引用本文： 华夏, 周慧, 张谊芝. 56例黑变病变应原分析. 华西医学, 2016, 31(5): 880-884. doi: 10.7507/1002-0179.201600239 复制
黑变病是一组表现为皮肤色素沉着的色素代谢障碍性皮肤病，病因尚未完全明了。这类患者多数与职业接触有关，最常见的原因是焦油类过敏。但是，随着人们生活、工作和环境的变化，皮肤黑变病正在逐年增多。因此，明确致敏物质是患者和皮肤科医生都高度关注的问题。近3年来我科共诊治皮肤黑变病56例，我们对其接触性变应原进行分析，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院皮肤性病科门诊2010年6月－2013年10月资料完整的黑变病患者。符合《临床皮肤病学》诊断标准[1-2]者共56例。首诊者41例，其他15例在我院或其他医院诊断为湿疹3例、日光性皮炎 7例、过敏性皮炎5例。其中男16例，女40例；年龄26～68岁，平均（43.00±3.26）岁。
按照联合国世界卫生组织2000年提出的年龄段划分，将入组患者分为：未成年组（＜18岁）8例，青年组（18～45岁） 34例，中年组（46～60岁） 8例，老年组（＞60岁）6例。职业：行业分布为鞋厂工人2例，户外作业3例，其余均为普通从业人员。接触史：56例患者中接触化妆品者5例，接触焦油类2例，光敏者3例，同时接触矿物油类和化妆品者1例。
1.2 方法
1.2.1 试验方法
变应原检查应满足以下要求：皮肤斑贴试验或生物共振仪（德国百康）变应原检测阳性。斑贴试验是诊断接触过敏性疾病的金标准，但可供检测变应原种类少，因此，对部分临床表现典型，而斑贴试验结果阴性的患者，进行了生物共振变应原检测。选用由瑞典Cehmo Technique Diagnostics 公司生产、北京百亿怡达公司提供的“瑞敏牌”斑贴试剂盒，包括20项“中国筛查系列CH-1000”、49项“化妆品系列C-1000”及配套进口斑试IQ芯室。百康试验仪器选用德国BICOM-2000生物共振检测治疗仪，实验试剂由德国MEDIWlSS医疗诊断科技有限公司提供的Allergy Screen过敏原检测试剂盒。以上方法均按试剂盒说明书要求操作。
1.2.2 结果判读标准
斑贴试验：①阴性反应（−）：皮肤无任何改变；②可疑阳性反应（±）：仅有轻度红斑；③弱阳性反应（+）：有红斑浸润，可有少量丘疹；④强阳性反应（++）：有红斑浸润，丘疹水疱；⑤极强阳性反应（+++）：有红斑浸润明显，出现水疱或大疱。弱阳性（+）以上为有诊断意义，可疑阳性者不记入阳性结果。百康检查：首先检测基础值，然后检测400种过敏原样本信息，当测量检测点值达到50则为阳性，定位过敏原。检测出人体对某种物质反应超过基础波阈值，确认对该物质过敏。
1.3 统计学方法
用SPSS 19.0软件，计量资料采用均数±标准差表示；计数资料采用百分比表示，组间比较进行χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 临床表现
2.1.1 皮损形态和部位
形态或大小不定，多呈不规则斑点状或网状，有的融合成弥漫性斑片，边界不清楚，有的呈现以毛孔为中心的小片状色素沉着斑，少数可见毛细血管扩张和表皮轻度萎缩。部位：皮疹的形态和发生的部位往往有一定关系，如网状主要发生在面颈部，而躯干四肢则多呈斑状或点状，毛孔性损害多见于前臂伸侧。皮疹形态与接触物之间看不出有明显的关系。
2.1.2 皮损颜色
皮损色泽呈深浅不一的灰黑色、黑褐色或紫黑色，在不同部位或同一部位色泽也稍有差异。提示色素沉着前可能有过皮炎或局部刺激现象，但从就诊时所见色素沉着的临床表现和病程经过看，不同于光感性皮炎或接触性皮炎后留下的色素沉着。
