引用本文： 王涵, 王皓月. 糖尿病视网膜病变进展的危险因素分析. 华西医学, 2016, 31(5): 889-892. doi: 10.7507/1002-0179.201600241 复制
糖尿病对于人体最大的危害在于其病症会逐渐影响机体动脉硬化或形成微血管病变而引发多种慢性病症[1]。其中糖尿病视网膜病变（DR）则是糖尿病患者最常见的并发症之一，也是造成患者失明的主要因素之一[2]。目前DR的发病机制虽尚未明确，但DR的高危影响因素是明确存在的[3-4]。本研究通过回顾性分析我院近几年收治的DR患者的临床资料，行多因素统计分析，探讨影响DR进展的高危因素，为今后临床中防治DR提供参考。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2012年7月－2015年7月收治的糖尿病患者共137例，其中男78例，女59例；年龄41～75岁，平均（59.6±7.1）岁。所有患者经临床检测均符合1999年世界卫生组织糖尿病临床诊断标准[5]，并经荧光素眼底血管造影明确诊断是否伴有DR。
1.2 纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准
符合糖尿病诊断标准，糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；符合DR诊断标准，有明确糖尿病病史，糖尿病患者眼底出现视网膜特征性的微血管瘤、出血、硬性渗出、软性渗出、视网膜新生血管等症状[6]。
1.2.2 排除标准
合并有库欣综合征、甲状腺功能疾病及其他影响内分泌功能疾病者；伴有原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤等继发性高血压疾病者；伴有严重心脑血管疾病者；合并有肝、肾及造血功能障碍者；伴有颈腰椎病变、脑梗死、格林巴利综合征、严重动静脉血管病变可影响视觉异常者；因青光眼、葡萄膜炎等视网膜疾病造成的视觉功能损伤者。
1.3 分组方法
按照2003年的国际DR临床诊断标准[7]中DR分型，将患者分为3组：对照组43例，为未发生DR者，其中男25例，女18例；年龄43～75岁，平均（60.1±6.7）岁。观察组46例，为非增生型DR，其中男26例，女20例；年龄45～73岁，平均（59.1±7.8）岁。试验组48例，为增生型DR，其中男27例，女21例；年龄41～75岁，平均（60.3±6.6）岁。各组患者性别、年龄等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.4 检测指标
全部患者均行空腹晨间静脉抽血，采用美国贝克曼库公司生产的AU5400全自动生物化学分析设备检测患者FPG，甘油三酰（TG），血清胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白 B100（ApoB100），HbA1c，血管内皮生长因子（VEGF），血管生成素 2（Ang-2）及患者肝、肾功能等。其中采用水银血压计对患者晨间行血压监测3次后取均值；采用葡萄糖氧化酶法测定患者FPG和餐后2 h血糖（2hPG）；TG、TC则通过GPO-PAP法检测核对，批内变异系数（CV）＜2. 5%，批间CV＜3. 5%；HDL-C则利用沉淀法进行测定，批内CV＜4. 0%，批间CV＜5.0%；LDL-C则利用Friedewald公式LDL=TC−TG/2.2−HDL计算核对。
HbA1c、Ang-2及VEGF的检测：采用亲和层析比色，取外周血5 mL，行血清分离（以离心半径12.5 cm、转速2 000 r/min离心15～20 min），存储于−70℃低温环境，采用武汉博士德公司试剂盒行酶联免疫吸附（ELISA）法测定。全部患者均通过荧光素眼底血管造影法检测患者视网膜病变情况，并结合2003年的国际糖尿病视网膜病变临床分类标准进行分期，并测量患者体质量、身高，计算体质量指数（BMI）值。尿白蛋白/肌酐比值（ACR）的检查则采集晨间尿作快速免疫比浊法随机检测。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计数资料采用χ2检验，以率（%）表示；计量资料采用方差分析，以均数±标准差表示；采用多因素非条件logistic回归分析影响DR的高危因素，计算其比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 各组患者临床资料及各项指标对比分析
