糖尿病是一种常见病、多发病，其患病率呈上升趋势，且认为这种上升趋势与环境因素有关，但具体的影响因素目前尚不明确。特定蜡状芽孢杆菌株分泌的致吐毒素主要存在于淀粉类食物中，由于其耐热、耐酸及不易被蛋白水解酶破坏的特性，使其很难从食物及消化道清除。致吐毒素具有钾离子载体的特性，通过破坏胰岛β细胞线粒体跨膜电位导致胰岛素分泌减少以及细胞凋亡。体外研究显示，极低剂量的致吐毒素也具有毒性作用，而胰岛β细胞对其尤为敏感。然而目前尚缺乏相关的体内研究，未来亟需进行相关体内研究，以进一步阐明致吐毒素与糖尿病发生的相关性。
引用本文： 都建苹, 安振梅. 蜡状芽孢杆菌分泌的致吐毒素对胰岛β细胞毒性作用研究进展. 华西医学, 2016, 31(4): 771-774. doi: 10.7507/1002-0179.201600211 复制
糖尿病是一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征，1型糖尿病主要是由于自身免疫反应导致胰岛β细胞受损造成胰岛素绝对缺乏，2型糖尿病主要是由于胰岛素抵抗以及β细胞功能障碍导致的胰岛素相对缺乏。大量病理生理机制研究表明，胰岛β细胞功能障碍是遗传易感性以及环境因素共同作用的结果[1]。在外界环境因素中，久坐的生活方式以及西方饮食习惯是造成糖尿病流行的主要原因。近年来，一些环境污染物，如持久性有机污染物、多氯联苯、有机氯农药、二噁英、邻苯二甲酸盐、镉等也被证明与糖尿病的流行有关[2]。
蜡状芽孢杆菌是一种产芽孢的革兰阳性厌氧杆菌，兼性需氧，广泛存在于自然界中，可产生肠毒素、致吐毒素、溶血毒素、磷脂酶C以及其他酶类，引起胃肠道及胃肠道外的感染，其导致的食物中毒主要分为肠毒素所致的腹泻型及致吐毒素所致的呕吐型两类。尽管蜡状芽孢杆菌广泛存在于自然界中，但产致吐毒素菌株较少见，占1%～2%[3]。Apetroaie等[4]对24株蜡状芽孢杆菌进行了生理及遗传特性的研究，结果显示产致吐毒素的蜡状芽胞杆菌具有基因和生物化学方面的多样性。Briley等[5]报道了1例由于皮肤接触被蜡状芽孢杆菌污染的食物导致呕吐的不典型发作，表明致吐毒素可被皮肤、表皮和黏膜吸收。研究显示，在欧洲蜡状芽孢杆菌相关的食物中毒发生率逐渐增加。德国近期的研究显示蜡状芽孢杆菌致吐毒素株比想象中更加流行[6]。体外研究显示蜡状芽孢杆菌分泌的致吐毒素作为一种食源性毒素，以剂量依耐性方式对胰岛β细胞产生毒性作用，这可能部分解释这个预制食品和预包装食品时代糖尿病流行的原因[7]。现就致吐毒素对胰岛β细胞作用方面的研究进展进行综述。
1 致吐毒素的特性
致吐毒素最早是由Agata等[8]在1994年确认的一种环形缩肽，相对分子质量约1.2×103，由特定蜡状芽孢杆菌株的质粒ces操纵子所编码[9]，通过非核糖体途径合成。致吐毒素是由4种氨基酸（-D-Ala-D-O-leu-L-O-Val-L-Val-）序列重复3次所形成的环状结构，其外部为脂溶性，与膜相结合，内部具有亲水性，环形结构中间的腔隙可与钾离子（K+）结合，实现K+的跨膜转运。此外，致吐毒素能耐受酸、碱、高热，且不被消化道内的水解酶以及极端pH值所灭活，使其难以从食物及消化道清除，该毒素在体内的代谢及排毒机制目前尚不清楚[10]。在致吐毒素相关的食物中毒事件中，人们在米饭、面条、土豆、蔬菜以及婴儿食物中发现了致吐毒素[11-14]。总体来说，致吐毒素易污染淀粉类食物，当食物储存不当时尤其容易发生。