2.1.3 前驱症状
5%的患者主诉有头痛、乏力、消瘦等症状。
2.1.4 实验室检查
三大常规、血糖、肝肾功能均正常，心电图、胸部X线片及腹部超声检查均正常。尿17-羟、17-酮皮质类固醇及血皮质醇检查均正常。
2.1.5 病理检查
56例中，有28例在色素沉着明显处行皮肤活体组织检查（活检），病理主要表现为皮肤表层轻度角化过度，基底层细胞出现有散在性空泡变性，真皮层变薄，真皮浅层及下层可见较多噬黑色素细胞，呈簇状或散在分布，并有较多灶性炎细胞浸润。
2.2 变应原阳性率
56例患者中斑贴试验阳性50例，阳性率89.3%。在斑贴试验致敏物中，阳性率排在前6位的是硫酸镍19例，铝12例，重铬酸钾9例，橡胶化合物 8例，氯化钴6例，羊毛醇5例，阳性率分别为33.9%、21.4%、16.1%、14.3%、10.7%、8.9%。强阳性反应的变应原为硫酸镍3例、铝2例和橡胶化合物1例。见表 1。
表1
患者斑贴试验阳性结果[例（%）]
而百康试验阳性者40例，致敏物包括：食入类（谷类、鱼类、肉类、水果等）11例，工业毒物8例，镉8例，铅7例，汞6例，霉菌、螨虫（吸入）6例，钯3例，食物添加剂3例，花粉类1例，杀虫剂1例；阳性率分别为19.6%、14.3%、14.3%、12.5%、10.7%、10.7%、5.4%、5.4%、1.8%、1.8%。见表 2。
表2
患者百康试验阳性结果[例（%）]
综合2个试验结果分析，约26种过敏原从未被检出；绝大部分患者都检出2种或以上物质阳性，且与接触史符合。56例患者中有10例患者1种抗原阳性（17.9%）；2种抗原阳性35例（62.5%）；3种抗原阳性4例（7.1%）；4种抗原阳性2例（3.6%）；5种抗原阳性3例（5.4%）；8种抗原阳性1例（1.8%）。
2.3 不同性别患者过敏原试验阳性结果比较
在50例斑贴试验阳性患者中，女39例（阳性率97.5%），男11例（阳性率68.8%）。男、女性患者的斑贴试验阳性率差异有统计学意义（χ2=7.098，P=0.008）。男性斑贴试验阳性患者中居前3位的变应原是铝9例（56.2%）、橡胶化合物7例（43.8%）、氯化钴4例（7.1%）；女性斑贴试验阳性患者中居前3位的变应原是硫酸镍17例（42.5%）、重铬酸钾7例（17.5%）、羊毛醇5例（12.5%）。其中男性患者对铝、橡胶化合物、氯化钴的阳性检出率明显高于女性（P＜0.05），但是女性患者对硫酸镍的阳性检出率明显高于男性（P＜0.05）。见表 1。
百康试验中男性患者工业毒物、镉、食物添加剂阳性检出率高于女性（P＜0.05），男女患者其余过敏原阳性检出率相差不大，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
3 讨论
皮肤黑变病包括里尔黑变病、中毒性黑素皮炎、色素性化妆品接触性皮炎、摩擦性黑变病等一组疾病，病因复杂[2]。一般认为是致黑变病物质引起皮肤炎症，巯基氧化过程加速，使表皮及真皮内黑素增加，黑素细胞中酪氨酸酶活力升高，合成黑素的功能活跃，导致皮肤黑色素形成增多，形成黑变病[3]。最新的研究显示在有外界因素的刺激下，黑素细胞内一些细胞因子被激活，引起胞内细胞信号反应[4]。该病好发于面、颈等暴露处，但发病机制尚不清楚。近年来，皮肤黑变病的发病呈上升趋势，特别是采矿业的发展所致的报道也逐渐增多[5]。
