引用本文： 周乔, 吴晓丹, 龙武彬, 周彬. 秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶治疗痛风的临床研究. 华西医学, 2016, 31(3): 487-490. doi: 10.7507/1002-0179.201600129 复制
近年随着饮食结构的变化，痛风的患病率不断增加，急性痛风性关节炎是其最常见的表现形式，主要症状为受累关节红、肿、热、痛，常可持续数天[1-3]。目前，痛风急性期治疗的药物主要有非甾体类抗炎药（NSAID）、秋水仙碱、糖皮质激素等[4-5]。NSAID通过抑制环氧化酶（COX），可阻止介导疼痛和炎症的前列腺素的产生，从而具有抗炎和止痛作用[1]。秋水仙碱可抑制细胞移行时微管的形成，在2012年美国风湿病学会（ACR）痛风指南中被推荐用于治疗发作不超过36 h的急性痛风[4]。该指南同时推荐，对重度急性痛风发作的患者[疼痛视觉模拟评分（VAS）量表评估为≥7分]和急性多关节炎或发作累及1个以上大关节的痛风患者，可使用NSAID联合秋水仙碱治疗[4]。但临床实践发现，联合NSAID及秋水仙碱常会增加患者胃肠道和肾功能异常的风险，故本研究拟观察外用依托芬那酯凝胶联合秋水仙碱的有效性和安全性，以为临床治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2013年6月－2014年7月我科收治的150例痛风患者。纳入标准：① 诊断符合1977年ACR痛风分类标准[6]；② 痛风发作累及4个关节或以下；③ 起病36 h内；④ 基线时疼痛VAS评分≥4.0分[7]（疼痛强度评估需在未使用镇痛药时进行）。排除标准：① 类风湿关节炎、感染性关节炎、假性痛风或其他炎性关节炎急性发作；② 肝或肾功能异常；③ 既往或现在有活动性消化性溃疡或消化道出血；④ 有严重心、脑病史；⑤ 发作后曾使用NSAID；⑥ 起病前4周内全身或关节腔内使用过糖皮质激素；⑦ 妊娠、哺乳或绝经前但未采取避孕措施的女性。150例患者中男138例，女12例；年龄21～74岁，平均（45.3±12.8）岁。本研究通过我院伦理委员会审批，所有患者均知情并签署同意书。
1.2 治疗方法
将符合要求的患者按随机数字表法分为A、B、C组，每组50例。用药前收集3组患者年龄、性别、症状评分（患者关节肿痛的VAS自评分及研究者评分）、健康量表评分、实验室指标[C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）]等基线资料。
A组口服秋水仙碱，B组口服秋水仙碱+外用依托芬那酯凝胶，C组口服秋水仙碱+口服依托考昔。各药给药方法：秋水仙碱0.5 mg口服，3次/d；依托考昔120 mg口服，1次/d；外用药依托芬那酯凝胶根据疼痛部位大小，每次涂3 cm药物在局部并用手轻按摩，3次/d。患者患处不覆盖敷料或绷带，疗程均为7 d。
1.3 疗效评估
患者根据VAS评分标准记录每天首次用药后4h受累关节疼痛程度（0～10分，0分为无疼痛，10分为极度疼痛），第7天时记录对疗效的主观评价（0～10分，0分为无效，10分为疗效非常好）。
在用药第2天和研究结束时，研究者需评估患者受累关节触痛情况（VAS量表 0～10分，0分为无触痛，10分为严重触痛且畏惧接触）和肿胀情况（Likert量表 0～3分，0分为无肿胀，1分为可触及肿胀，2分为可视肿胀，3分为肿胀超过关节边缘）。研究结束时，研究者也需评估患者的疗效（0～10分，0分为无效，10分为疗效非常好）。
此外，研究者还采用五维健康量表（EQ-5D）对患者治疗前和治疗结束后日常生活功能进行评估。
研究结束时还需记录体格检查和生命体征以及血尿常规、肝功能、肾功能、CRP、ESR和心电图等检查结果。记录发生的所有不良事件和严重不良事件。
1.4 研究终点
研究主要有效性终点为与基线相比，治疗第1～7天疼痛程度评分的平均下降值（即用药前疼痛评分-治疗第1～7天疼痛评分）。次要有效终点为患者和研究者第7天对疗效的平均评估值，研究者第2、7天对关节触痛和肿胀情况的评估以及研究结束后EQ-5D量表的评估情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS 16.0统计软件对所得数据进行分析。分类资料以频数和百分比表示，连续性资料以均数±标准差表示；计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用方差分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 治疗完成情况
A、B、C组因不良事件分别脱落2、3、7例，故实际完成试验的患者为A组48例，B组47例，C组43例。最终完成试验的各组患者基线资料组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。