致吐毒素与缬氨霉素均具有K+离子载体特性，有相似的化学结构及毒性作用机制。缬氨霉素是由链霉菌属产生的一种环形小肽，在基础实验中常作为线粒体解偶联剂。Teplova等[15]的研究发现，在K+离子存在的情况下，两者都会诱导线粒体肿胀，但致吐毒素存在滞后现象。在低浓度K+（4 mmol/L）时，致吐毒素对K+离子亲和力较高，其导致的线粒体肿胀是缬氨霉素的3倍左右，而在高浓度的K+（120 mmol/L）时，两者对K+离子亲和力差异明显减弱。这主要是由于羟基和氨基酸之间碳氢化合物长度的差异使得致吐毒素的外层较缬氨霉素具有更高的疏水性，所以在线粒体内膜的疏水空间，致吐毒素能保持更长的时间。另一方面，由于致吐毒素与K+形成的复合物具有更高的稳定性，其向线粒体基质释放K+的速度更缓慢。因此在人体生理情况下，致吐毒素较缬氨霉素具有更大的毒性作用[16]。
2 致吐毒素对胰岛β细胞的毒性作用
体外实验通过胰岛β细胞模型，就致吐毒素对胰岛β细胞功能的影响进行了研究，结果表明致吐毒素对胰岛β细胞具有毒性作用。Virtanen等[10]使用猪胰岛细胞进行体外实验，结果显示致吐毒素是由蜡状芽孢杆菌产生的对乳猪胰岛β细胞具有毒性作用的物质。Hoornstra等[17]研究显示，将小鼠胰岛素瘤细胞MIN6暴露于10 ng/mL致吐毒素中8～24 h后，可破坏胰岛生长模式，导致胰岛细胞密度降低，并出现坏死和固缩细胞。MIN6暴露于致吐毒素后经JC-1（一种检测线粒体膜电位的荧光探针）染色呈现绿色荧光，表明暴露于致吐毒素导致MIN6线粒体跨膜电位丢失。研究还发现，导致MIN6细胞死亡的致吐毒素浓度较导致人角化细胞、猪精子细胞、小鼠成纤维细胞死亡的浓度低100倍。Paananen等 [18]的研究也提示不同细胞系对致吐毒素的敏感性存在差异，一些细胞系对致吐毒素的敏感性较其他细胞系低。在低度敏感的细胞中，糖酵解产生的三磷酸腺苷（ATP）可用于维持细胞内ATP的平衡，而胰岛β细胞完全依靠线粒体维持细胞内ATP的平衡，糖酵解所生成的ATP不能用于维持胰岛β细胞内ATP的平衡[19]。因此，胰岛β细胞对致吐毒素更敏感，更容易受到致吐毒素的损害，导致胰岛β细胞功能障碍以及细胞坏死凋亡。其毒性作用机制主要表现促进呼吸链氧化磷酸化解偶联以及促进细胞凋亡。
2.1 促进呼吸链氧化磷酸化解偶联
胰岛β细胞是胰腺的内分泌细胞，多位于胰岛的中央，约占胰岛细胞总数的75%，其分泌的胰岛素可促进血液中的葡萄糖进入细胞内，参与糖代谢，是体内唯一能降低血糖水平的激素。
胰岛β细胞完全依靠细胞膜上的KATP通道以及线粒体产生ATP来实现其生理作用[20]。KATP通道控制细胞内钙离子（Ca2+）浓度，进而调节胰岛素释放入血。当血糖升高时，葡萄糖通过胰岛β细胞膜的葡萄糖转运体进入细胞内，通过一系列糖代谢反应产生ATP，细胞内ATP与二磷酸腺苷（ADP）的比值升高，抑制KATP通道，K+外流减少，细胞膜去极化，激活电压依赖性门控Ca2+通道，导致Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度增加，促进胰岛素的释放。此为糖促胰岛素分泌的经典模式。反之，当血糖浓度降低、糖代谢减弱时，胰岛素分泌减少。在糖促胰岛素分泌的经典模式中，胰岛β细胞完全依赖葡萄糖在线粒体中代谢生成的ATP，糖酵解所生成的ATP不能用于维持胰岛β细胞内ATP的平衡[20]。