黑变病的致病原因尚未完全明了，有研究提出了营养不足和维生索缺乏学说[6]，也有研究认为和慢性炎症和使用皮质激素类药物相关[7]，有的研究支持职业性接触或粗糙化妆品中含有的光感性物质学说[8-9]，也有关于接触农药后引起的报道[10]，还有研究认为是煤和石油碳氢化物的慢性中毒[11]。本组56例患者中有45例出现2种以上金属致敏物，表明黑变病的病因中，金属是其重要的致敏原。金属引起的黑变病的原因常归因于一些金属粉末沉积在皮肤基底层，长期刺激色素膜造成色素增生也可引起[12]。金属引起的黑变病一般归因Ⅳ型超敏反应[13]，由于在去除金属致敏因素后，大部分病情能得到缓解，但是仍有部分患者病情无好转，说明该病的发生除环境因素外，还可能与个体体质有关。有研究发现金属过敏患者不仅有T细胞的活化，同时具有B细胞活化，这说明金属过敏可能存在更加复杂的免疫反应[14]。可以考虑金属致敏引起的黑变病并不能单用刺激引起色素增生解释，还可能与金属所致的变态反应有关，其具体机制尚待进一步研究。
既往较常见的为职业性黑变病，但近年来大样本的面部接触性皮炎分析提示金属已经成为了黑变病致敏的重要因素，甚至在非职业病患者中超越焦油、煤炭等成为主要致敏原[15]。综合斑贴试验和百康试验结果，可见各种金属所占比例明显提升，总共有8种金属可致敏，在前6位致敏物中占了5种，比例非常高，和既往国内报道的不大一致[1]。而国外研究认为金属所致的过敏性皮炎出现的比率很小，常以镍、铬、钴等为主，且主要通过口服吸收致敏[16]。本研究的结果也与国外资料有一定区别：发现主要金属变应原依次为镍、铝、铬、镉、铅、汞、钴、钯等。镍系重金属，广泛存于合金、电镀物品如耳环、手表和眼镜框等，是日常生活面部常接触物，故对这些物质敏感的患者易患黑变病。而铝存在于合金、玻璃、颜料、水泥中；镉用于制合金、釉料、颜料，后两者存在范围相对较窄。这些都致敏物除了常见的化妆品、金属皮带、手表、钥匙、眼镜外，还有一些比较少见的物品需要引起大家重视。有3例患者是常年使用金属餐具过敏，有2例患者是常年外用含汞的中药制剂，还有1例是常年接触台灯的金属开关过敏。
除开金属致敏物，常见的斑贴致敏原为橡胶化合物、羊毛醇、水杨酸盐、对苯二胺、鲸蜡醇、秘鲁香脂、水杨酸、等。羊毛醇常见于化妆品和药品的软膏剂的基质中，对苯二胺见于染发剂，鲸蜡醇见于化妆品和蜡烛的生产，秘鲁香脂在烟草、饮料、糕点、葡萄酒、香水、肥皂、牙科药物中更常见。甲醛是一种强变应原，无色，刺激性气味强烈，主要存在于建筑材料、染料、化妆品、胶水、消毒剂、防腐剂及防汗剂中。一些家居装修材料多年后仍可释放甲醛，对暴露的面部有明显影响，所以易导致面部黑变病。其余苄酯、倍半萜烯内酯混合物、苯唑卡因、双氧水、戊酸盐等化合物常见于植物、药物、黏合剂、涂剂、香料、清洁剂等物品中，长期常规接触的并不多见，所以引起黑变病相对较少。百康试验中的非金属致敏物包括食物、工业毒物、尘螨等，但因为检出数例较少，以后还需进一步大样本来支持。
本研究结果显示黑变病患者男女性别比为1︰3.31。这可能与女性求美标准较男性高，且接触化妆品比例较男性更大有关。本研究显示女性患者对硫酸镍的阳性率明显高于男性，差异有统计学意义（P＜0.01）。这符合女性更容易接触到金属饰品以及女性喜欢吃零食的特点。而男性患者对橡胶化合物、硫酸镍、氯化钴、水杨酸盐、双氧水的阳性率明显高于女性，差异均有统计学意义（P＜0.05），这可能与男性从事的职业及生活方式与女性不同有关。在年龄分布上，老年组的阳性率明显低于青年组和中年组，提示老年组患者病因可能更为多样，需结合其他检查以明确病因。