3组患者HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、BMI、2hPG指标差异均无统计学意义（P＞0.05）；3组糖尿病患者病程、Ang-2、VEGF及ACR组间差异有统计学意义（P＜0.05）：其中试验组与观察组及对照组相比，各项指标明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05），试验组血压与观察组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
各组患者临床资料及各项指标比较
2.2 多因素logistic 回归分析
将DR作为因变量，将患者性别、年龄、病程等基本资料及血压、血脂、Ang-2、VEGF及ACR等指标作为自变量，均通过多因素logistic 回归分析发现，其中糖尿病病程、HbA1C、SBP、ACR及VEGF均与DR因素独立相关（P＜0.05）。见表 2。
表2
DR相关因素logistic 回归分析
3 讨论
DR的进展机制等相关影响较为复杂，国内外众多学者研究报道表明其病理影响因素多与患者自身遗传因素及外环境因素共同作用而产生[8, 9]，目前临床上对DR的治疗尚不理想，因此明确DR进展危险因素对今后抑制其疾病发展提供了重要意义。本文则重点分析糖尿病患者病程、收缩压、微量尿蛋白及血糖水平对DR的影响，并结合血管形成重要物质VEGF、Ang-2及ApoB100分析与DR的相关性。
3.1 糖尿病病程对DR的进展影响
糖尿病病程在当前DR高危影响因素中的研究早已证实，国外UKPDS通过追踪1 919例糖尿病患者长达6年，结果表明患者在初步确诊糖尿病仅21%伴有DR，而在6年后再次诊断中表明DR并发症率高达51%，同时对DR病情进展检测发现超过半数合并DR患者进展1～2级。由于糖尿病属慢性疾病，其发展会逐步影响患者机体代谢功能，导致有害代谢产物或细胞因子长期作用于视网膜，形成视网膜神经刺激，从而增加了DR病变，甚至引发增值型致盲。本研究结果也显示糖尿病患者病程越长者引发DR病变所占比例也越高，其线性回归危险因素威胁值指标也呈高状态。因此在治疗糖尿病期间，若患者病程的增长，需警惕其发生DR病变的可能。
3.2 血压对DR的进展影响
目前对于血压与DR的进展影响相关研究结果并不一致，不过多数研究认为血压与DR存在密切相关，认可高血压可作为DR进展高危因素，分析表明当患者机体长期受到高血糖因素损害，造成视网膜微细血管动脉硬化的可能，减少血循环顺应率，同时血糖高可引发氧化应激反应，形成血管活性物质生成，造成血管内皮功能受影响，增加了视网膜毛细血管灌流难度。Hayes等[10]研究报道糖尿病患者收缩压每超过正常指标10 mm Hg，其DR发病风险也增长10%，并通过大量数据统计分析出影响DR进展的血压阈值90～150 mm Hg，在已并发DR期间，血压升高也将进一步加速DR的发展。在本组究中并发DR患者收缩压明显高于未发生DR病变者，其研究结果与Hayes等[10]研究结果一致。在临床治疗中可积极控制糖尿病患者血压水平，稳定其脉压差，从而改善高血压对DR的威胁性。
3.3 血糖控制对DR进展的影响
目前临床众多研究报道，合理控制血糖与DR病变程度密切相关，早已证实为DR独立高危因素。血糖指标异常一直都是糖尿病代谢功能障碍的主要因素。其中HbA1c则是机体长期处于高血糖环境中生成的糖基化物，其具有远远高于正常血红蛋白对氧的亲和度，造成机体组织氧无法扩散，因此糖尿病患者HbA1c指标呈高状态可导致视网膜组织缺氧，提高了DR病变发病率[11, 12]。而在本组研究中FPG与2hPG指标并无明显差异，其原因可能是这两种指标受外环境因素影响较大，只能单纯性反映检测期间血糖状态，而对于长时间的血糖控制并无明显意义，因此研究结果与国内外研究结果比较差异较大，而HbA1c平均寿命可达到3个月，能够准确反映患者 3个月内血糖水平[13]，因此本次研究将HbA1c作为糖尿病主要控制指标。
3.4 VEGF对DR的进展影响
近年国外研究表明，糖尿病病程、血压及血糖因素仅仅是DR的部分高危因素，而在DR病变过程中局部促新生血管形成的生长因子也明显参与，其VEGF、Ang-2及ApoB100等均与DR发生关系密切。其中Ang-2与内皮细胞受体Tie-2相互作用[14]，增加了新生血管的完整与稳定；而VEGF则与血管微循环密切关系，当VEGF因视网膜组织缺氧而致使Ang-2增长，二者能相互协同促进缺血诱导的视网膜新生血管形成和进展[15]。本研究结果中也表明血管皮内生长因子属DR进展独立危险因素[16]，而Ang-2通过线性回归分析P值虽无明显差异，但并不表明该指标对DR的发展无影响。本次研究将相关DR影响较为明显的血管皮内生长因子着重进行分析。国外已将血管皮内生长因子制剂广泛应用于临床，通过抑制视网膜新生血管的增长来缓解DR病变过程[17, 18]。
