引用本文： 胡婷, 王敏. 炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍对肥胖型多囊卵巢综合征性激素及脂代谢水平的影响. 华西医学, 2016, 31(3): 548-550. doi: 10.7507/1002-0179.201600144 复制
多囊卵巢综合征（PCOS）属内分泌紊乱综合征的范畴，好发于育龄妇女，其具体机制未明，主要病理特征为卵巢多囊性改变、高雄激素水平、胰岛素抵抗及脂代谢紊乱，如不及时治疗，可导致肥胖、月经失调，甚至诱发不孕。肥胖型PCOS患者存在高胰岛素水平，调节性激素水平和胰岛素抵抗是其主要治疗手段。炔雌醇醋酸环丙孕酮可降低雄激素水平，拮抗其生理作用，能对月经及子宫内膜增生进行调节[1]。二甲双胍是临床常用的降糖药物，可增加组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态[2-4]。我们对77例肥胖型PCOS患者的临床资料进行了回顾性分析，探讨炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍治疗对患者性激素水平、胰岛素抵抗、脂代谢的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2013年3月－2015年4月在我院就诊的77例肥胖型PCOS患者，年龄21～36岁，平均（28.3±3.6）岁；病程3个月～2年，平均（8.4±4.5）个月。纳入标准：①符合2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学会（ESHRE/ASRM）鹿特丹会议制定的诊断标准[5]；②体质量指数（BMI）≥25 kg/m2。排除标准：①合并库欣综合征、内分泌肿瘤等能引起雄激素水平增高的疾病；②合并糖尿病、高血脂等内分泌疾病；③近3个月有影响激素水平的药物、糖脂代谢类药物使用史；④对治疗药物过敏；⑤心、肝、肾功能异常；⑥接受过规范性治疗的肥胖型PCOS患者。
1.2 方法
所有患者月经或撤退性出血的第3天起口服炔雌醇环丙孕酮片（商品名：达英-3，每片含2 mg醋酸环丙孕酮和0.035 mg炔雌醇），1片/d，连续使用21 d，待下次月经或撤退性出血的第3天起再次给药，连续6个周期；同时三餐后口服盐酸二甲双胍片（商品名：格华止），500 mg/次，3次/d，随餐服用，连续服用6个周期。
1.3 检测指标
所有患者于治疗前和治疗6个周期后月经来潮第3天测定以下指标：①性激素：卵泡刺激素（FSH）、雌二醇、黄体生成素（LH）、睾酮、LH/FSH、性激素结合球蛋白（SHBG）；②胰岛素抵抗水平：空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）水平；③血脂水平：低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、总胆固醇（TC）和三酰甘油（TG）。FSH、雌二醇、LH、睾酮、LH/FSH测定采用免疫化学发光法，SHBG测定采用放射性免疫分析法；FPG测定采用氧化酶法，FINS测定采用化学发光免疫比浊法，LDL、HDL、TC、TG测定采用终点法。所有试剂均购置于深圳市科润达生物工程有限公司。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5。
1.4 统计学方法
临床数据使用SPSS 19.0软件处理，计量资料使用均数±标准差表示，治疗前后比较采用配对t检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 性激素
治疗后患者FSH、雌二醇、LH、睾酮、LH/FSH水平低于治疗前，SHBG高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍对肥胖型PCOS性激素水平的影响（n=77，2.2 胰岛素抵抗
治疗后患者FPG、FINS、HOMA-IR水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。
表2
炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍对肥胖型PCOS胰岛素抵抗的影响（n=77，2.3 脂代谢指标
治疗后患者TC、TG水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；LDL、HDL治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍对肥胖型PCOS脂代谢指标的影响（n=77，3 讨论