本文50例黑变病患者均有明确的致敏物接触史，接触时间数年至数10年，平均5年以上，体格检查、皮肤活检病理检查均符合皮肤黑变病改变。由于临床表现类似，病理上并无明显的差异，所以金属所致的黑变病极易在门诊误诊，发现需要与以下疾病进行鉴别诊断，排除其他色素沉着性皮肤病[2]。里尔黑变病常不累及口周和下颌部位，且病程长久的患者可出现轻微的皮肤萎缩，部分补充维生素有效。在皮肤镜下，里尔黑变病具有轻微的鳞屑、灰点清晰、角栓堵塞、毛囊周围白晕和毛细血管扩张这几个特点[17]。而金属所致黑变病常面部色素均匀分布，极少发生皮肤萎缩，补充维生素治疗效果差，脱离金属致敏源后皮损能明显好转。焦油黑变患者一般都有职业接触史，且面部常有毛囊性丘疹和黑头样粉刺，炎症较其他类型的黑变病较重，而金属所致的黑变病皮损一般很少出现上述特征性皮损，炎症反应相对较轻。色素沉着的内分泌疾病，如肾上腺皮质机能减退症，常分布较广，且具有特征性的化验结果，较易排除。最难与鉴别的是女子颜面黑变病（色素性化妆品皮炎）和光毒性皮炎。女子颜面黑变病常由于化妆品中的香料和染料引起，发病初期常由接触和使用化妆品较多的部位开始，如颊部，再逐渐蔓延至全脸，且常伴有不同程度的瘙痒。光毒性皮炎所致的炎症后继发性色素沉着，季节性较敏感，且暴露部位更为多见，炎症反应较重。还需要与面部的太田痣、 褐青色痣鉴别，后两者主要以色素细胞增多，黑素小体增大，并不伴有炎性细胞浸润[18]。
当临床较难对黑变病原因进行分析时，建议采用斑贴试验和百康试验进一步明确病因。本组56例黑变病患者的变应原斑贴试验检测阳性数50例，阳性率为89.2%，百康试验阳性率为71.4%。斑贴试验是检查过敏原的金标准，但是检测种类较少且耗时长，少部分人还易引起过敏反应。而百康试验的检测敏感性相对较弱，一般检测结果表现为多种物质的过敏，敏感性和特异性均低于斑贴试验，但是有检测时间短和无创性无痛性操作，也可以作为斑贴试验阴性的患者辅助诊断手段。2种检测方式相结合，更有利于筛查过敏原。
目前金属的应用日趋广泛，大量新的化妆品、建筑材料、药品、染料层出不穷，因此非常有必要加强其发病原因的分析研究。对于难治性的皮肤黑变病一定要考虑金属过敏的可能，尽早进行斑贴试验明确变应原是防治漏诊的关键。
黑变病是一组表现为皮肤色素沉着的色素代谢障碍性皮肤病，病因尚未完全明了。这类患者多数与职业接触有关，最常见的原因是焦油类过敏。但是，随着人们生活、工作和环境的变化，皮肤黑变病正在逐年增多。因此，明确致敏物质是患者和皮肤科医生都高度关注的问题。近3年来我科共诊治皮肤黑变病56例，我们对其接触性变应原进行分析，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院皮肤性病科门诊2010年6月－2013年10月资料完整的黑变病患者。符合《临床皮肤病学》诊断标准[1-2]者共56例。首诊者41例，其他15例在我院或其他医院诊断为湿疹3例、日光性皮炎 7例、过敏性皮炎5例。其中男16例，女40例；年龄26～68岁，平均（43.00±3.26）岁。
按照联合国世界卫生组织2000年提出的年龄段划分，将入组患者分为：未成年组（＜18岁）8例，青年组（18～45岁） 34例，中年组（46～60岁） 8例，老年组（＞60岁）6例。职业：行业分布为鞋厂工人2例，户外作业3例，其余均为普通从业人员。接触史：56例患者中接触化妆品者5例，接触焦油类2例，光敏者3例，同时接触矿物油类和化妆品者1例。
1.2 方法
1.2.1 试验方法
变应原检查应满足以下要求：皮肤斑贴试验或生物共振仪（德国百康）变应原检测阳性。斑贴试验是诊断接触过敏性疾病的金标准，但可供检测变应原种类少，因此，对部分临床表现典型，而斑贴试验结果阴性的患者，进行了生物共振变应原检测。选用由瑞典Cehmo Technique Diagnostics 公司生产、北京百亿怡达公司提供的“瑞敏牌”斑贴试剂盒，包括20项“中国筛查系列CH-1000”、49项“化妆品系列C-1000”及配套进口斑试IQ芯室。百康试验仪器选用德国BICOM-2000生物共振检测治疗仪，实验试剂由德国MEDIWlSS医疗诊断科技有限公司提供的Allergy Screen过敏原检测试剂盒。以上方法均按试剂盒说明书要求操作。