致吐毒素作为线粒体细胞膜K+离子载体，促进K+内流，破坏线粒体氧化呼吸链中的质子电化学梯度，使线粒体跨膜电位降低，导致氧化磷酸化解偶联，线粒体ATP生成减少，ATP/ADP比值降低，细胞膜上的KATP通道开放，导致细胞膜超极化，进而Ca2+通道关闭，Ca2+内流减少，最终影响胰岛β细胞的功能，导致胰岛素的分泌减少。
2.2 促进细胞凋亡
线粒体在细胞凋亡的调控过程中发挥着关键性作用。线粒体内膜存在质子泵，它将基质内的质子泵入外室，从而形成线粒体跨膜电位，该跨膜电位对维持线粒体的正常功能起着重要作用。线粒体跨膜电位的降低与膜通透性改变有关，是细胞凋亡早期的不可逆事件。通过抑制线粒体跨膜电位下降，可阻抑细胞凋亡的发生。
致吐毒素通过增加线粒体膜对K+的通透性，导致线粒体跨膜电位下降，线粒体膜去极化，一些促凋亡因子如细胞色素C、凋亡调节因子、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）基因家族以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）前体蛋白等从线粒体释放到胞质中，引起细胞凋亡的级联反应，最终导致细胞凋亡。Caspase-3是细胞凋亡过程中的重要激酶，是多种凋亡通路的共同通路。致吐毒素可诱导Caspase-3依赖及非Caspase-3依赖的细胞凋亡途径[9]。
为了探讨致吐毒素对β细胞的毒性作用，Vangoitsenhoven等[7]进行了一项研究，将小鼠和大鼠产胰岛素β细胞株（分别为MIN6和INS-1E）、以及从2周大C57BL/6J大鼠体内分离的胰岛，暴露于0.05～5.00 ng/mL的致吐毒素中24 h和72 h。并与暴露于相同条件下的人类肝癌细胞HepG2和猴成纤维样细胞COS-1作对比。为了评估导致细胞凋亡的机制 ，将MIN6细胞暴露于低浓度致吐毒素（0.15～0.5 ng/mL）中24 h，通过分析mRNA表达谱、电子显微镜、Caspase激活及细胞色素C释放实验来评估糖促胰岛素分泌水平，以及致吐毒素的毒性作用机制。该研究结果表明，暴露于致吐毒素导致MIN6、INS-1E和胰岛细胞死亡，但不能导致HepG2或COS-1细胞死亡，Caspase3/7的激活证实了细胞凋亡过程。MIN6细胞暴露于0.25 ng/mL致吐毒素24 h后，糖促胰岛素分泌水平明显下降（P＜0.05），并诱导线粒体应激反应指标以及内质网应激反应指标表达。通过电子显微镜观察到线粒体肿胀及消失，胞质细胞色素C的释放证实了线粒体细胞死亡信号。结论是致吐毒素即使在低剂量时也可增加大鼠和小鼠β细胞线粒体及内质网应激水平。致吐毒素以剂量依赖性方式导致胰岛β细胞功能障碍以及凋亡。