PCOS是妇科内分泌代谢性疾病的一种，临床较为常见，其病因未明，目前认为其发病机制是：各种病理因素导致下丘脑促性腺激素释放激素分泌失去周期性，引起垂体促性腺激素分泌失衡，导致卵泡发育不成熟，无法完成排卵这一生理过程，导致囊状卵泡的发生。无定期排卵的卵巢孕激素无法正常分泌，只能分泌雄激素和雌激素，异常水平的雌激素可导致子宫内膜增生，危害较大[6]。
胰岛素抵抗被认为是PCOS患者生殖功能障碍和代谢综合征的主要病理基础，雄激素水平的增高与胰岛素抵抗的发生密切相关[7]。胰岛素抵抗的PCOS患者具有较高的胰岛素水平，高胰岛素水平可导致卵泡膜细胞分泌的雄激素增加，过高的雄激素水平可抑制SHBG水平，使游离的雄激素水平增加，促进脂肪细胞发育，并通过抑制α-肾上腺素能受体使脂肪分解减少，引起脂肪堆积，导致脂代谢发生紊乱，降低机体对胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗的发生[8]。研究表明肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗和雄激素水平升高更为明显，肥胖对胰岛素抵抗具有加重作用，可降低患者体SHBG的活性，类固醇激素代谢主要发生在脂肪组织，肥胖患者高雄激素可在脂肪组织中转化为雌激素，使排卵障碍的病情加重[9]。张翠莲等[10]认为胰岛素抵抗是PCOS患者的重要症状之一，其研究中肥胖组PCOS患者胰岛素抵抗的患病率高于非肥胖组，肥胖是PCOS患者的重要危险因素，可以加重PCOS的症状。
醋酸环丙孕酮和乙炔雌二醇是炔雌醇醋酸环丙孕酮片的主要成分。醋酸环丙孕酮可以反馈性抑制垂体促性腺激素的合成和分泌，对LH的分泌影响最大，从而降低机体内雄激素的分泌水平；醋酸环丙孕酮还可抑制P450c17，使雄激素的合成受阻，抑制5a-还原酶活性，与雄激素受体发生结合，使外周雄激素的生理作用受限[11]。乙炔雌二醇可提高SHBG水平，降低血液中游离雄激素的水平，使雄激素的作用减弱。炔雌醇醋酸环丙孕酮可缩小增大的囊性卵巢体积，有利于月经周期的恢复，促进自然排卵的发生[12]。
二甲双胍对胰腺分泌胰岛素无影响，其通过降低肝糖原分解释放入血、抑制肠道对葡萄糖的吸收来对血糖进行调节，可增强胰岛素的作用，促使外周组织对葡萄糖的利用率上升，临床使用中无发生低血糖的风险。二甲双胍可促进葡萄糖转运体的生成，加速葡萄糖的利用，降低胰岛素水平，改善胰岛素抵抗；二甲双胍对卵泡膜细胞具有抑制作用，使雄激素合成减少；二甲双胍使胰岛素水平降低可逆转因胰岛素升高引起的异常细胞信号传导而促进排卵；二甲双胍可抑制P450C17a活性，促进SHBG分泌，使血液中游离雄激素含量下降[13]。二甲双胍的降糖效果与剂量（500～2 000 mg/d）呈正相关，随着剂量增加，二甲双胍对FPB和糖化血红蛋白水平的降低程度越大。当日剂量≥1 500 mg/d，具心血管保护作用，可减少心血管事件[14]。二甲双胍最常见的不良反应是消化系统紊乱，患者可以出现腹泻、腹胀、恶心、呕吐、食欲减少、口腔金属味等，这些症状可以随剂量增加而加重，但在1 000～2 500 mg/d时消化系统紊乱无显著差别[15]。这些症状可出现于初始治疗阶段的患者，但通常为一过性，可在继续治疗中自行缓解。为减少胃肠道反应，可通过减少剂量，从低剂量开始，饭中服用，坚持服药可使胃肠道症状减轻或消失[16]。本研究采用二甲双胍500 mg/次，3次/d，随餐服用，既可达到疗效，且不良反应较轻。
本研究中，炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍治疗肥胖型PCOS患者可降低FSH、雌二醇、LH、睾酮、LH/FSH水平（P＜0.05），升高SHBG水平（P＜0.05），降低FPG、FINS、HOMA-IR水平（P＜0.05），降低TC、TG水平（P＜0.05），说明炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍可降低患者雄激素、纠正脂代谢紊乱和胰岛素抵抗水平。阿米娜·木等[17]认为炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍有效改善肥胖型PCOS患者的临床症状、内分泌水平、降低胰岛素抵抗及BMI。肥胖型PCOS患者都存在高雄激素水平和胰岛素抵抗，采用炔雌醇醋酸环丙孕酮单独治疗易加重机体内胰岛素抵抗水平，不利于疾病的恢复，二甲双胍的联合使用可增强炔雌醇醋酸环丙孕酮降低雄激素水平的药效，对炔雌醇醋酸环丙孕酮引起的胰岛素抵抗和体质量增加具有弥补作用。