1.2.2 结果判读标准
斑贴试验：①阴性反应（−）：皮肤无任何改变；②可疑阳性反应（±）：仅有轻度红斑；③弱阳性反应（+）：有红斑浸润，可有少量丘疹；④强阳性反应（++）：有红斑浸润，丘疹水疱；⑤极强阳性反应（+++）：有红斑浸润明显，出现水疱或大疱。弱阳性（+）以上为有诊断意义，可疑阳性者不记入阳性结果。百康检查：首先检测基础值，然后检测400种过敏原样本信息，当测量检测点值达到50则为阳性，定位过敏原。检测出人体对某种物质反应超过基础波阈值，确认对该物质过敏。
1.3 统计学方法
用SPSS 19.0软件，计量资料采用均数±标准差表示；计数资料采用百分比表示，组间比较进行χ2检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 临床表现
2.1.1 皮损形态和部位
形态或大小不定，多呈不规则斑点状或网状，有的融合成弥漫性斑片，边界不清楚，有的呈现以毛孔为中心的小片状色素沉着斑，少数可见毛细血管扩张和表皮轻度萎缩。部位：皮疹的形态和发生的部位往往有一定关系，如网状主要发生在面颈部，而躯干四肢则多呈斑状或点状，毛孔性损害多见于前臂伸侧。皮疹形态与接触物之间看不出有明显的关系。
2.1.2 皮损颜色
皮损色泽呈深浅不一的灰黑色、黑褐色或紫黑色，在不同部位或同一部位色泽也稍有差异。提示色素沉着前可能有过皮炎或局部刺激现象，但从就诊时所见色素沉着的临床表现和病程经过看，不同于光感性皮炎或接触性皮炎后留下的色素沉着。
2.1.3 前驱症状
5%的患者主诉有头痛、乏力、消瘦等症状。
2.1.4 实验室检查
三大常规、血糖、肝肾功能均正常，心电图、胸部X线片及腹部超声检查均正常。尿17-羟、17-酮皮质类固醇及血皮质醇检查均正常。
2.1.5 病理检查
56例中，有28例在色素沉着明显处行皮肤活体组织检查（活检），病理主要表现为皮肤表层轻度角化过度，基底层细胞出现有散在性空泡变性，真皮层变薄，真皮浅层及下层可见较多噬黑色素细胞，呈簇状或散在分布，并有较多灶性炎细胞浸润。
2.2 变应原阳性率
56例患者中斑贴试验阳性50例，阳性率89.3%。在斑贴试验致敏物中，阳性率排在前6位的是硫酸镍19例，铝12例，重铬酸钾9例，橡胶化合物 8例，氯化钴6例，羊毛醇5例，阳性率分别为33.9%、21.4%、16.1%、14.3%、10.7%、8.9%。强阳性反应的变应原为硫酸镍3例、铝2例和橡胶化合物1例。见表 1。
表1
患者斑贴试验阳性结果[例（%）]
而百康试验阳性者40例，致敏物包括：食入类（谷类、鱼类、肉类、水果等）11例，工业毒物8例，镉8例，铅7例，汞6例，霉菌、螨虫（吸入）6例，钯3例，食物添加剂3例，花粉类1例，杀虫剂1例；阳性率分别为19.6%、14.3%、14.3%、12.5%、10.7%、10.7%、5.4%、5.4%、1.8%、1.8%。见表 2。
表2
患者百康试验阳性结果[例（%）]
综合2个试验结果分析，约26种过敏原从未被检出；绝大部分患者都检出2种或以上物质阳性，且与接触史符合。56例患者中有10例患者1种抗原阳性（17.9%）；2种抗原阳性35例（62.5%）；3种抗原阳性4例（7.1%）；4种抗原阳性2例（3.6%）；5种抗原阳性3例（5.4%）；8种抗原阳性1例（1.8%）。
2.3 不同性别患者过敏原试验阳性结果比较