目前，关于致吐毒素对胰岛β细胞的毒性作用机制尚未完全阐明。有报道显示致吐毒素可在电子传递链复合物Ⅳ水平强烈抑制呼吸作用[21]。在1例由致吐毒素导致暴发性肝功能衰竭的报道中，通过尸检发现线粒体功能障碍以及脂肪酸β氧化受抑制[13]。脂肪酸β氧化受抑制，一方面可使脱氢减少，导致线粒体功能障碍；另一方面，游离脂肪酸可促进质子经解耦联蛋白反流入线粒体基质，破坏线粒体跨膜电位。
3 致吐毒素对其他组织的影响
致吐毒素除对胰岛β细胞具有毒性作用外，还可对其他组织器官，如肝、肾、神经系统等产生毒性作用。体外实验发现，致吐毒素可调节人类免疫系统自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，抑制NK细胞产生，限制细胞毒素活动，具有潜在的免疫抑制作用[18]。有报道显示低浓度的致吐毒素（1～2 ng/mL）可对人喉癌细胞Hep2、人结肠腺癌细胞CaCo2、人肺腺癌细胞Calu3、人肝癌细胞HepG2、鼠肝癌细胞Hepa-1产生毒性作用[22-24]。
4 结语
Hu等[25]的1篇Meta分析显示进食大量米饭可显著增加2型糖尿病的发病风险，尤其是对于亚洲（中国和日本）人群。我们可以推测，致吐毒素对淀粉类食物的污染可以部分解释上述研究结果。事实上，随着人们生活节奏的加快，越来越多预制食品进入我们的生活，产品的加工也越来越精细，这使得我们更容易暴露于未知的食源性毒素污染。
虽然近几年对于致吐毒素的检测取得了重要进展[26]，然而目前仍缺乏切实可行的精确定量检测方法。现有的检测方法包括：液相色谱质谱联用化学法检测、Hep-2细胞空泡化试验、质谱分析法、线粒体呼吸试验以及体外精子活性试验等。有报道称体外精子活性实验是检测致吐毒素最敏感的方法[22]。
肠道菌群失调与糖尿病的关系是目前研究的热点之一，关于肠道菌群失调诱发糖尿病的机制，目前有短链脂肪酸学说、胆汁酸学说、内毒素学说、生长因子学说等。但具体机制尚不清楚，总体倾向是多种学说综合作用的结果[27]。因此，关于微生物及其产生的毒素对胰岛β细胞的作用，未来还需要更多的体内及体外研究，进一步了解糖尿病的发病机制及流行趋势，对糖尿病的预防和治疗提供新的思路。
糖尿病是一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征，1型糖尿病主要是由于自身免疫反应导致胰岛β细胞受损造成胰岛素绝对缺乏，2型糖尿病主要是由于胰岛素抵抗以及β细胞功能障碍导致的胰岛素相对缺乏。大量病理生理机制研究表明，胰岛β细胞功能障碍是遗传易感性以及环境因素共同作用的结果[1]。在外界环境因素中，久坐的生活方式以及西方饮食习惯是造成糖尿病流行的主要原因。近年来，一些环境污染物，如持久性有机污染物、多氯联苯、有机氯农药、二噁英、邻苯二甲酸盐、镉等也被证明与糖尿病的流行有关[2]。
蜡状芽孢杆菌是一种产芽孢的革兰阳性厌氧杆菌，兼性需氧，广泛存在于自然界中，可产生肠毒素、致吐毒素、溶血毒素、磷脂酶C以及其他酶类，引起胃肠道及胃肠道外的感染，其导致的食物中毒主要分为肠毒素所致的腹泻型及致吐毒素所致的呕吐型两类。尽管蜡状芽孢杆菌广泛存在于自然界中，但产致吐毒素菌株较少见，占1%～2%[3]。Apetroaie等[4]对24株蜡状芽孢杆菌进行了生理及遗传特性的研究，结果显示产致吐毒素的蜡状芽胞杆菌具有基因和生物化学方面的多样性。