表1
完成治疗的各组患者基线资料比较
2.2 治疗有效性评估
2.2.1 患者评估
经7 d治疗后，3组患者的疼痛均得到了良好控制，但组间差异无统计学意义（F=0.640，P=0.570）。各组患者对治疗的主观评价平均为A组（5.6±1.5）分，B组（8.7±2.0）分，C组（6.9±1.8）分，B组与A、C组相比差异有统计学意义（P=0.012、0.025），见表 2。
表2
各组患者自评疼痛VAS评分及疗效评估（2.2.2 研究者评估
关节触痛方面，3组患者在治疗后第2天和第7天评估时，各组间疼痛缓解情况差异无统计学意义（P＞0.05）。关节肿胀方面，3组患者在治疗后第2天和第7天评估时，C组肿胀缓解情况优于A、B组，差异有统计学意义（P=0.029、0.045），B组与A组差异无统计学意义（P＞0.05）。研究者对3组患者疗效评价组间差异无统计学意义（F=0.021，P=0.908）。EQ-5D评分在研究结束时3组患者中结果类似，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
各组患者研究者评价关节触痛、肿胀评分及疗效评估（2.2.3 炎症指标
研究结束时，3组患者的平均CRP均有所下降，组间比较发现A、C组差异有统计学意义（P=0.003）；3组患者的平均ESR也有所下降，组间比较见A、C组差异具有统计学意义（P=0.019）。见表 4。
表4
研究结束时各组患者CRP、ESR比较（2.3 安全性评估
共29例患者出现不良反应，其中A组6例，B组7例，C组16例（χ2=7.780，P=0.020），C组与A、B组相比，其差异有统计学意义（P=0.016、0.033）。常见不良事件主要为胃肠道反应，B、C组各有1例患者出现白细胞减少和皮疹，C组还有患者发生肝、肾功能异常，且有1例患者因为转氨酶升高＞3倍上限，1例患者因血肌酐＞1.5 mg/dL经研究者判定需退出研究，其余脱落原因为患者自行或因不良事件而拒绝进一步治疗。见表 5。
表5
各组不良事件发生情况（n=50，例）
3 讨论
痛风主要是由于尿酸盐沉积所致，典型表现为受累关节的红、肿、热、痛，严重者可导致关节畸形和功能障碍。现行对痛风的治疗措施是急性期控制炎症，随后降低血尿酸，预防痛风发作[8-9]。急性期常用药物主要有秋水仙碱、NSAID和糖皮质激素等[4, 10-11]，对重度痛风患者，常常联用秋水仙碱及NSAID，但联合用药不良反应较大，患者常不能耐受[12-13]。依托芬那酯属灭酸类NSAID，能抑制COX和酯氧化酶，从而减少前列腺素和其他炎症介质的作用，发挥其抗炎、镇痛的作用[14-15]。依托芬那酯外用制剂中每克含依托芬那酯100 mg，涂于皮肤则可透皮吸收并将其药物活性成分有效地转移到炎症部位，减轻局部肿胀，并有较好的耐受性[16]。
本研究对秋水仙碱、秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶、秋水仙碱联合依托考昔3种方案治疗急性痛风性关节炎的有效性和安全性进行了比较，结果表明，秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶治疗急性痛风性关节炎的疗效优于单用秋水仙碱，与秋水仙碱联合依托考昔的疗效相当（差异均无统计学意义）。3组患者对疗效的主观评估中，秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶组患者评分最高，优于其余两组，差异有统计学意义，这可能和更好的药物耐受性相关。对关节肿胀的评估则是秋水仙碱联合依托考昔组优于另外2组。3组患者在基线和研究结束后EQ-5D评估结果相似。
除缓解疼痛症状外，控制炎症也是急性痛风治疗的重要方面。本研究发现，研究结束时3组中CRP和ESR都有下降，秋水仙碱联合依托考昔组下降最明显，差异有统计学意义。
尽管疗效显著，但秋水仙碱联合依托考昔组的不良事件发生率最高，尤其是胃肠道的不耐受和出现肝肾功能异常，甚至有2例患者因此退出研究。而秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶组的不良事件发生率明显更低，差异具有统计学意义。究其原因，依托考昔虽为选择性COX-2抑制剂，但也有一定的COX-1抑制作用，故具有与非选择性COX抑制剂同样的胃肠道风险：恶心、呕吐、腹痛、胃溃疡甚至胃出血等，此外还有肾毒性风险及心血管风险等[17-18]。秋水仙碱的毒副作用也以消化道反应最常见，某些患者还可出现骨髓抑制等[19]，故两药联用后不良事件风险升高。而依托芬那酯外用经皮吸收，无首过效应，且作用于局部，故在保持疗效的同时能减少不良事件发生率。