在50例斑贴试验阳性患者中，女39例（阳性率97.5%），男11例（阳性率68.8%）。男、女性患者的斑贴试验阳性率差异有统计学意义（χ2=7.098，P=0.008）。男性斑贴试验阳性患者中居前3位的变应原是铝9例（56.2%）、橡胶化合物7例（43.8%）、氯化钴4例（7.1%）；女性斑贴试验阳性患者中居前3位的变应原是硫酸镍17例（42.5%）、重铬酸钾7例（17.5%）、羊毛醇5例（12.5%）。其中男性患者对铝、橡胶化合物、氯化钴的阳性检出率明显高于女性（P＜0.05），但是女性患者对硫酸镍的阳性检出率明显高于男性（P＜0.05）。见表 1。
百康试验中男性患者工业毒物、镉、食物添加剂阳性检出率高于女性（P＜0.05），男女患者其余过敏原阳性检出率相差不大，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 2。
3 讨论
皮肤黑变病包括里尔黑变病、中毒性黑素皮炎、色素性化妆品接触性皮炎、摩擦性黑变病等一组疾病，病因复杂[2]。一般认为是致黑变病物质引起皮肤炎症，巯基氧化过程加速，使表皮及真皮内黑素增加，黑素细胞中酪氨酸酶活力升高，合成黑素的功能活跃，导致皮肤黑色素形成增多，形成黑变病[3]。最新的研究显示在有外界因素的刺激下，黑素细胞内一些细胞因子被激活，引起胞内细胞信号反应[4]。该病好发于面、颈等暴露处，但发病机制尚不清楚。近年来，皮肤黑变病的发病呈上升趋势，特别是采矿业的发展所致的报道也逐渐增多[5]。
黑变病的致病原因尚未完全明了，有研究提出了营养不足和维生索缺乏学说[6]，也有研究认为和慢性炎症和使用皮质激素类药物相关[7]，有的研究支持职业性接触或粗糙化妆品中含有的光感性物质学说[8-9]，也有关于接触农药后引起的报道[10]，还有研究认为是煤和石油碳氢化物的慢性中毒[11]。本组56例患者中有45例出现2种以上金属致敏物，表明黑变病的病因中，金属是其重要的致敏原。金属引起的黑变病的原因常归因于一些金属粉末沉积在皮肤基底层，长期刺激色素膜造成色素增生也可引起[12]。金属引起的黑变病一般归因Ⅳ型超敏反应[13]，由于在去除金属致敏因素后，大部分病情能得到缓解，但是仍有部分患者病情无好转，说明该病的发生除环境因素外，还可能与个体体质有关。有研究发现金属过敏患者不仅有T细胞的活化，同时具有B细胞活化，这说明金属过敏可能存在更加复杂的免疫反应[14]。可以考虑金属致敏引起的黑变病并不能单用刺激引起色素增生解释，还可能与金属所致的变态反应有关，其具体机制尚待进一步研究。
既往较常见的为职业性黑变病，但近年来大样本的面部接触性皮炎分析提示金属已经成为了黑变病致敏的重要因素，甚至在非职业病患者中超越焦油、煤炭等成为主要致敏原[15]。综合斑贴试验和百康试验结果，可见各种金属所占比例明显提升，总共有8种金属可致敏，在前6位致敏物中占了5种，比例非常高，和既往国内报道的不大一致[1]。而国外研究认为金属所致的过敏性皮炎出现的比率很小，常以镍、铬、钴等为主，且主要通过口服吸收致敏[16]。本研究的结果也与国外资料有一定区别：发现主要金属变应原依次为镍、铝、铬、镉、铅、汞、钴、钯等。镍系重金属，广泛存于合金、电镀物品如耳环、手表和眼镜框等，是日常生活面部常接触物，故对这些物质敏感的患者易患黑变病。而铝存在于合金、玻璃、颜料、水泥中；镉用于制合金、釉料、颜料，后两者存在范围相对较窄。这些都致敏物除了常见的化妆品、金属皮带、手表、钥匙、眼镜外，还有一些比较少见的物品需要引起大家重视。有3例患者是常年使用金属餐具过敏，有2例患者是常年外用含汞的中药制剂，还有1例是常年接触台灯的金属开关过敏。