Briley等[5]报道了1例由于皮肤接触被蜡状芽孢杆菌污染的食物导致呕吐的不典型发作，表明致吐毒素可被皮肤、表皮和黏膜吸收。研究显示，在欧洲蜡状芽孢杆菌相关的食物中毒发生率逐渐增加。德国近期的研究显示蜡状芽孢杆菌致吐毒素株比想象中更加流行[6]。体外研究显示蜡状芽孢杆菌分泌的致吐毒素作为一种食源性毒素，以剂量依耐性方式对胰岛β细胞产生毒性作用，这可能部分解释这个预制食品和预包装食品时代糖尿病流行的原因[7]。现就致吐毒素对胰岛β细胞作用方面的研究进展进行综述。
1 致吐毒素的特性
致吐毒素最早是由Agata等[8]在1994年确认的一种环形缩肽，相对分子质量约1.2×103，由特定蜡状芽孢杆菌株的质粒ces操纵子所编码[9]，通过非核糖体途径合成。致吐毒素是由4种氨基酸（-D-Ala-D-O-leu-L-O-Val-L-Val-）序列重复3次所形成的环状结构，其外部为脂溶性，与膜相结合，内部具有亲水性，环形结构中间的腔隙可与钾离子（K+）结合，实现K+的跨膜转运。此外，致吐毒素能耐受酸、碱、高热，且不被消化道内的水解酶以及极端pH值所灭活，使其难以从食物及消化道清除，该毒素在体内的代谢及排毒机制目前尚不清楚[10]。在致吐毒素相关的食物中毒事件中，人们在米饭、面条、土豆、蔬菜以及婴儿食物中发现了致吐毒素[11-14]。总体来说，致吐毒素易污染淀粉类食物，当食物储存不当时尤其容易发生。
致吐毒素与缬氨霉素均具有K+离子载体特性，有相似的化学结构及毒性作用机制。缬氨霉素是由链霉菌属产生的一种环形小肽，在基础实验中常作为线粒体解偶联剂。Teplova等[15]的研究发现，在K+离子存在的情况下，两者都会诱导线粒体肿胀，但致吐毒素存在滞后现象。在低浓度K+（4 mmol/L）时，致吐毒素对K+离子亲和力较高，其导致的线粒体肿胀是缬氨霉素的3倍左右，而在高浓度的K+（120 mmol/L）时，两者对K+离子亲和力差异明显减弱。这主要是由于羟基和氨基酸之间碳氢化合物长度的差异使得致吐毒素的外层较缬氨霉素具有更高的疏水性，所以在线粒体内膜的疏水空间，致吐毒素能保持更长的时间。另一方面，由于致吐毒素与K+形成的复合物具有更高的稳定性，其向线粒体基质释放K+的速度更缓慢。因此在人体生理情况下，致吐毒素较缬氨霉素具有更大的毒性作用[16]。
2 致吐毒素对胰岛β细胞的毒性作用
体外实验通过胰岛β细胞模型，就致吐毒素对胰岛β细胞功能的影响进行了研究，结果表明致吐毒素对胰岛β细胞具有毒性作用。Virtanen等[10]使用猪胰岛细胞进行体外实验，结果显示致吐毒素是由蜡状芽孢杆菌产生的对乳猪胰岛β细胞具有毒性作用的物质。Hoornstra等[17]研究显示，将小鼠胰岛素瘤细胞MIN6暴露于10 ng/mL致吐毒素中8～24 h后，可破坏胰岛生长模式，导致胰岛细胞密度降低，并出现坏死和固缩细胞。MIN6暴露于致吐毒素后经JC-1（一种检测线粒体膜电位的荧光探针）染色呈现绿色荧光，表明暴露于致吐毒素导致MIN6线粒体跨膜电位丢失。研究还发现，导致MIN6细胞死亡的致吐毒素浓度较导致人角化细胞、猪精子细胞、小鼠成纤维细胞死亡的浓度低100倍。Paananen等 [18]的研究也提示不同细胞系对致吐毒素的敏感性存在差异，一些细胞系对致吐毒素的敏感性较其他细胞系低。在低度敏感的细胞中，糖酵解产生的三磷酸腺苷（ATP）可用于维持细胞内ATP的平衡，而胰岛β细胞完全依靠线粒体维持细胞内ATP的平衡，糖酵解所生成的ATP不能用于维持胰岛β细胞内ATP的平衡[19]。因此，胰岛β细胞对致吐毒素更敏感，更容易受到致吐毒素的损害，导致胰岛β细胞功能障碍以及细胞坏死凋亡。其毒性作用机制主要表现促进呼吸链氧化磷酸化解偶联以及促进细胞凋亡。