综上，秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶能有效改善急性痛风患者的关节疼痛、肿胀等症状，改善关节功能，而且在治疗过程中不良反应发生率低，患者总体耐受度高，安全性较好，对重度痛风患者来说可以作为减少不良事件风险的替代方案。
近年随着饮食结构的变化，痛风的患病率不断增加，急性痛风性关节炎是其最常见的表现形式，主要症状为受累关节红、肿、热、痛，常可持续数天[1-3]。目前，痛风急性期治疗的药物主要有非甾体类抗炎药（NSAID）、秋水仙碱、糖皮质激素等[4-5]。NSAID通过抑制环氧化酶（COX），可阻止介导疼痛和炎症的前列腺素的产生，从而具有抗炎和止痛作用[1]。秋水仙碱可抑制细胞移行时微管的形成，在2012年美国风湿病学会（ACR）痛风指南中被推荐用于治疗发作不超过36 h的急性痛风[4]。该指南同时推荐，对重度急性痛风发作的患者[疼痛视觉模拟评分（VAS）量表评估为≥7分]和急性多关节炎或发作累及1个以上大关节的痛风患者，可使用NSAID联合秋水仙碱治疗[4]。但临床实践发现，联合NSAID及秋水仙碱常会增加患者胃肠道和肾功能异常的风险，故本研究拟观察外用依托芬那酯凝胶联合秋水仙碱的有效性和安全性，以为临床治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2013年6月－2014年7月我科收治的150例痛风患者。纳入标准：① 诊断符合1977年ACR痛风分类标准[6]；② 痛风发作累及4个关节或以下；③ 起病36 h内；④ 基线时疼痛VAS评分≥4.0分[7]（疼痛强度评估需在未使用镇痛药时进行）。排除标准：① 类风湿关节炎、感染性关节炎、假性痛风或其他炎性关节炎急性发作；② 肝或肾功能异常；③ 既往或现在有活动性消化性溃疡或消化道出血；④ 有严重心、脑病史；⑤ 发作后曾使用NSAID；⑥ 起病前4周内全身或关节腔内使用过糖皮质激素；⑦ 妊娠、哺乳或绝经前但未采取避孕措施的女性。150例患者中男138例，女12例；年龄21～74岁，平均（45.3±12.8）岁。本研究通过我院伦理委员会审批，所有患者均知情并签署同意书。
1.2 治疗方法
将符合要求的患者按随机数字表法分为A、B、C组，每组50例。用药前收集3组患者年龄、性别、症状评分（患者关节肿痛的VAS自评分及研究者评分）、健康量表评分、实验室指标[C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）]等基线资料。
A组口服秋水仙碱，B组口服秋水仙碱+外用依托芬那酯凝胶，C组口服秋水仙碱+口服依托考昔。各药给药方法：秋水仙碱0.5 mg口服，3次/d；依托考昔120 mg口服，1次/d；外用药依托芬那酯凝胶根据疼痛部位大小，每次涂3 cm药物在局部并用手轻按摩，3次/d。患者患处不覆盖敷料或绷带，疗程均为7 d。
1.3 疗效评估
患者根据VAS评分标准记录每天首次用药后4h受累关节疼痛程度（0～10分，0分为无疼痛，10分为极度疼痛），第7天时记录对疗效的主观评价（0～10分，0分为无效，10分为疗效非常好）。
在用药第2天和研究结束时，研究者需评估患者受累关节触痛情况（VAS量表 0～10分，0分为无触痛，10分为严重触痛且畏惧接触）和肿胀情况（Likert量表 0～3分，0分为无肿胀，1分为可触及肿胀，2分为可视肿胀，3分为肿胀超过关节边缘）。研究结束时，研究者也需评估患者的疗效（0～10分，0分为无效，10分为疗效非常好）。
此外，研究者还采用五维健康量表（EQ-5D）对患者治疗前和治疗结束后日常生活功能进行评估。
研究结束时还需记录体格检查和生命体征以及血尿常规、肝功能、肾功能、CRP、ESR和心电图等检查结果。记录发生的所有不良事件和严重不良事件。
1.4 研究终点
研究主要有效性终点为与基线相比，治疗第1～7天疼痛程度评分的平均下降值（即用药前疼痛评分-治疗第1～7天疼痛评分）。次要有效终点为患者和研究者第7天对疗效的平均评估值，研究者第2、7天对关节触痛和肿胀情况的评估以及研究结束后EQ-5D量表的评估情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS 16.0统计软件对所得数据进行分析。分类资料以频数和百分比表示，连续性资料以均数±标准差表示；计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用方差分析。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 治疗完成情况
A、B、C组因不良事件分别脱落2、3、7例，故实际完成试验的患者为A组48例，B组47例，C组43例。最终完成试验的各组患者基线资料组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。
表1
完成治疗的各组患者基线资料比较
2.2 治疗有效性评估