综上所述，DR病理机制及影响因素较为复杂，在临床的防治工作中不仅需要注重常规的血压、血糖的影响，同时也需要注重VEGF、Ang-2等进展型独立高危因素的预防，这类研究思路也为今后DR的预防与治疗提供了新的方向。
糖尿病对于人体最大的危害在于其病症会逐渐影响机体动脉硬化或形成微血管病变而引发多种慢性病症[1]。其中糖尿病视网膜病变（DR）则是糖尿病患者最常见的并发症之一，也是造成患者失明的主要因素之一[2]。目前DR的发病机制虽尚未明确，但DR的高危影响因素是明确存在的[3-4]。本研究通过回顾性分析我院近几年收治的DR患者的临床资料，行多因素统计分析，探讨影响DR进展的高危因素，为今后临床中防治DR提供参考。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院2012年7月－2015年7月收治的糖尿病患者共137例，其中男78例，女59例；年龄41～75岁，平均（59.6±7.1）岁。所有患者经临床检测均符合1999年世界卫生组织糖尿病临床诊断标准[5]，并经荧光素眼底血管造影明确诊断是否伴有DR。
1.2 纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准
符合糖尿病诊断标准，糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；符合DR诊断标准，有明确糖尿病病史，糖尿病患者眼底出现视网膜特征性的微血管瘤、出血、硬性渗出、软性渗出、视网膜新生血管等症状[6]。
1.2.2 排除标准
合并有库欣综合征、甲状腺功能疾病及其他影响内分泌功能疾病者；伴有原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤等继发性高血压疾病者；伴有严重心脑血管疾病者；合并有肝、肾及造血功能障碍者；伴有颈腰椎病变、脑梗死、格林巴利综合征、严重动静脉血管病变可影响视觉异常者；因青光眼、葡萄膜炎等视网膜疾病造成的视觉功能损伤者。
1.3 分组方法
按照2003年的国际DR临床诊断标准[7]中DR分型，将患者分为3组：对照组43例，为未发生DR者，其中男25例，女18例；年龄43～75岁，平均（60.1±6.7）岁。观察组46例，为非增生型DR，其中男26例，女20例；年龄45～73岁，平均（59.1±7.8）岁。试验组48例，为增生型DR，其中男27例，女21例；年龄41～75岁，平均（60.3±6.6）岁。各组患者性别、年龄等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.4 检测指标
全部患者均行空腹晨间静脉抽血，采用美国贝克曼库公司生产的AU5400全自动生物化学分析设备检测患者FPG，甘油三酰（TG），血清胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白 B100（ApoB100），HbA1c，血管内皮生长因子（VEGF），血管生成素 2（Ang-2）及患者肝、肾功能等。其中采用水银血压计对患者晨间行血压监测3次后取均值；采用葡萄糖氧化酶法测定患者FPG和餐后2 h血糖（2hPG）；TG、TC则通过GPO-PAP法检测核对，批内变异系数（CV）＜2. 5%，批间CV＜3. 5%；HDL-C则利用沉淀法进行测定，批内CV＜4. 0%，批间CV＜5.0%；LDL-C则利用Friedewald公式LDL=TC−TG/2.2−HDL计算核对。
HbA1c、Ang-2及VEGF的检测：采用亲和层析比色，取外周血5 mL，行血清分离（以离心半径12.5 cm、转速2 000 r/min离心15～20 min），存储于−70℃低温环境，采用武汉博士德公司试剂盒行酶联免疫吸附（ELISA）法测定。全部患者均通过荧光素眼底血管造影法检测患者视网膜病变情况，并结合2003年的国际糖尿病视网膜病变临床分类标准进行分期，并测量患者体质量、身高，计算体质量指数（BMI）值。尿白蛋白/肌酐比值（ACR）的检查则采集晨间尿作快速免疫比浊法随机检测。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。计数资料采用χ2检验，以率（%）表示；计量资料采用方差分析，以均数±标准差表示；采用多因素非条件logistic回归分析影响DR的高危因素，计算其比值比（OR）及其95%置信区间（CI）。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 各组患者临床资料及各项指标对比分析
3组患者HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、BMI、2hPG指标差异均无统计学意义（P＞0.05）；3组糖尿病患者病程、Ang-2、VEGF及ACR组间差异有统计学意义（P＜0.05）：其中试验组与观察组及对照组相比，各项指标明显提高，差异有统计学意义（P＜0.05），试验组血压与观察组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。
