综上，本研究提示，不稳定心绞痛血清钾水平与长期全因病死率存在U型曲线关系，血清钾3.5～5.0 mmol/L有着最低的长期全因病死率及心因病死率。
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是常见的致残、致死性疾病，全世界范围来看仍是主要的致死病因。绝大多数冠心病患者在较长的时间无临床症状，直到急性冠状动脉事件的发生，如何降低冠心病患者近期及远期死亡风险是临床热点。住院冠心病患者合并低钾血症发生率高，据国外研究显示急性心肌梗死合并低钾血症发生率在8%～17%[1-2]。多项临床研究显示低钾血症可显著增加冠心病急性冠状动脉综合征的猝死发生率[3-4]，故血清钾在心血管事件中扮演着非常关键的角色[5]。目前多数研究主要关注于低钾血症对心肌梗死短期临床事件的预后研究[6-7]。少有研究说明血清钾水平与冠心病不稳定心绞痛患者长期预后关系的临床研究。鉴于此，本研究分析了不稳定心绞痛患者住院血清钾水平并长期随访患者预后，旨在研究血清钾在预测不稳定心绞痛患者病死率的作用。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
纳入四川大学华西医院心血管内科2008年7月－2012年9月因胸闷、胸痛怀疑冠心病、不稳定心绞痛患者。纳入标准：① 冠状动脉造影显示任何一支主要血管（左主干、左前降支、回旋支或右冠状动脉及其主要分支）狭窄程度≥50%。② 满足以下任一标准：A. 2个月内的新发心绞痛；B. 2个月内的恶化劳力型心绞痛；C. 1个月内出现的静息心绞痛。排除标准：① 急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、变异性心绞痛患者；② 肿瘤患者；③ 孕妇；④ 合并终末期肾病、严重的肝脏疾病及血液系统疾病患者。共纳入1 412例患者，其中男1 084例，女328例；年龄45～87岁，平均年龄（64.7±10.6）岁。
1.2 研究方法
由1名熟悉掌握数据库人员专门负责回顾性查阅四川大学华西医院心内科电子病历冠心病数据库，采集患者以下信息：① 基本资料。② 实验室数据：所有患者均于入院24 h内采集外周静脉血，检测血清钾、肾功能、血糖等生物化学检查，所有标本均送我院检验科测定，严格按照操作说明进行。根据入院24 h内未经冠状动脉造影的第1次血清钾水平将患者分为3组，分别为血清钾＜3.5 mmol/L组、3.5～5.0 mmol/L组和＞5.0 mmol/L组。③ 冠状动脉造影资料：应用飞利浦血管数字减影机，经皮股动脉或桡动脉穿刺使用Judkins或多功能造影管分别左冠状动脉、右冠状动脉造影。由2名高年资医生进行最佳体位投照后评价冠状动脉狭窄程度。冠心病定义为任何一支主要血管（左主干、左前降支、回旋支或右冠状动脉及其主要分支）狭窄程度≥50%。④ 治疗药物信息。
长期随访信息的采集通过联系患者主治医师、患者本人、患者家属获得，平均随访时间为（28.02±13.04）个月。
1.3 观察指标
主要观察指标为全因死亡事件，次要观察指标为心因死亡事件。随访结果事件由2名经验丰富的心内科医师判定、且该医师不知患者血清钾浓度等临床信息。
1.4 统计学方法
本研究所有数据均采用SPSS 19.0数据统计包分析。连续变量采用均数±标准差表示，多组之间比较使用方差分析；计数资料采用例数和百分比表示，多组之间比较使用χ2检验；采用Cox比例风险回归模型进行多因素生存分析。所有统计均采用双侧检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 患者血清钾分布特征及基本资料分析
1 412例符合纳入标准的不稳定心绞痛患者完成长期随访。患者血清钾分布符合正态分布（图 1）。依据血清钾水平分为3组，＜3.5 mmol/L组（n=140），3.5～5.0 mmol/L（n=1 255），＞5.0 mmol/L（n=17），不同组别之间在年龄、肌酐水平、血糖水平差异有统计学意义（P＜0.05），而在心功能、左心室射血分数、出院冠心病用药上差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。
图1
1 412 例不稳定心绞痛患者血清钾分布图
表1
不稳定心绞痛住院患者血钾分组的基线资料分析
2.2 入院血清钾水平分层Cox风险比例分析