2.1 促进呼吸链氧化磷酸化解偶联
胰岛β细胞是胰腺的内分泌细胞，多位于胰岛的中央，约占胰岛细胞总数的75%，其分泌的胰岛素可促进血液中的葡萄糖进入细胞内，参与糖代谢，是体内唯一能降低血糖水平的激素。
胰岛β细胞完全依靠细胞膜上的KATP通道以及线粒体产生ATP来实现其生理作用[20]。KATP通道控制细胞内钙离子（Ca2+）浓度，进而调节胰岛素释放入血。当血糖升高时，葡萄糖通过胰岛β细胞膜的葡萄糖转运体进入细胞内，通过一系列糖代谢反应产生ATP，细胞内ATP与二磷酸腺苷（ADP）的比值升高，抑制KATP通道，K+外流减少，细胞膜去极化，激活电压依赖性门控Ca2+通道，导致Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度增加，促进胰岛素的释放。此为糖促胰岛素分泌的经典模式。反之，当血糖浓度降低、糖代谢减弱时，胰岛素分泌减少。在糖促胰岛素分泌的经典模式中，胰岛β细胞完全依赖葡萄糖在线粒体中代谢生成的ATP，糖酵解所生成的ATP不能用于维持胰岛β细胞内ATP的平衡[20]。
致吐毒素作为线粒体细胞膜K+离子载体，促进K+内流，破坏线粒体氧化呼吸链中的质子电化学梯度，使线粒体跨膜电位降低，导致氧化磷酸化解偶联，线粒体ATP生成减少，ATP/ADP比值降低，细胞膜上的KATP通道开放，导致细胞膜超极化，进而Ca2+通道关闭，Ca2+内流减少，最终影响胰岛β细胞的功能，导致胰岛素的分泌减少。
2.2 促进细胞凋亡
线粒体在细胞凋亡的调控过程中发挥着关键性作用。线粒体内膜存在质子泵，它将基质内的质子泵入外室，从而形成线粒体跨膜电位，该跨膜电位对维持线粒体的正常功能起着重要作用。线粒体跨膜电位的降低与膜通透性改变有关，是细胞凋亡早期的不可逆事件。通过抑制线粒体跨膜电位下降，可阻抑细胞凋亡的发生。
致吐毒素通过增加线粒体膜对K+的通透性，导致线粒体跨膜电位下降，线粒体膜去极化，一些促凋亡因子如细胞色素C、凋亡调节因子、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）基因家族以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）前体蛋白等从线粒体释放到胞质中，引起细胞凋亡的级联反应，最终导致细胞凋亡。Caspase-3是细胞凋亡过程中的重要激酶，是多种凋亡通路的共同通路。致吐毒素可诱导Caspase-3依赖及非Caspase-3依赖的细胞凋亡途径[9]。