2.2.1 患者评估
经7 d治疗后，3组患者的疼痛均得到了良好控制，但组间差异无统计学意义（F=0.640，P=0.570）。各组患者对治疗的主观评价平均为A组（5.6±1.5）分，B组（8.7±2.0）分，C组（6.9±1.8）分，B组与A、C组相比差异有统计学意义（P=0.012、0.025），见表 2。
表2
各组患者自评疼痛VAS评分及疗效评估（2.2.2 研究者评估
关节触痛方面，3组患者在治疗后第2天和第7天评估时，各组间疼痛缓解情况差异无统计学意义（P＞0.05）。关节肿胀方面，3组患者在治疗后第2天和第7天评估时，C组肿胀缓解情况优于A、B组，差异有统计学意义（P=0.029、0.045），B组与A组差异无统计学意义（P＞0.05）。研究者对3组患者疗效评价组间差异无统计学意义（F=0.021，P=0.908）。EQ-5D评分在研究结束时3组患者中结果类似，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
各组患者研究者评价关节触痛、肿胀评分及疗效评估（2.2.3 炎症指标
研究结束时，3组患者的平均CRP均有所下降，组间比较发现A、C组差异有统计学意义（P=0.003）；3组患者的平均ESR也有所下降，组间比较见A、C组差异具有统计学意义（P=0.019）。见表 4。
表4
研究结束时各组患者CRP、ESR比较（2.3 安全性评估
共29例患者出现不良反应，其中A组6例，B组7例，C组16例（χ2=7.780，P=0.020），C组与A、B组相比，其差异有统计学意义（P=0.016、0.033）。常见不良事件主要为胃肠道反应，B、C组各有1例患者出现白细胞减少和皮疹，C组还有患者发生肝、肾功能异常，且有1例患者因为转氨酶升高＞3倍上限，1例患者因血肌酐＞1.5 mg/dL经研究者判定需退出研究，其余脱落原因为患者自行或因不良事件而拒绝进一步治疗。见表 5。
表5
各组不良事件发生情况（n=50，例）
3 讨论
痛风主要是由于尿酸盐沉积所致，典型表现为受累关节的红、肿、热、痛，严重者可导致关节畸形和功能障碍。现行对痛风的治疗措施是急性期控制炎症，随后降低血尿酸，预防痛风发作[8-9]。急性期常用药物主要有秋水仙碱、NSAID和糖皮质激素等[4, 10-11]，对重度痛风患者，常常联用秋水仙碱及NSAID，但联合用药不良反应较大，患者常不能耐受[12-13]。依托芬那酯属灭酸类NSAID，能抑制COX和酯氧化酶，从而减少前列腺素和其他炎症介质的作用，发挥其抗炎、镇痛的作用[14-15]。依托芬那酯外用制剂中每克含依托芬那酯100 mg，涂于皮肤则可透皮吸收并将其药物活性成分有效地转移到炎症部位，减轻局部肿胀，并有较好的耐受性[16]。
本研究对秋水仙碱、秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶、秋水仙碱联合依托考昔3种方案治疗急性痛风性关节炎的有效性和安全性进行了比较，结果表明，秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶治疗急性痛风性关节炎的疗效优于单用秋水仙碱，与秋水仙碱联合依托考昔的疗效相当（差异均无统计学意义）。3组患者对疗效的主观评估中，秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶组患者评分最高，优于其余两组，差异有统计学意义，这可能和更好的药物耐受性相关。对关节肿胀的评估则是秋水仙碱联合依托考昔组优于另外2组。3组患者在基线和研究结束后EQ-5D评估结果相似。
除缓解疼痛症状外，控制炎症也是急性痛风治疗的重要方面。本研究发现，研究结束时3组中CRP和ESR都有下降，秋水仙碱联合依托考昔组下降最明显，差异有统计学意义。
尽管疗效显著，但秋水仙碱联合依托考昔组的不良事件发生率最高，尤其是胃肠道的不耐受和出现肝肾功能异常，甚至有2例患者因此退出研究。而秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶组的不良事件发生率明显更低，差异具有统计学意义。究其原因，依托考昔虽为选择性COX-2抑制剂，但也有一定的COX-1抑制作用，故具有与非选择性COX抑制剂同样的胃肠道风险：恶心、呕吐、腹痛、胃溃疡甚至胃出血等，此外还有肾毒性风险及心血管风险等[17-18]。秋水仙碱的毒副作用也以消化道反应最常见，某些患者还可出现骨髓抑制等[19]，故两药联用后不良事件风险升高。而依托芬那酯外用经皮吸收，无首过效应，且作用于局部，故在保持疗效的同时能减少不良事件发生率。
综上，秋水仙碱联合依托芬那酯凝胶能有效改善急性痛风患者的关节疼痛、肿胀等症状，改善关节功能，而且在治疗过程中不良反应发生率低，患者总体耐受度高，安全性较好，对重度痛风患者来说可以作为减少不良事件风险的替代方案。