综上所述，炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍可以改善肥胖型PCOS性激素和脂代谢水平，能降低胰岛素抵抗，值得临床合理选用。
多囊卵巢综合征（PCOS）属内分泌紊乱综合征的范畴，好发于育龄妇女，其具体机制未明，主要病理特征为卵巢多囊性改变、高雄激素水平、胰岛素抵抗及脂代谢紊乱，如不及时治疗，可导致肥胖、月经失调，甚至诱发不孕。肥胖型PCOS患者存在高胰岛素水平，调节性激素水平和胰岛素抵抗是其主要治疗手段。炔雌醇醋酸环丙孕酮可降低雄激素水平，拮抗其生理作用，能对月经及子宫内膜增生进行调节[1]。二甲双胍是临床常用的降糖药物，可增加组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态[2-4]。我们对77例肥胖型PCOS患者的临床资料进行了回顾性分析，探讨炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍治疗对患者性激素水平、胰岛素抵抗、脂代谢的影响。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2013年3月－2015年4月在我院就诊的77例肥胖型PCOS患者，年龄21～36岁，平均（28.3±3.6）岁；病程3个月～2年，平均（8.4±4.5）个月。纳入标准：①符合2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学会（ESHRE/ASRM）鹿特丹会议制定的诊断标准[5]；②体质量指数（BMI）≥25 kg/m2。排除标准：①合并库欣综合征、内分泌肿瘤等能引起雄激素水平增高的疾病；②合并糖尿病、高血脂等内分泌疾病；③近3个月有影响激素水平的药物、糖脂代谢类药物使用史；④对治疗药物过敏；⑤心、肝、肾功能异常；⑥接受过规范性治疗的肥胖型PCOS患者。
1.2 方法
所有患者月经或撤退性出血的第3天起口服炔雌醇环丙孕酮片（商品名：达英-3，每片含2 mg醋酸环丙孕酮和0.035 mg炔雌醇），1片/d，连续使用21 d，待下次月经或撤退性出血的第3天起再次给药，连续6个周期；同时三餐后口服盐酸二甲双胍片（商品名：格华止），500 mg/次，3次/d，随餐服用，连续服用6个周期。
1.3 检测指标
所有患者于治疗前和治疗6个周期后月经来潮第3天测定以下指标：①性激素：卵泡刺激素（FSH）、雌二醇、黄体生成素（LH）、睾酮、LH/FSH、性激素结合球蛋白（SHBG）；②胰岛素抵抗水平：空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）水平；③血脂水平：低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、总胆固醇（TC）和三酰甘油（TG）。FSH、雌二醇、LH、睾酮、LH/FSH测定采用免疫化学发光法，SHBG测定采用放射性免疫分析法；FPG测定采用氧化酶法，FINS测定采用化学发光免疫比浊法，LDL、HDL、TC、TG测定采用终点法。所有试剂均购置于深圳市科润达生物工程有限公司。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5。
1.4 统计学方法
临床数据使用SPSS 19.0软件处理，计量资料使用均数±标准差表示，治疗前后比较采用配对t检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 性激素
治疗后患者FSH、雌二醇、LH、睾酮、LH/FSH水平低于治疗前，SHBG高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍对肥胖型PCOS性激素水平的影响（n=77，2.2 胰岛素抵抗
治疗后患者FPG、FINS、HOMA-IR水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。
表2
炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍对肥胖型PCOS胰岛素抵抗的影响（n=77，2.3 脂代谢指标
治疗后患者TC、TG水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；LDL、HDL治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。
表3
炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍对肥胖型PCOS脂代谢指标的影响（n=77，3 讨论