表1
各组患者临床资料及各项指标比较
2.2 多因素logistic 回归分析
将DR作为因变量，将患者性别、年龄、病程等基本资料及血压、血脂、Ang-2、VEGF及ACR等指标作为自变量，均通过多因素logistic 回归分析发现，其中糖尿病病程、HbA1C、SBP、ACR及VEGF均与DR因素独立相关（P＜0.05）。见表 2。
表2
DR相关因素logistic 回归分析
3 讨论
DR的进展机制等相关影响较为复杂，国内外众多学者研究报道表明其病理影响因素多与患者自身遗传因素及外环境因素共同作用而产生[8, 9]，目前临床上对DR的治疗尚不理想，因此明确DR进展危险因素对今后抑制其疾病发展提供了重要意义。本文则重点分析糖尿病患者病程、收缩压、微量尿蛋白及血糖水平对DR的影响，并结合血管形成重要物质VEGF、Ang-2及ApoB100分析与DR的相关性。
3.1 糖尿病病程对DR的进展影响
糖尿病病程在当前DR高危影响因素中的研究早已证实，国外UKPDS通过追踪1 919例糖尿病患者长达6年，结果表明患者在初步确诊糖尿病仅21%伴有DR，而在6年后再次诊断中表明DR并发症率高达51%，同时对DR病情进展检测发现超过半数合并DR患者进展1～2级。由于糖尿病属慢性疾病，其发展会逐步影响患者机体代谢功能，导致有害代谢产物或细胞因子长期作用于视网膜，形成视网膜神经刺激，从而增加了DR病变，甚至引发增值型致盲。本研究结果也显示糖尿病患者病程越长者引发DR病变所占比例也越高，其线性回归危险因素威胁值指标也呈高状态。因此在治疗糖尿病期间，若患者病程的增长，需警惕其发生DR病变的可能。
3.2 血压对DR的进展影响
目前对于血压与DR的进展影响相关研究结果并不一致，不过多数研究认为血压与DR存在密切相关，认可高血压可作为DR进展高危因素，分析表明当患者机体长期受到高血糖因素损害，造成视网膜微细血管动脉硬化的可能，减少血循环顺应率，同时血糖高可引发氧化应激反应，形成血管活性物质生成，造成血管内皮功能受影响，增加了视网膜毛细血管灌流难度。Hayes等[10]研究报道糖尿病患者收缩压每超过正常指标10 mm Hg，其DR发病风险也增长10%，并通过大量数据统计分析出影响DR进展的血压阈值90～150 mm Hg，在已并发DR期间，血压升高也将进一步加速DR的发展。在本组究中并发DR患者收缩压明显高于未发生DR病变者，其研究结果与Hayes等[10]研究结果一致。在临床治疗中可积极控制糖尿病患者血压水平，稳定其脉压差，从而改善高血压对DR的威胁性。
3.3 血糖控制对DR进展的影响
目前临床众多研究报道，合理控制血糖与DR病变程度密切相关，早已证实为DR独立高危因素。血糖指标异常一直都是糖尿病代谢功能障碍的主要因素。其中HbA1c则是机体长期处于高血糖环境中生成的糖基化物，其具有远远高于正常血红蛋白对氧的亲和度，造成机体组织氧无法扩散，因此糖尿病患者HbA1c指标呈高状态可导致视网膜组织缺氧，提高了DR病变发病率[11, 12]。而在本组研究中FPG与2hPG指标并无明显差异，其原因可能是这两种指标受外环境因素影响较大，只能单纯性反映检测期间血糖状态，而对于长时间的血糖控制并无明显意义，因此研究结果与国内外研究结果比较差异较大，而HbA1c平均寿命可达到3个月，能够准确反映患者 3个月内血糖水平[13]，因此本次研究将HbA1c作为糖尿病主要控制指标。
3.4 VEGF对DR的进展影响
近年国外研究表明，糖尿病病程、血压及血糖因素仅仅是DR的部分高危因素，而在DR病变过程中局部促新生血管形成的生长因子也明显参与，其VEGF、Ang-2及ApoB100等均与DR发生关系密切。其中Ang-2与内皮细胞受体Tie-2相互作用[14]，增加了新生血管的完整与稳定；而VEGF则与血管微循环密切关系，当VEGF因视网膜组织缺氧而致使Ang-2增长，二者能相互协同促进缺血诱导的视网膜新生血管形成和进展[15]。本研究结果中也表明血管皮内生长因子属DR进展独立危险因素[16]，而Ang-2通过线性回归分析P值虽无明显差异，但并不表明该指标对DR的发展无影响。本次研究将相关DR影响较为明显的血管皮内生长因子着重进行分析。国外已将血管皮内生长因子制剂广泛应用于临床，通过抑制视网膜新生血管的增长来缓解DR病变过程[17, 18]。
综上所述，DR病理机制及影响因素较为复杂，在临床的防治工作中不仅需要注重常规的血压、血糖的影响，同时也需要注重VEGF、Ang-2等进展型独立高危因素的预防，这类研究思路也为今后DR的预防与治疗提供了新的方向。