在不稳定心绞痛患者中血清钾水平与患者全因病死率存在U型曲线关系（图 2）。不稳定心绞痛患者中血清钾3.5～5.0 mmol/L 组全因病死率最低，而＜3.5 mmol/L组和＞5.0 mmol/L 组全因死亡风险升高。进一步校正影响因素后仍然存在血清钾与全因病死率U型曲线关系。相对于参照组（血清钾3.5～5.0 mmol/L），血清钾＜3.5 mmol/L心因病死率显著高于参照组。进一步校正影响因素后仍然存上述规律。见表 2。
图2
1 412 例不稳定心绞痛患者不同血清钾水平 Kaplan-Meier 生存曲线
表2
入院血清钾水平分层的Cox 风险比例分析
3 讨论
本研究显示不稳定心绞痛血清钾水平与长期病死率存在U型曲线关系。相对于不稳定心绞痛患者血清钾3.5 mmol/L和＞5.0 mmol/L，血清钾3.5～5.0 mmol/L远期全因病死率最低。血清钾3.5～5.0 mmol/L心因病死率低于血清钾＜3.5 mmol/L，校正混杂因素后上述差异仍然有统计学意义。
低钾血症对冠心病的危害主要体现在增加致命性室性心律失常和心源性猝死[8]。心肌细胞静息膜电位的不同是因细胞内外钾离子浓度差异，心脏去极化依靠钾内流，低钾血症增加静息膜电位，加速去极化，延长动作电位QT间期，增加细胞自律性及兴奋性，从而导致室性心律失常的发生增加死亡率[5, 9-10]。近期我国一项研究显示低钾血症或许是导致冠心病患者电风暴重要诱因[11]。老年冠心病合并低钾血症患者究其原因主要因为患者多有合并心功能不全或高血压需长期服用利尿剂致钾丢失过多而引起低钾[1, 12]，老年患者本身发生低钾血症的几率高，原因有味觉减退而厌食、偏食，鼻饲、饮食不合理或摄入不足、呕吐、腹泻等，低钾得不到有效纠正，会产生严重后果[13]。因此低钾血症或许提示患者基础疾病重、一般情况差，存在较多心脑血管疾病并发症及易患因素[14]，而上述系统性疾病及心血管并发症进一步激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统从而增加低钾血症发生几率导致心血管事件升高[13, 15]。因此目前指南推荐该类冠心病急性冠状动脉综合征患者血清钾应控制在4.0～5.0 mmol/L[16]。然而针对亚洲人的急性心肌梗死研究显示，血清钾维持在3.5～4.5 mmol/L或者3.5～4.0 mmol/L可使患者获益，更高的血清钾水平可能有害[17-18]。
本研究与Goyal等[19]入选了美国67家临床医学中心的38 689例回顾研究结论类似，认为相对于血清钾＞4.5 mmol/L和＜3.5 mmol/L患者，血清钾在3.5～4.5 mmol/L病死率更低，且入院血清钾与住院病死率存在U型曲线关系。Choi等[17]在Goyal等[19]研究基础上入组了1 924例急性心肌梗死患者并完成3年随访，发现血清钾3.5～3.9 mmol/L的患者病死率最低。Shiyovich等[18]入选2 434例急性心肌梗死患者并完成10年随访，结果显示血清钾4.0～4.5 mmol/L全因病死率最低。同样Jensen等[15]近期的一个大型前瞻性队列研究显示，住院患者低钾血症（血清钾＜2.9 mmol/L）不仅增加近期住院病死率，同样增加8～30 d病死率。血清钾水平紊乱对心肌的影响可以在短期内被纠正，因此目前的多数研究着眼于血清钾对心肌梗死短期临床事件的预后研究[6-7]。少有研究关于低钾血症与冠心病不稳定心绞痛长期预后的研究。在本研究可见相对于血清钾3.5～5.0 mmol/L的不稳定心绞痛患者，血清钾＜3.5 mmol/L或＞5.0 mmol/L不稳定心绞痛患者中合并肾功能不全的患者更多，血糖水平更高且年龄越大，以上差异提示冠心病低钾血症患者合并症多、一般情况越差，或许暗示患者远期预后差。本研究显示不稳定心绞痛血清钾水平对患者远期预后有着重要的预测价值。
本研究存在一定的局限性：① 这是一个单中心的观察研究，混杂因素较难控制；② 本研究虽得出血清钾3.5～5.0 mmol/L在不稳定心绞痛患者远期病死率最低这一结论，但并未阐明机制及纠正血清钾紊乱后是否对能改善远期预后，故仅仅只能作为预测不稳定心绞痛患者远期预后的预测因子，不能作为临床治疗目标。我们需要针对我国冠心病人群的大规模临床试验数据来进一步确定血清钾的控制水平。
综上，本研究提示，不稳定心绞痛血清钾水平与长期全因病死率存在U型曲线关系，血清钾3.5～5.0 mmol/L有着最低的长期全因病死率及心因病死率。