除开金属致敏物，常见的斑贴致敏原为橡胶化合物、羊毛醇、水杨酸盐、对苯二胺、鲸蜡醇、秘鲁香脂、水杨酸、等。羊毛醇常见于化妆品和药品的软膏剂的基质中，对苯二胺见于染发剂，鲸蜡醇见于化妆品和蜡烛的生产，秘鲁香脂在烟草、饮料、糕点、葡萄酒、香水、肥皂、牙科药物中更常见。甲醛是一种强变应原，无色，刺激性气味强烈，主要存在于建筑材料、染料、化妆品、胶水、消毒剂、防腐剂及防汗剂中。一些家居装修材料多年后仍可释放甲醛，对暴露的面部有明显影响，所以易导致面部黑变病。其余苄酯、倍半萜烯内酯混合物、苯唑卡因、双氧水、戊酸盐等化合物常见于植物、药物、黏合剂、涂剂、香料、清洁剂等物品中，长期常规接触的并不多见，所以引起黑变病相对较少。百康试验中的非金属致敏物包括食物、工业毒物、尘螨等，但因为检出数例较少，以后还需进一步大样本来支持。
本研究结果显示黑变病患者男女性别比为1︰3.31。这可能与女性求美标准较男性高，且接触化妆品比例较男性更大有关。本研究显示女性患者对硫酸镍的阳性率明显高于男性，差异有统计学意义（P＜0.01）。这符合女性更容易接触到金属饰品以及女性喜欢吃零食的特点。而男性患者对橡胶化合物、硫酸镍、氯化钴、水杨酸盐、双氧水的阳性率明显高于女性，差异均有统计学意义（P＜0.05），这可能与男性从事的职业及生活方式与女性不同有关。在年龄分布上，老年组的阳性率明显低于青年组和中年组，提示老年组患者病因可能更为多样，需结合其他检查以明确病因。
本文50例黑变病患者均有明确的致敏物接触史，接触时间数年至数10年，平均5年以上，体格检查、皮肤活检病理检查均符合皮肤黑变病改变。由于临床表现类似，病理上并无明显的差异，所以金属所致的黑变病极易在门诊误诊，发现需要与以下疾病进行鉴别诊断，排除其他色素沉着性皮肤病[2]。里尔黑变病常不累及口周和下颌部位，且病程长久的患者可出现轻微的皮肤萎缩，部分补充维生素有效。在皮肤镜下，里尔黑变病具有轻微的鳞屑、灰点清晰、角栓堵塞、毛囊周围白晕和毛细血管扩张这几个特点[17]。而金属所致黑变病常面部色素均匀分布，极少发生皮肤萎缩，补充维生素治疗效果差，脱离金属致敏源后皮损能明显好转。焦油黑变患者一般都有职业接触史，且面部常有毛囊性丘疹和黑头样粉刺，炎症较其他类型的黑变病较重，而金属所致的黑变病皮损一般很少出现上述特征性皮损，炎症反应相对较轻。色素沉着的内分泌疾病，如肾上腺皮质机能减退症，常分布较广，且具有特征性的化验结果，较易排除。最难与鉴别的是女子颜面黑变病（色素性化妆品皮炎）和光毒性皮炎。女子颜面黑变病常由于化妆品中的香料和染料引起，发病初期常由接触和使用化妆品较多的部位开始，如颊部，再逐渐蔓延至全脸，且常伴有不同程度的瘙痒。光毒性皮炎所致的炎症后继发性色素沉着，季节性较敏感，且暴露部位更为多见，炎症反应较重。还需要与面部的太田痣、 褐青色痣鉴别，后两者主要以色素细胞增多，黑素小体增大，并不伴有炎性细胞浸润[18]。
当临床较难对黑变病原因进行分析时，建议采用斑贴试验和百康试验进一步明确病因。本组56例黑变病患者的变应原斑贴试验检测阳性数50例，阳性率为89.2%，百康试验阳性率为71.4%。斑贴试验是检查过敏原的金标准，但是检测种类较少且耗时长，少部分人还易引起过敏反应。而百康试验的检测敏感性相对较弱，一般检测结果表现为多种物质的过敏，敏感性和特异性均低于斑贴试验，但是有检测时间短和无创性无痛性操作，也可以作为斑贴试验阴性的患者辅助诊断手段。2种检测方式相结合，更有利于筛查过敏原。
目前金属的应用日趋广泛，大量新的化妆品、建筑材料、药品、染料层出不穷，因此非常有必要加强其发病原因的分析研究。对于难治性的皮肤黑变病一定要考虑金属过敏的可能，尽早进行斑贴试验明确变应原是防治漏诊的关键。