PCOS是妇科内分泌代谢性疾病的一种，临床较为常见，其病因未明，目前认为其发病机制是：各种病理因素导致下丘脑促性腺激素释放激素分泌失去周期性，引起垂体促性腺激素分泌失衡，导致卵泡发育不成熟，无法完成排卵这一生理过程，导致囊状卵泡的发生。无定期排卵的卵巢孕激素无法正常分泌，只能分泌雄激素和雌激素，异常水平的雌激素可导致子宫内膜增生，危害较大[6]。
胰岛素抵抗被认为是PCOS患者生殖功能障碍和代谢综合征的主要病理基础，雄激素水平的增高与胰岛素抵抗的发生密切相关[7]。胰岛素抵抗的PCOS患者具有较高的胰岛素水平，高胰岛素水平可导致卵泡膜细胞分泌的雄激素增加，过高的雄激素水平可抑制SHBG水平，使游离的雄激素水平增加，促进脂肪细胞发育，并通过抑制α-肾上腺素能受体使脂肪分解减少，引起脂肪堆积，导致脂代谢发生紊乱，降低机体对胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗的发生[8]。研究表明肥胖型PCOS患者胰岛素抵抗和雄激素水平升高更为明显，肥胖对胰岛素抵抗具有加重作用，可降低患者体SHBG的活性，类固醇激素代谢主要发生在脂肪组织，肥胖患者高雄激素可在脂肪组织中转化为雌激素，使排卵障碍的病情加重[9]。张翠莲等[10]认为胰岛素抵抗是PCOS患者的重要症状之一，其研究中肥胖组PCOS患者胰岛素抵抗的患病率高于非肥胖组，肥胖是PCOS患者的重要危险因素，可以加重PCOS的症状。
醋酸环丙孕酮和乙炔雌二醇是炔雌醇醋酸环丙孕酮片的主要成分。醋酸环丙孕酮可以反馈性抑制垂体促性腺激素的合成和分泌，对LH的分泌影响最大，从而降低机体内雄激素的分泌水平；醋酸环丙孕酮还可抑制P450c17，使雄激素的合成受阻，抑制5a-还原酶活性，与雄激素受体发生结合，使外周雄激素的生理作用受限[11]。乙炔雌二醇可提高SHBG水平，降低血液中游离雄激素的水平，使雄激素的作用减弱。炔雌醇醋酸环丙孕酮可缩小增大的囊性卵巢体积，有利于月经周期的恢复，促进自然排卵的发生[12]。
二甲双胍对胰腺分泌胰岛素无影响，其通过降低肝糖原分解释放入血、抑制肠道对葡萄糖的吸收来对血糖进行调节，可增强胰岛素的作用，促使外周组织对葡萄糖的利用率上升，临床使用中无发生低血糖的风险。二甲双胍可促进葡萄糖转运体的生成，加速葡萄糖的利用，降低胰岛素水平，改善胰岛素抵抗；二甲双胍对卵泡膜细胞具有抑制作用，使雄激素合成减少；二甲双胍使胰岛素水平降低可逆转因胰岛素升高引起的异常细胞信号传导而促进排卵；二甲双胍可抑制P450C17a活性，促进SHBG分泌，使血液中游离雄激素含量下降[13]。二甲双胍的降糖效果与剂量（500～2 000 mg/d）呈正相关，随着剂量增加，二甲双胍对FPB和糖化血红蛋白水平的降低程度越大。当日剂量≥1 500 mg/d，具心血管保护作用，可减少心血管事件[14]。二甲双胍最常见的不良反应是消化系统紊乱，患者可以出现腹泻、腹胀、恶心、呕吐、食欲减少、口腔金属味等，这些症状可以随剂量增加而加重，但在1 000～2 500 mg/d时消化系统紊乱无显著差别[15]。这些症状可出现于初始治疗阶段的患者，但通常为一过性，可在继续治疗中自行缓解。为减少胃肠道反应，可通过减少剂量，从低剂量开始，饭中服用，坚持服药可使胃肠道症状减轻或消失[16]。本研究采用二甲双胍500 mg/次，3次/d，随餐服用，既可达到疗效，且不良反应较轻。
本研究中，炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍治疗肥胖型PCOS患者可降低FSH、雌二醇、LH、睾酮、LH/FSH水平（P＜0.05），升高SHBG水平（P＜0.05），降低FPG、FINS、HOMA-IR水平（P＜0.05），降低TC、TG水平（P＜0.05），说明炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍可降低患者雄激素、纠正脂代谢紊乱和胰岛素抵抗水平。阿米娜·木等[17]认为炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍有效改善肥胖型PCOS患者的临床症状、内分泌水平、降低胰岛素抵抗及BMI。肥胖型PCOS患者都存在高雄激素水平和胰岛素抵抗，采用炔雌醇醋酸环丙孕酮单独治疗易加重机体内胰岛素抵抗水平，不利于疾病的恢复，二甲双胍的联合使用可增强炔雌醇醋酸环丙孕酮降低雄激素水平的药效，对炔雌醇醋酸环丙孕酮引起的胰岛素抵抗和体质量增加具有弥补作用。
综上所述，炔雌醇醋酸环丙孕酮联合二甲双胍可以改善肥胖型PCOS性激素和脂代谢水平，能降低胰岛素抵抗，值得临床合理选用。