为了探讨致吐毒素对β细胞的毒性作用，Vangoitsenhoven等[7]进行了一项研究，将小鼠和大鼠产胰岛素β细胞株（分别为MIN6和INS-1E）、以及从2周大C57BL/6J大鼠体内分离的胰岛，暴露于0.05～5.00 ng/mL的致吐毒素中24 h和72 h。并与暴露于相同条件下的人类肝癌细胞HepG2和猴成纤维样细胞COS-1作对比。为了评估导致细胞凋亡的机制 ，将MIN6细胞暴露于低浓度致吐毒素（0.15～0.5 ng/mL）中24 h，通过分析mRNA表达谱、电子显微镜、Caspase激活及细胞色素C释放实验来评估糖促胰岛素分泌水平，以及致吐毒素的毒性作用机制。该研究结果表明，暴露于致吐毒素导致MIN6、INS-1E和胰岛细胞死亡，但不能导致HepG2或COS-1细胞死亡，Caspase3/7的激活证实了细胞凋亡过程。MIN6细胞暴露于0.25 ng/mL致吐毒素24 h后，糖促胰岛素分泌水平明显下降（P＜0.05），并诱导线粒体应激反应指标以及内质网应激反应指标表达。通过电子显微镜观察到线粒体肿胀及消失，胞质细胞色素C的释放证实了线粒体细胞死亡信号。结论是致吐毒素即使在低剂量时也可增加大鼠和小鼠β细胞线粒体及内质网应激水平。致吐毒素以剂量依赖性方式导致胰岛β细胞功能障碍以及凋亡。
目前，关于致吐毒素对胰岛β细胞的毒性作用机制尚未完全阐明。有报道显示致吐毒素可在电子传递链复合物Ⅳ水平强烈抑制呼吸作用[21]。在1例由致吐毒素导致暴发性肝功能衰竭的报道中，通过尸检发现线粒体功能障碍以及脂肪酸β氧化受抑制[13]。脂肪酸β氧化受抑制，一方面可使脱氢减少，导致线粒体功能障碍；另一方面，游离脂肪酸可促进质子经解耦联蛋白反流入线粒体基质，破坏线粒体跨膜电位。
3 致吐毒素对其他组织的影响
致吐毒素除对胰岛β细胞具有毒性作用外，还可对其他组织器官，如肝、肾、神经系统等产生毒性作用。体外实验发现，致吐毒素可调节人类免疫系统自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，抑制NK细胞产生，限制细胞毒素活动，具有潜在的免疫抑制作用[18]。有报道显示低浓度的致吐毒素（1～2 ng/mL）可对人喉癌细胞Hep2、人结肠腺癌细胞CaCo2、人肺腺癌细胞Calu3、人肝癌细胞HepG2、鼠肝癌细胞Hepa-1产生毒性作用[22-24]。
4 结语
Hu等[25]的1篇Meta分析显示进食大量米饭可显著增加2型糖尿病的发病风险，尤其是对于亚洲（中国和日本）人群。我们可以推测，致吐毒素对淀粉类食物的污染可以部分解释上述研究结果。事实上，随着人们生活节奏的加快，越来越多预制食品进入我们的生活，产品的加工也越来越精细，这使得我们更容易暴露于未知的食源性毒素污染。
虽然近几年对于致吐毒素的检测取得了重要进展[26]，然而目前仍缺乏切实可行的精确定量检测方法。现有的检测方法包括：液相色谱质谱联用化学法检测、Hep-2细胞空泡化试验、质谱分析法、线粒体呼吸试验以及体外精子活性试验等。有报道称体外精子活性实验是检测致吐毒素最敏感的方法[22]。
肠道菌群失调与糖尿病的关系是目前研究的热点之一，关于肠道菌群失调诱发糖尿病的机制，目前有短链脂肪酸学说、胆汁酸学说、内毒素学说、生长因子学说等。但具体机制尚不清楚，总体倾向是多种学说综合作用的结果[27]。因此，关于微生物及其产生的毒素对胰岛β细胞的作用，未来还需要更多的体内及体外研究，进一步了解糖尿病的发病机制及流行趋势，对糖尿病的预防和治疗提供新的思路。